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MALARIA

La malaria è una malattia infettiva non direttamente contagiosa, causata da parassiti appartenenti
al genere Plasmodium: si parla infatti di plasmodio della malaria. Esso appartiene al philum
Apicomplexa, che comprende parassiti provvisti del complesso apicale, che è un apparato
localizzato sul polo apicale del parassita, a forma di tronco di cono e che consente al parassita di
penetrare nella cellula ospite (si tratta infatti di parassiti intracellulari). Il nome deriva da “MAL
ARIA”, perché si pensava fosse dovuta alle esalazioni tossiche delle paludi e dell’aria stagnante.
È una malattia antichissima, infatti Alessandro Magno è morto di malaria.

EPIDEMIOLOGIA

Assieme alla tubercolosi e all’Aids, la malaria è oggi una delle principali emergenze sanitarie del
pianeta.
Il 40% della popolazione mondiale è a rischio di malaria, cioè vive in aree in cui la malaria è
endemica, nelle quali si distinguono però zone ad alto e zone a basso rischio (importante da sapere
se si viaggia: poiché non ci sono vaccini, è importante la chemioprofilassi):
- zone ad alto rischio; tutte le regioni tropicali e altre aree temperate
- zone a basso rischio: America centrale, Africa settentrionale e alcune aree del Medio Oriente
Oltre 2 miliardi di persone sono esposti al rischio di malaria e l’incidenza mondiale è di circa 300-
500 milioni di nuovi casi /anno con una mortalità: circa 1,5-3 milioni di morti/anno, dei quali l'80%
in Africa subsahariana, soprattutto in età < 5 anni.
Rappresenta la 2° causa di morte per malattie infettive dopo la TBC.
Negli adulti si crea uno stato di premunizione, cioè una sorta di immunità non duratura che persiste
finché il soggetto vive nell'area endemica ed il sistema immunitario è continuamente stimolato
dall'inoculo di sporozoiti da zanzare infette; è una sorta di vaccinazione naturate, che dà
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un'immunità che cessa quando cessa lo stimolo, cioè quando il soggetto si sposta in un'area
indenne: immigrati nel nostro Paese, indenne, perdono questo stato di immunizzazione e, tornando
nel loro Paese, contraggono la malattia in forma grave.
I bambini, invece, ne sono completamente sprovvisti, perché non hanno mai avuto contatto con il
plasmodio.
Ø In Africa si registrano 450 milioni di casi annui e il 90% dei casi è sostenuto da P. Falciparum.
Il 90% dei decessi annui si verificano in Africa, perché il P.Falciparum è responsabile delle forme più
gravi di malaria.
L’età più colpite sono tra 6 mesi- 2 anni, perché a 6 mesi il bambino perde l’immunità acquisita
passivamente dalla madre, per cui in questa fascia d’età, quando probabilmente avrà sviluppato la
sua risposta immunitaria nei confronti del plasmodio, si avrà la massima mortalità.

I vettori sono: Anopheles gambiae, Anopheles funestus


In Africa Occidentale si ha una trasmissione continua, cioè queste zone dell’Africa hanno un rischio
di trasmissione tutto l’anno, al contrario dell’Africa orientale, dove la trasmissione è stagionale,
quindi segue la stagione delle piogge.
Le aree di endemia sono rappresentate dall’ Africa sub-Sahariana ad eccezione di gran parte del
Sud Africa.

Ø In Asia ci sono meno di 20 milioni di casi d’infezione all’anno e la specie prevalente è


rappresentata dal P. vivax: si ha quindi una minore mortalità, perché i casi più gravi, come
detto, sono quelli da P. falciparum. Tuttavia, anche qui è presente il falciparum, che spesso
è resistente ai farmaci anti-malarici.
I vettori sono: A. dirus, A. minimus
I territori a rischio sono rappresentati dall’aree extraurbane di India, Pakistan, Sri Lanka, Vietnam,
Thailandia, Laos.

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Ø In Europa e Nord America si hanno solo casi sporadici: malaria da importazione, cioè si
tratta di soggetti che si sono recati in aree endemiche, hanno contratto lì la Malaria, che si è
manifestata al ritorno dal viaggio.
Un altro rischio, seppur minimo, è legato all’importazione dei vettori della malaria (zanzara
Anopheles) con aerei o bagagli: la cosiddetta malaria aereoportuale; sono a rischio quelli
che abitano in zone limitrofe agli aeroporti.

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In Italia verso la fine dell’800 la malaria era endemica e ad elevata prevalenza. Nel primo 900 c’è
stata una drastica riduzione del numero di casi, grazie alla bonifica delle paludi e al chinino di stato,
mentre dopo la 2° guerra mondiale è stato eradicato l’ultimo focolaio in Sicilia, grazie
all’applicazione del DDT sui muri delle case, quindi oggi l’Italia non è più zona endemica di Malaria.
Siccome la malaria non ha un serbatoio animale, l’anofele per poter trasmettere la malaria all’uomo
si deve a sua volta infettare, e siccome solo l’uomo ha questa malattia, se noi curiamo tutti gli uomini
(come è successo con il chinino), abbassiamo il rischio che anche altre persone prendano la malaria.
Quindi, questo è stato un meccanismo che ha permesso l’eradicazione della malaria.
Oggi, i casi di malaria sono per lo più importati, legati al fenomeno dell’immigrazione: siamo sui 400
casi all’anno, ma in realtà sono aumentati notevolmente i casi di malaria negli stranieri. Il
meccanismo con cui si verificano questi casi è legato alla possibilità che gli stranieri vengano in Italia
già con la malaria, ma il meccanismo principale consiste nel fatto che persone africane, dopo un
lungo periodo di permanenza in Italia, tornano in Africa, e quindi hanno perso nel frattempo
l’immunità nei confronti dei plasmodi e quando ritornano nel loro paese d’origine, vengono
nuovamente punti e si ammalano.
Si definisce caso autoctono, un caso di malaria contratta nella stessa zona in cui viene diagnosticata,
mentre il caso importato è un caso di malaria diagnosticata in una sede diversa da quella in cui è
stata contratta.

CLASSIFICAZIONE DEI PLASMODI


Abbiamo:

• Il P.Falciparum, responsabile della malaria terzana maligna, che è molto diffuso nelle aree
tropicali con isoterme estive di 20o C; altitudine <2000 m, ed è responsabile del 50% di tutti
i casi di malaria

• Il P.Vivax, responsabile della malaria terzana benigna, molto diffuso nelle aree temperate
(Asia e Nord Africa); responsabile del 45% di tutti i casi di malaria.
Questi sono responsabili di più del 90% dei casi di malaria.

• Il P.Malariae, che dà la malaria quartana ed è molto diffuso, ma limitato ad aree circoscritte.

• P.Ovale, che dà la malaria terzana lieve ed è molto raro (Africa, Sud-est Asiatico, India,
America meridionale)
Queste sono responsabili di meno del 10% dei casi. Le specie appena viste infettano SOLO l’uomo.
Vi è però una specie, che colpisce i macachi (essendo la scimmia molto simile all’uomo) e che può
essere trasmessa (sia naturalmente che artificialmente) all’uomo, quindi è una zoonosi, ossia il
P.Knowlesi. Molti altri vertebrati sono anche infettati da specifici plasmodi (primati, roditori,
ungulati, uccelli, rettili).

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I gametociti (vedi dopo) di P.falciparum hanno una caratteristica forma a banana, mentre gli altri
hanno una forma circolare.

TRASMISSIONE
La trasmissione all’uomo avviene attraverso un vettore rappresentato da una zanzara appartenente
al genere Anopheles (femmina ovviamente), che rappresenta l’ospite definitivo del plasmodio, cioè
quello in cui si verifica la fase sessuata del ciclo biologico del parassita. Esistono 60 specie di Anofele
capaci di trasmettere la Malaria con efficienza variabile, che dipende dal comportamento, dalla
sopravvivenza, dalla fertilità, ecc.. (quindi, sono state eliminate le Anofele più capaci ed efficienti
nel trasmettere la malaria, ma ci sono altre specie di Anofele, che in condizioni particolari possono
trasmettere la malattia).
L’uomo invece è l’ospite intermedio, cioè quello in cui si svolge la fase asessuata del ciclo biologico.

esempio di una puttana di zanzara, mentre si alimenta

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CICLO VITALE

Una parte del ciclo della malaria si svolge nella zanzara Anophele, una parte si svolge nell’uomo (il
tutto in un ciclo completo); c’è un momento in cui nella persona ammalata, quando la risposta
immunitaria è stata montata, il parassita deve trovare una forma di sopravvivenza, che nel caso del
plasmodio, consiste nel passare dal ciclo schizogonico (cioè in cui si ha la replicazione asessuata) al
ciclo sporogonico (cioè in cui si ha la replicazione sessuata). Dopo una serie di cicli schizogonici, si
formano dei gameti, e se la zanzara punge e preleva questi gameti, nel suo intestino si svolge il ciclo
sessuale.
Ciclo sessuato o sporogonico
Il punto di partenza è la zanzara, che ha punto un soggetto suscettibile, prelevando il sangue
contenente i gametociti. Nello stomaco della zanzara dai precursori, i micro/macrogametociti
(ingeriti con il sangue umano durante il pasto di sangue… i microgametociti sono maschili ed i
macrogametociti sono femminili; questi poi perderanno i flagelli), si formano i gameti: microgamete
(gamete maschile) a forma di flagello e macrogamete (gamete femminile) rotondeggiante; i gameti
si fondono poi a formare lo zigote: si avrà così il ciclo sessuato della malaria.
Lo zigote assume poi forma vermicolare, detta oocinete (elemento mobile); l'oocinete, passando
attraverso le cellule epiteliali dello stomaco della zanzara, si installa al di sotto della lamina basale;
qui assume forma sferoidale e si trasforma in una oocisti, a parete sottile.

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L'oocisti si accresce ed all'interno maturano migliaia di sporozoiti, assai mobili, che rappresentano
lo stadio infettante per l'uomo; gli sporozoiti rompono quindi l'oocisti e migrano verso le ghiandole
salivari dell'insetto, rimanendo nella saliva.

Microgameti in corso di deflagellazione

Sporozoiti nella ghiandola salivare

Quando la zanzara fa un pasto di sangue, pungendo, inocula attraverso la saliva gli sporozoiti
(elementi allungati), presenti nelle sue ghiandole salivari. Ha inizio cosi il ciclo nell'uomo.

Ciclo asessuato o schizogonico nell'uomo


Il punto di partenza è la puntura della zanzara, che inietta degli sporozoiti (forme allungate), che
restano in circolo per circa 30 min, raggiungono il fegato e, grazie al complesso apicale, penetrano
negli epatociti.
N.B. Si ritiene adesso (questa dispensa di parassitologia è del 2012) che gli sporozoiti non
penetrerebbero direttamente negli epatociti, ma passando attraverso le cellule di Kupffer (macrofagi
specializzati che fanno parte del sistema RE), che tappezzano l'endotelio dei sinusoidi epatici
(comunque la Monno dice che entrano direttamente negli epatociti).
Negli epatociti gli sporozoiti si moltiplicano, passando attraverso 3 stadi:

• dapprima si trasformano in trofozoiti

• poi si forma un elemento multinucleato, lo schizonte epatico, attraverso una divisione


multipla del nucleo (schizogonica)

• infine, lo schizonte epatico si rompe e da questo si liberano migliaia (da mille a diecimila) di
cellule figlie, dette merozoiti, tante quanti sono i nuclei dello schizonte, che si moltiplicano
all’interno dell’epatocita, compiendo una replicazione asessuata (si ha il ciclo schizogonico
eso-eritrocitario).
Dopo un po’ di tempo, i merozoiti rompono l’epatocita, escono e possono andare ad interessare
altre cellule epatiche, oppure, più frequentemente, invadono i globuli rossi (ha inizio così il ciclo
vero e proprio, il ciclo schizogonico eritrocitario), nei quali si ripete questo ciclo asessuato.
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Negli eritrociti, il merozoita si moltiplica, si accresce e comincia a formare delle cellule che maturano
progressivamente:

• il primo stadio è quello della forma ad anello, che è il trofozoita ancora immatura, il quale
si accresce fino a diventare trofozoita maturo

• questo trofozoita maturo comincia la sua maturazione e si trasforma in schizonte


eritrocitario: dal momento che questo è un ciclo schizogonico, quindi la cellula è
multinucleata, questa si scinderà in tanti merozoiti

• lo schizonte poi si rompe liberando tanti merozoiti, che romperanno il globulo rosso (questa
rottura coincide con la comparsa dei sintomi) e verranno liberati in circolo, andando ad
invadere altri globuli rossi e continuando il ciclo, finchè non s’interverrà con una terapia
adeguata.
Quando si sviluppa la reazione immunitaria, una quota di questi merozoiti si trasforma in gametociti,
di tipo maschile e femminile, e a questo punto la persona è infettante per la zanzara, e il ciclo
ricomincia.
I gametociti si formano come alternativa alla replicazione asessuata, soprattutto quando questa è
bloccata dal fatto che c’è la reazione immunitaria o dal trattamento farmacologico, quindi è come
se il plasmodio si rendesse conto che quell’ambiente replicativo, che all’inizio era così favorevole,
non lo è più e quindi deve cambiare ambiente (non è più favorevole o perché si è sviluppata la
risposta immunitaria o per via del trattamento farmacologico, generalmente per entrambi). A
questo punto si formano i gametociti e questo passaggio si verifica generalmente dopo 10 giorni di
malaria clinica.
I gametociti non sono di per sé patogeni, ma sono infettanti per la zanzara, tant’è vero che invece
di fare vaccini per la malaria, che sono complessi da realizzare, perché il plasmodio è un animale
complesso, quindi è difficile capire quali siano gli epitopi da colpire, si possono colpire i gemetociti,
perché in tutto questo ciclo se la zanzara non si infetta, non può infettare altre persone.

In un ciclo alternativo (sempre nell’eritrocita…vedi immagine su), i trofozoiti immaturi danno


origine ai trofozoiti maturi, i quali poi danno origine ai microgametociti, che vengono assunti dalla
zanzara con un pasto di sangue, dando il via ad un nuovo ciclo sessuato nella zanzara.

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STADIO EPATICO CARATTERISTICHE
La durata media dello stadio epatico è di 6-15 gg (per quanto riguarda la prima infezione), prima che
si abbia l'invasione dei merozoiti negli eritrociti. Negli epatociti si svolge la replicazione asessuata e
vengono prodotti 1000-10 000 merozoiti.
Questa schizogonia esoeritrocitaria non dà una patologia evidente a carico del fegato, perché gli
epatociti infettati sono pochissimi.
C’è una peculiarità del ciclo che riguarda P. vivax e P. ovale: i parassiti possono rimanere allo stato
latente nel fegato per mesi e per questo prendono il nome di ipnozoiti, cioè trofozoiti quiescenti
(dormienti). Questi possono, però, riattivarsi, dando ricadute della malattia a distanza di mesi o anni,
in funzione del calo della reazione immunitaria: per questo è importante trattare il paziente con
malaria per almeno 14 giorni in modo da eradicare completamente l’infezione ed eliminare gli
ipnozoiti (in caso contrario si avrà una recidiva).
Ricadute si hanno anche per P.falciparum e P.malarae: queste non sono dovute ad ipnozoiti, ma a
persistenza di parassiti ematici, con parassitemia bassa, tale da non essere rilevabile (il soggetto
infatti pensa di essere guarito). Si tratta quindi di persistenza nel sangue, non nel fegato.

STADIO ERITROCITARIO CARATTERISTICHE


Lo stadio eritrocitario è il più interessante, perché è quello responsabile della patologia nell'uomo e
che ci consente di fare diagnosi, andando a ricercare i parassiti nei globuli rossi con un prelievo
ematico.
I merozoiti liberati dall'epatocita aderiscono alla membrana del globulo rosso, mediante interazione
fra specifici recettori.
Per Plasmodium vivax: il legame prevede l’interazione fra la Duffy Binding Protein, che è un ligando
presente sul plasmodio e l’Ag Duffy, che è un Ag presente sui globuli rossi.
Per questo, infatti, soggetti Duffy-negativi (non potendo legare il plasmodio l’eritrocita) sono
resistenti all’infezione da P. vivax.
Su P. vivax ci sono anche le RBP (Reticolocyte Binding Proteins), proteine che legano i reticolociti; per
questo tale plasmodio può parassitare i reticolociti (cioè globuli rossi giovani).

Per Plasmodium falciparum: il legame con le emazie è mediato da diverse proteine e antigeni:
proteine simili alle RBP di P. Vivax sono riconosciute da recettori presenti sulle emazie, come le
Glicoforine A e C.

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RIPRESA DEL CICLO ERITROCITARIO E PATOGENESI
Dopo l'adesione alla membrana cellulare, il complesso apicale determina la penetrazione del
parassita (nella forma di merozoiti) nell'eritrocita; come già visto dal merozoita si forma un
trofozoita immaturo, che si presenta con una caratteristica forma ad anello; per questo si parla di
ring stage, stadio ad anello: questo possiede al centro un vacuolo digestivo e proprio all’interno di
questo vacuolo il protozoo inizia la digestione dell'Hb di cui si nutre, trasformandone il gruppo eme,
nel pigmento malarico (emozoina), che però non è ancora visibile in questi trofozoiti immaturi.
Dallo stadio di trofozoite immaturo, si passa quindi allo stadio di trofozoite maturo: è più grande (si
accresce occupando quasi tutto l'eritrocita), mentre il vacuolo centrale si fa meno evidente; qui è già
visibile il pigmento malarico.
Segue una divisione multipla (una serie di divisioni binarie del nucleo) con formazione di uno
schizonte multinucleato; in questo stadio il pigmento malarico è ormai ben visibile.
A questo punto l'eritrocita si gonfia ed esplode: la rottura dell'emazia libera tanti merozoiti, quanti
erano i nuclei dello schizonte, che vanno ad infettare altri eritrociti dando origine ad altri cicli
eritrocitari.
Dopo un certo tempo dall'inizio dell'infezione, non all'inizio, i plasmodi tendono a sincronizzare il
ciclo nelle emazie parassitate, queste cioè si rompono contemporaneamente essendo ormai sincroni
i cicli al loro interno.
Con la rottura delle emazie parassitate si liberano in circolo sostanze pirogene e si verifica l'accesso
febbrile: la febbre avrà quindi una caratteristica periodicità:

• in tutti i plasmodi (tranne il Malariae) il ciclo eritrocitario dura 48 h, quindi le emazie si


rompono ogni 48 h con comparsa della febbre che proprio per questo si chiama terzana
(compare ogni 48 h)

• nel P.Malariae il ciclo eritrocitario dura 72 ore quindi la febbre è detta quartana (ogni 3
giorni)
Con la rottura delle emazie, oltre ai merozoiti, anche l'emozoina si riversa in circolo, dove viene
fagocitata dai PMN, dai monociti e dai macrofagi del fegato, della milza e del midollo osseo.
II pigmento malarico è insolubile e tossico per l'uomo, ma non per il plasmodio e si accumula, quindi,
oltre che nei globuli rossi, in tutte le cellule in grado di fagocitarlo, e soprattutto nei macrofagi,
esercitando:

• un'azione immunosoppressiva: poiché i macrofagi infarciti di questo pigmento, non possono


compiere il killing

• e un'azione pro-infiammatoria: poiché il macrofago risponde allo stimolo con produzione di


citochine pro-infiammatorie, come TNFa e lL-1.
I prodotti intermedi della digestione dell'Hb, invece, sono tossici per il protozoo e alcuni farmaci
agiscono proprio a livello del vacuolo digestivo, inibendo la formazione del pigmento finale

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(emozoina, appunto tossica per l’uomo), in modo da determinare l'accumulo di intermedi tossici per
il plasmodio.
La formazione del pigmento prevede infatti:
1. prima di tutto la separazione del gruppo eme dall’emoglobina, da parte di alcune proteasi
del parassita

2. poi l’ossidazione dell'eme con formazione del dimero ematina

3. infine la polimerizzazione dell’ematina con formazione dell’emozoina, pigmento malarico


bruno nerastro.

FATTORI PROTETTIVI
Oltre all’assenza dell’Ag duffy (protettivo per il Vivax) vi sono altri importanti fattori protettivi nei
confronti dell’infezione malarica (soprattutto da Falciparum):

• deficit della glucosio 6P deidrogenasi; questo deficit causa un’anemia emolitica, legata al
fatto che questo enzima catalizza una reazione che porta, attraverso altre reazioni
intermedie, alla produzione del NADPH, a sua volta fondamentale nella riduzione del
glutatione ossidato nella forma ridotta (questa forma è un importante scavenger dei ROS).
In questi pazienti gli eritrociti in particolar modo sono molto sensibili alla produzione di ROS,
cosa che può accadere in caso di assunzione di fave (da cui favismo) o in caso d’infezioni,
come appunto quella malarica, che quindi causa una lisi dei globuli rossi, che non avranno il
tempo materiale di essere invasi dai merozoiti.

• Soggetti portatori di HB-S, quindi con anemia falciforme, probabilmente perché questo
difetto comporta una ridotta P parziale di O2 e quindi una ridotta sopravvivenza dei plasmodi
(questo detto dalla Monno ma in teoria dovrebbe essere sempre per la lisi dei globuli rossi).

• Soggetti con β-talassemia

INCUBAZIONE
Il periodo d’incubazione varia a seconda delle varie specie
- P.falciparum: 12 giorni
- P.vivax: 14 giorni
- P.ovale: 14 giorni
- P.malariae: 30 giorni
Questo ci fa capire come sia difficile che la malaria si manifesti dopo un mese dal ritorno da una
zona endemica.
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Può comunque durare anche 8-10 mesi, soprattutto in quei soggetti che abbiano fatto una
chemioprofilassi (per un viaggio in un’area endemica) e che è risultata inefficace, per la presenza di
zone endemiche ad alta resistenza.
N.B. si parla di profilassi, ma in realtà si tratta di una terapia soppressiva, cioè va a sopprimere i
primi stadi d’infezione, cioè nel passaggio dalla puntura della zanzara al fegato

IMMUNITA’
L’immunità è sia cellulare sia anticorpale.

CLINICA
La clinica, come già detto, è legata al ciclo eritrocitario e non a quello epatico e nello specifico alla
distruzione dei globuli rossi con rilascio in circolo dei merozoiti.
Le manifestazioni cliniche sono legate al susseguirsi di cicli parassitari eritrocitari con crisi
emolitiche ripetute; queste variano in base alla specie di Plasmodio:
Ø Nel caso del P. falciparum, la malaria è grave e letale (malaria perniciosa) nella maggior
parte dei casi, soprattutto perché il falciparum dà:

© Anemizzazione più grave, dovuta al fatto che i plasmodi vivax e ovale parassitano
solo, rispettivamente, i globuli rossi giovani e i globuli rossi vecchi, quindi,
interessando solo una fetta della popolazione degli eritrociti, daranno un’anemia più
limitata, invece il plasmodio falciparum è capace di parassitare tutti gli stadi evolutivi

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dei globuli rossi, quindi darà un’anemia molto più grave. L’anemia è dovuta al fatto
che i globuli rossi si lisano sotto il peso della replicazione dei plasmodi.

© Adesione degli eritrociti infetti all’endotelio microarteriolare con fenomeni


d’intasamento del microcircolo, che causano danni agli organi periferici, soprattutto
a carico dell’encefalo (la cosiddetta malaria cerebrale, dovuta prevalentemente a
questa compromissione del circolo periferico, che porta a infarti cerebrali).
Normalmente, i globuli rossi presentano delle caratteristiche di superficie tali per cui
il globulo rosso non aderisce all’endotelio, a causa però dell’infezione, le emazie
modificano le loro caratteristiche di superficie e tendono ad aderire all’endotelio ed
aggregarsi tra loro, formando ammassi di globuli rossi => questi due fenomeni sono
responsabili di una vasculopatia generalizzata

© Compromissione epatica: la malaria generalmente non dà una malattia epatica


importante, però si possono trovare le transaminasi alte e la bilirubina alta (questa è
per lo più bilirubina indiretta, legata all’emolisi e non all’epatopatia)

© Insufficienza renale

© Splenomegalia iper-reattiva

© Insufficienza respiratoria

Ø Nel caso di P. vivax, P. ovale, P. malariae si avranno forme di malaria benigna, perché si
crea un equilibrio tra parassita e difese dell’ospite; non è un caso, infatti, che in queste forme
di malaria si trovino gli ipnozoiti nel fegato, proprio perché c’è anche una risposta
immunitaria che condiziona.
La malaria esordisce con febbre, generalmente tipica, ma non nel falciparum, in cui è atipica (perché
perde la sua periodicità), eventualmente accompagnata da mal di testa, mialgie, astenia, vomito,
diarrea, tosse, quindi una sintomatologia simil-influenzale, che potrebbe portare ad errori
diagnostici, se non si tiene conto che magari il paziente è tornato da un viaggio in Africa, e quindi il
medico di base può sottostimare la cosa e, se si tratta di una malaria perniciosa, il paziente può
anche morire.
La sintomatologia è causata dalla distruzione dei globuli rossi con liberazione nel sangue di grandi
quantità di sostanza immunoattive: si tratta di pigmenti pirogeni, che vanno a scatenare la reazione
piretica.
Nel momento in cui si avrà la sincronizzazione dei cicli eritrocitari (quindi le emazie parassitate
verranno lisate tutte contemporaneamente), la febbre assumerà un andamento periodico, perché
la lisi dei globuli rossi avviene ciclicamente, manifestandosi con appunto accessi febbrili periodici,
che si hanno se il ciclo replicativo è sincrono, e la sincronia si realizza per tutti (un po’ meno per
falciparum), perché i vari singoli plasmodi hanno un ciclo replicativo diverso inizialmente (uno inizia
alle 7, uno alle 9, l’altro a mezzanotte) con più o meno la stessa durata (3-4 giorni), per cui è chiaro

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che all’inizio la febbre avrà un andamento abbastanza regolare, però molto presto prevale un tipo
di plasmodio e tutto si sincronizza, così avremo puntate febbrili ogni 3-ogni 4 giorni.
La caratteristica è l’attacco (parossismo) malarico, che ha una durata di 6-10 ore con 3 stadi tipici:
- STADIO DEL FREDDO: i pz nel letto sono scossi da brividi scuotenti con cute pallida e fredda
a causa della vasocostrizione che tende a mantenere il calore ed intensa sensazione di
freddo. Si verificano i brividi scuotenti, perché si sono rotti i globuli rossi, i pirogeni sono
entrati in circolo e, quindi, la temperatura dev’essere portata immediatamente, in virtù di
questi pirogeni, a livelli più alti (39-40o). Questo è il periodo peggiore, perché il paziente non
riesce a bloccare questi brividi scuotenti

- STADIO DEL CALDO, in cui la febbre raggiunge il suo massimo livello, anche oltre i 40° e può
durare diverse ore (dura di più nel falciparum); si avrà cute calda per vasodilatazione, cefalea
e vomito

- STADIO DEL SUDORE: i pz arrivano letteralmente a bagnare, grazie alla sudorazione, tutta la
biancheria del letto. In questo modo si abbassa la temperatura. A questa fase di
defervescenza seguirà poi una condizione di debolezza estrema.
Dopo questa fase il paziente presenterà ottime condizioni per un certo periodo di tempo fino al
successivo parossismo, poi il ciclo si ripete (il tempo dipenderà dal tipo di plasmodio e, quindi, dal
suo ciclo vitale).

Le puntate febbrili saranno per la malaria terzana ogni 48 ore, mentre per la malaria quartana ogni
72 ore; nelle forme da falciparum o terzana maligna, la febbre ha un andamento più regolare,
perché ci sono tanti plasmodi, per cui è più difficile che si sincronizzino.

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Quindi tra i parossismi, cioè tra il primo e il terzo giorno (p.vivax, p.ovale, p.falciparum) e tra il primo
e il quarto giorno (P.malariae), il pz torna in condizioni apparentemente perfette.
La febbre è sicuramente legata alla liberazione del pigmento malarico, cioè l’emozoina, che finisce
in circolo con la rottura del globulo rosso. Esiste però una correlazione tra l’accesso febbrile e i livelli
elevati in circolo di citochine, e in modo particolare del TNF α, che vengono prodotte dei macrofagi
in risposta ad Ag dei plasmodi.

TERZANA MALIGNA NON RECIDIVANTE (P. FALCIPARUM)

La malaria da P. falciparum è la più difficile da diagnosticare, ma dopo qualche giorno anche nel
falciparum si nota la periodicità con periodi apiretici per 24-48 h: mentre nelle altre malattia si ha
una febbre a puntate successive, nel falciparum si hanno 2-3 giorni di febbre e poi 24-48 h senza
febbre.

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La gravità del quadro clinico è variabile e, per questo tipo di plasmodio, dipende anche dalle
condizioni del soggetto, ci sono quindi fattori ospite-dipendenti.
In soggetti non immuni, la malattia può esplodere nella sua massima gravità e avere forma
completa. Viceversa, pz che vivono nelle zone endemiche e che vengono a contatto periodicamente
con il plasmodio, hanno sviluppato un minimo di immunità, per cui la malattia può essere più lieve
e avere forma pauci-sintomatica (febbricola, nausea, artromialgie).

La malaria da P.falciparum, quando non viene riconosciuta e trattata, può dare gravi complicazioni,
quadro definito come malaria perniciosa, gravata da letalità superiore al 25%.
Essa è particolarmente grave nei soggetti europei, proprio perché non hanno una immunità
pregressa.

v SEQUESTRO E CITOADERENZA

Quando i globuli rossi sono infettati dal plasmodio, in particolare falciparum, sono osservabili solo
gli stadi iniziali di sviluppo (anelli) nel sangue periferico): questa è una caratteristica di diagnosi del
tipo di malaria, perché i trofozoiti e gli schizonti parassitano quei globuli rossi, che aderiscono alle
pareti, quindi non li troviamo più nel circolo periferico, ma soltanto nel microcircolo ( sono
sequestrati nelle venule post-capillari, dove si attaccano all’endotelio, cioè sono bloccati a livello del
microcircolo proprio per l’aderenza all’endotelio, così nel circolo periferico troviamo solo gli stadi
iniziali). Se vogliamo fare diagnosi, facciamo un prelievo a livello del dito, anziché da una vena,
proprio perché è a livello capillare che troveremo la maggior parte dei parassiti.

Due fenomeni, che poi si verificano, sono il rosètting e il clamping: il rosetting si ha quando, intorno
al globulo rosso malato, si legano altri globuli rossi; il clamping, invece, consiste in coaguli di globuli
rossi tutti malati, che vanno ad occludere i vasi. Naturalmente, colpendo globuli rossi di varie età, la
malattia è più grave.

Poiché i plasmodi sono parassiti tutti uguali, bisogna capire come mai il P.falciparum, che in linea
generale ha le stesse caratteristiche degli altri, provochi una malattia molto grave.
Ci sono precise ragioni biologiche che spiegano come mai la malaria da P.falciparum debba
essere necessariamente più grave.

La prima caratteristica riguarda la cellula bersaglio:

- il p.vivax infetta i globuli rossi giovani;

- il p.ovale infetta addirittura i reticolociti;

- il p.malariae ha come bersaglio i globuli rossi vecchi;

- il P.falciparum ha uno spettro di attività più ampio e infatti invade le cellule della serie rossa di
qualunque età esse siano, e quindi l’anemia sarà necessariamente più grave.

Seconda caratteristica: il P.Falciparum è dotato di caratteristiche particolari, grazie alle quali


conferisce ai globuli rossi infettati quella proprietà che va sotto il nome di citoaderenza: gli eritrociti
parassitati tendono a diventare particolarmente adesivi (la Brandonisio ha detto che le emazie
parassitate esprimono specifici recettori, che legano a loro volta recettori espressi sulle cellule
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endoteliali), infatti l’infezione da parte dei plasmodi determina l’emissione di protrusioni, che
conferiscono alle emazie un aspetto a ruota dentata e che interagiscono con le cellule endoteliali del
microcircolo. Questi vengono quindi sequestrati nel microcircolo a livello di encefalo, polmone e rene
e ciò rappresenta un meccanismo di difesa per il plasmodio, che ne evita il passaggio a livello
splenico, dove le emazie parassitate verrebbero distrutte.
Inoltre le emazie infette, oltre a legare l’endotelio tendono anche a legare emazie non ancora
infettate, formando degli agglomerati detti rosette, che nel tempo finiscono per unirsi gli uni agli
altri, formando degli ammassi, ostruiscono quindi il microcircolo, dando ipoperfusione ed ischemia,
responsabile dei segni successivi.

Le conseguenze a carico dei vari organi (soprattutto SNC) sono varie:

Plasmodium falciparum è l’agente eziologico della terzana maligna (dovrebbe chiamarsi anche
malaria perniciosa)
Essa è caratterizzata da:

• anemia severa; l’anemia è la conseguenza 1) della lisi delle emazie parassitate,2) dell’azione
della milza che elimina le emazie parassitate ed anche quelle sane (con splenomegalia) 3)
della soppressione dell’eritropoiesi mediata dalle citochine

• acidosi metabolica; per accumulo di acido lattico prodotto dal parassita e dai tessuti, che
sono ipoperfusi con viraggio ad un metabolismo di tipo anaerobio; in più la riduzione del
flusso a livello renale ed epatico, riduce anche l’eliminazione del lattato. È causa di tachipnea
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• ipoglicemia (per enorme consumo di glucosio durante l'accesso febbrile ma anche per
farmaci antimalarici, come il chinino, che aumentano il consumo di glucosio. Inoltre c’è anche
un malassorbimento dovuto ad una riduzione del flusso a livello splancnico

• insufficienza renale acuta (per l’ipoperfusione renale)

• edema polmonare ed ARDS (sindrome da distress respiratorio)

• malaria cerebrale: mentre si aspettava in passato che il pz finisse in coma per parlare di
malaria cerebrale, oggi per malaria cerebrale s’intende un qualunque segno di alterazione
del sistema nervoso centrale. Quindi qualunque stato di alterazione della vigilanza e
coscienza (confusione, perdita dell’orientamento spazio-temporale) fino al coma, viene
definito come malaria cerebrale, dovuto sempre alla ostruzione dei microvasi a livello del
tessuto nervoso: il globulo rosso infettato si lega all’endotelio della barriera ematoencefalica.
La presenza di questi antigeni estranei (non ho capito a cosa si riferisca di preciso) stimola le
cellule macrofagiche, in abbondanza nel SNC, alla produzione di citochine ed in particolare
del TNF-α il quale a sua volta provocherà l’aumentata espressione delle molecole d’adesione
come per esempio ICAM-1, che andrà ad aumentare notevolmente la citoaderenza a questo
livello con un vero e proprio blocco vascolare, che può dare infarti cerebrali.

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Le altre forme di malaria sono benigne, perché generalmente hanno un’evoluzione favorevole, non
ci sono complicanze, e ciò perché P.Vivax ed Ovale colpiscono circa il 2-5% degli eritrociti (quindi
l’anemia non è grave), tuttavia dà frequenti recidive causate dalla presenza degli ipnozoiti.

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Prima di tutto è fondamentale la clinica: laddove ci siano sintomi indicativi di malaria, bisogna
informarsi precocemente circa le abitudini e i viaggi del pz in causa. Quindi avere di fronte a sé un
pz che è appena tornato dal Sudan che ha manifestato all’improvviso una febbre che inizialmente
sembra specifica, ma che poi acquisisce le caratteristiche (periodicità) della febbre malarica, che
magari ha splenomegalia (apprezzabile all’esame obiettivo) e se è un pz a cui nessuno abbia
consigliato la profilassi antimalarica, la prima cosa da chiedere è l’esame microscopico del
campione ematico (diagnosi emoscopica). E’ un esame molto banale e veloce: è sufficiente pungere
il polpastrello per ottenere una goccia di sangue che viene sistemata sul vetrino porta-oggetto, la
lasciamo essiccare, poi lisiamo i globuli rossi con shock osmotico aggiungendo acqua (si crea una
condizione ipo-osmotica, che rompe i globuli rossi) e rimarranno sul vetrino i plasmodi.

Si possono allestire 2 tipi di vetrini:

- striscio sottile: si pone la goccia di sangue sul paziente e questa poi viene strisciata con un altro
vetrino in modo che vada a formare un sottile film in cui evidenziare le varie cellule (colorate con
Giemsa); i globuli rossi restano intatti e possiamo valutare il rapporto tra globuli rossi e plasmodio.
Permette una diagnosi di specie e quindi di individuare quelle caratteristiche dello striscio che
diranno alla fine il tipo di parassita presente.

- Goccia spessa; in tal caso si scarta la prima goccia di sangue e l’altra non viene strisciata sul vetrino
ma la si allarga con lo spigolo di un altro vetrino formando un cerchio (anche in tal caso si usa la
colorazione Giemsa): la goccia spessa avrà sul vetrino una quantità di eritrociti molto maggiore. Essa

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ha una efficacia diagnostica e una sensibilità decisamente più importante. Però ha un aspetto
negativo, perché non permette di apprezzare le caratteristiche del parassita che infetta il globulo
rosso

Quindi la goccia spessa ci facilita la visualizzazione dei parassiti, anche se presenti in quantità scarse
nel campione prelevato, perché li va a concentrare in una piccola area, mentre lo striscio sottile ci
consente di valutare le caratteristiche del parassita e quindi d’individuarne la specie.

Fig A
Si preleva la goccia di
sangue

Fig B
Striscio sottile

Fig C
Goccia spessa

Fig D

Nei vetrini potremmo osservare i diversi stadi evolutivi, a seconda della specie di plasmodio: nel
falciparum vedremo soltanto le forme ad anello, molto spesso più di una per ogni globulo rosso,
mentre per le altre forme avremmo tutti gli stadi evolutivi (schizonti, ecc..).

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CARATTERISTICHE DEI PLASMODIUM

Ci sono delle caratteristiche che permettono di fare una diagnosi di specie.


Il primo dato che deve emergere è la quantità di parassiti e cellule infette.
Quindi, visto che P.Vivax, P.Ovale e P.Malariae infettano soltanto alcune popolazioni di eritrociti, è
chiaro che ci sarà un’infezione molto minore. Viceversa nel caso dell’infezione da P.Falciparum
saranno molti di più i globuli rossi infetti: oltre il 40% di globuli rossi avranno qualcosa di
“stravagante”.

Un altro dato importante sono le caratteristiche del globulo rosso infettato:

- P.falciparum e p.malariae: non alterano il globulo rosso per quanto riguarda la grandezza;

- P.vivax e P.Ovale: i globuli rossi saranno più grossi.

Di fronte a globuli rossi che hanno una dimensione normale, dato che il P.Falciparum provoca la
formazione di quei knobs, spesso la superficie sarà un po’ alterata con la caratteristica forma di
“ruota dentata” vista in precedenza (e quindi in tal caso penseremo al Falciparum). Possono essere
presenti negli eritrociti dei grossi granuli rossastri, detti granuli di Maurer.

Invece, il globulo rosso da P.Malariae ha la stessa grandezza del normale e non sembra essere
alterato nella forma.

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Nel caso di P.Ovale il globulo rosso ha una forma allungata (sembra quasi una scopa). Queste sono
alterazioni esterne. Plasmodium Ovale ed anche Vivax presentano al loro interno dei granuli detti
granuli di Schuffner (leggi Sciuffner).

Test indiretti

Si può ricorrere a dei test indiretti, che vanno a ricercare:

- gli antigeni del parassita; ad es. la lattico-deidrogenasi, che è comune alle varie specie
oppure la PF-HRP2, che è secreto nel sangue da P.Falciparum

- gli anticorpi,

- prodotti di degradazione o prodotti del metabolismo del parassita.

Per esempio esiste il para sight f test, che sfrutta l’uso di anticorpi monoclonali per individuare una
particolare proteina del P.falciparum (PF-HRP2) per la quale questi anticorpi sono specifici. Oppure
ci sono vari altri test commerciali poco utilizzati o la più costosa PCR.

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TRATTAMENTO

L’atteggiamento di fronte ad un pz deve essere quello di:

- Individuare la specie infettante: perché gli altri plasmodi provocano malaria in genere di
forma moderata, invece parlando di P.falciparum si osservano quadri completamente
diversi.

- Interessarsi dello stato clinico del pz: la terapia antimalarica è in generale una terapia orale.
Ma è evidente che se un pz ha la malaria di tipo cerebrale, non si può pretendere di dare la
clorochina per bocca, ma bisognerà ricorrere ai farmaci per uso endovenoso.

- Conoscere la farmaco-suscettibilità relativa al paese in cui il pz ha soggiornato e si è


verosimilmente infettato: data la crescente resistenza ai farmaci utilizzati in passato
soprattutto localizzata in alcune aree geografiche

Farmaci antimalarici

Si ha bisogno di farmaci che curino la malaria e cioè la fase acuta in cui si ha infezione dei globuli
rossi. Questa infezione dei globuli rossi viene bloccata con dei farmaci che sono degli schizonticidi
ematici, cioè che devono bloccare lo schizonte (che andrà incontro a rottura e liberazione di
merozoiti). Questi schizonticidi ematici sono gli stessi che servono quando un soggetto voglia andare
in Sudan e si vuole proteggere dall’infezione malarica (cioè per la profilassi). Quindi gli schizonticidi
ematici sono i farmaci utilizzati per la cura della malaria acuta, ma anche per la profilassi
farmacologica.
Tra gli schizonticidi ematici abbiamo il chinino, la clorochina e l’atovaquone; quest’ultimo di solito si
usa in associazione col proguanil (atovaquone + proguanil=MALARONE).

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In caso di diagnosi di P.vivax o di P.ovale, oltre al ciclo normale che ci porta poi al quadro clinico,
abbiamo visto che alcuni parassiti formano gli ipnozoiti, i quali potranno risvegliarsi e dare delle
recidive. In questi casi bisogna solo trattare la malaria acuta con gli schizonticidi ematici, ma bisogna
poi somministrare un ciclo di terapia con uno schizonticida tissutale che vada elettivamente ad
eradicare l’infezione a livello epatico (ad es la primachìna è uno schizonticida tissutale, che va ad
eliminare gli ipnozoiti e va dato in associazione ad uno schizonticida ematico, come il chinino…in
pazienti con deficit della G6PDH, possono dare crisi emolitiche e quindi non vanno somministrati).
Tra i tissutali abbiamo la primachina ed il proguanil.

Esistono poi farmaci che mirano ad eliminare le forma maschile e femminile: gametocidi. Tra questi
abbiamo sempre primachina e proguanil.

Ricapitolando ci sono una serie di farmaci che sono:

- Schizonticidi ematici: utili per trattare la malaria acuta;

- Schizonticidi tissutali: una volta che abbiamo eliminato la malaria eritrocitaria, dobbiamo
eliminare le forme tissutali, che si hanno per P.vivax e ovale. Tra questi farmaci si usa la primachina
(prima citata, può provocare black water fever (febbre nera) nei pz con deficit di G6PD);

- Gametocidi: che hanno come bersaglio il micro e il macrogametocita, tra cui rientra
ancora la primachina;

- Farmaci per la profilassi: gli SCHIZONTICIDI EMATICI

Di farmaci antimalarici ne esistono diversi, alcuni dei quali non ancora commercializzati in Italia e
bisogna importarli dall’estero.
Il farmaco più noto e ancora valido, soprattutto per il trattamento dell’infezione da P.vivax e ovale
sensibili, è la Clorochina, noto oltre che per il trattamento per la malaria, anche per la profilassi
antimalarica (il P.Falciparum ha mostrato una resistenza ad esso).
Il trattamento per un pz che non abbia malaria severa è un trattamento orale che si svolge nell’arco
di 3 giorni. È chiaro che per bloccare la malaria bisogna somministrare dei farmaci che abbiano
un’importante e rapidissima attività perché altrimenti il pz muore. Pertanto la clorochina viene
consigliata da alcuni anche per la profilassi.
La profilassi è molto semplice, perché la profilassi con la clorochina, come con un altro farmaco
utilizzato oggi nelle zone di resistenza (alla clorochina), cioè la Meflochina, (nota come Lariam), è
molto comoda perché prevede una somministrazione settimanale che inizia 1 o 2 settimane prima
della partenza, si protrae per tutto il periodo in cui si rimane nelle zone ad alta endemia malarica e
si continua per le 4 settimane successive. Purtroppo questo farmaco dà effetti collaterali,
soprattutto a livello del SNC, con convulsioni, ansia, depressione, attacchi di panico, per cui, in
alternativa, si utilizza l’associazione Proguanile+Atovaquone, che è meglio tollerata, ma dev’essere
assunta tutti i giorni (una compressa al giorno). Ha un grosso vantaggio: non è necessario iniziarla
15 giorni prima della partenza.

Oggi il problema importante è rappresentato soprattutto dai ceppi di P.falciparum che ormai hanno
sviluppato la resistenza alla clorochina e alla meflochina.

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Fortunatamente però a partire dagli anni ’70 sono disponibili farmaci derivati dall’artemisia (una
pianta cinese, coltivata anche a Casarano) e quindi l’artemisinina ed i suoi derivati. Questi farmaci
oggi sono assolutamente raccomandati dalle linee guida.
Dei derivati dell’artemisia, l’artesunato è il farmaco considerato di prima scelta ma che in Italia non
è commercializzato. L’ OMS e tutte le linee guida raccomanderebbero fortemente il trattamento
con i farmaci derivati dall’artemisia ma mai in monoterapia per evitare lo sviluppo di resistenza
appunto ai derivati dell’artemisia (dopo quelli di clorochina e meflochina).
Viene quindi consigliato un trattamento di associazione tra un derivato dell’artemisia con un altro
farmaco. La sigla ACTS (Artemisinin-based combination terapies) sta per terapia combinata basata
sui derivati dell’artemisia, considerati oggi come farmaci di prima scelta per il trattamento in
particolare della malaria da p.falciparum.

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PROFILASSI

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Oltre alla chemioprofilassi con clorochina o meflochina (nelle aree clorochino-resistenti in cui però
si può anche usare la doxiciclina) è importante l’utilizzo di un vestiario adeguato (con abiti lunghi),
che copra la cute per intero, l’utilizzo di zanzariere, l’utilizzo d’insetticidi con cui impregnare anche
il vestiario) e l’utilizzo di repellenti cutanei.

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