Tubercolosi

Il 10/4/1882 Robert Koch

annuncia la scoperta
dell’agente eziologico
della tubercolosi

1
Koch
Koch R.
R. Die
Die Atiologic
Atiologic der
der Tuberkulose.
Tuberkulose. Berliner
Berliner Klinische
Klinische Wochenschrift
Wochenschrift 1882;
1882; 15:221-30.
15:221-30.

Tubercolosi

Eziologia

2
 Mycobacterium tuberculosis

Microbiologia
‰ Bastoncello immobile, privo di
ciglia e di capsula, gram +
‰ Caratteristica tintoriale:
» Alcool-acido-resistenza
evidenziabile con la
classica colorazione di
Ziehl-Nielsen specifica per
i micobatteri
‰ Terreni di coltura:
» Non cresce sui terreni di
coltura comuni,ma
arricchiti con tuorlo d’uovo
e albumina

Terreno di Lowenstein-Jensen (uova, sali, glicerolo, patate e verde malachite)

Terreno di Petregnani (uova, latte, patate, glicerolo e verde malachite)

3
 Microbiologia
‰ Aerobio stretto
‰ Optimum di temperatura a 37°C
‰ Sensibile al calore, distrutto in autoclave in
pochi minuti ma non dal freddo
‰ Notevole resistenza all’essiccamento
‰ Discreta sensibilità ai comuni disinfettanti,
soprattutto se inglobato in materiali organici
‰ Elevato contenuto in LIPIDI (grassi neutri,
cere) cui si deve l’alcool acido resistenza
‰ Importanza della componente proteica che
comprende l’antigene (tubercolina) responsabile
dell’ipersensibilità di tipo ritardato dimostrabile
nei soggetti infetti

4
 Parete dei micobatteri

Acido micolico
Lipoarabinomannano
(LAM)
Porina

Arabinogalattano

Peptidoglicano
Doppio strato lipidico

Tubercolosi

Epidemiologia

5
6
 La TB nel mondo - 2004
‰ 2 milioni di morti
‰ 98% nei PVS
‰ Oltre 250.000 decessi in pz con
TB/HIV
‰ 8.8 milioni di nuovi casi, 80% dei quali
in soli 22 paesi ad elevata incidenza
‰ TB multiresistente (MDR-TB) presente
in 102 su 109 paesi sottoposti a
sorveglianza tra il 1994 ed il 2003

2004: highest estimated TB rates per

capita were in Africa

per 100 000 pop

< 10
10 - 24
25 - 49
50 - 99
100 - 299
300 or more
No estimate

Global Tuberculosis Control. WHO Report 2006. WHO/HTM/TB/2006.361

World Health Organization

7
 2004: Most TB cases were in India and China

Number of cases
< 1 000
1 000 - 9 999
10 000 - 99 999
100 000 - 999 999
1 000 000 or more
No estimate Asia
Africa 59%
24%
Global Tuberculosis Control. WHO Report 2006. WHO/HTM/TB/2006.361
World Health Organization

Tuberculosis notification rates

World, 2006

* Notified TB cases (new and relapse)

per 100 000 population
No report
0–24
25–49
50–99
The boundaries and names shown and the designations used on this map do not imply the expression of any opinion
100 or more whatsoever on the part of the World Health Organization concerning the legal status of any country, territory, city or
area or of its authorities, or concerning the delimitation of its frontiers or boundaries.
Dotted lines on maps represent approximate border lines for which there may not yet be full agreement.
Source: WHO, 2008 © WHO 2006. All rights reserved

8
 Casi di TB notificati
100,000 US, 1953 - 1998
70,000

*
(Log Scale)

50,000
Cases

*
30,000

20,000

10,000

53 60 70 80 90 98
Year
*Change in case definition

Casi di TB notificati
US, 1982-2008
28.000
26.000
No. of Cases

24.000
22.000
20.000
18.000
16.000
14.000
12.000
10.000
1984 1987 1990 1993 1996 1999 2002 2005 2008

Year
*Updated as of May 20, 2009.

9
 Fattori che hanno contribuito
all’aumento dei casi di TB dal
1985 al 1992
‰ Deterioramento delle infrastrutture di
sanità pubblica dedicate alla TB
‰ Epidemia HIV/AIDS
‰ Immigrazione da paesi ad alta endemia
tubercolare
‰ Trasmissione della TB in comunità

Casi di TB in persone nate negli

US o all’estero, 1993–2008
No. of Cases

20000
15000
10000
5000
0
1993 1996 1999 2002 2005 2008
U.S.-born Foreign-born

*Updated as of May 20, 2009.

10
 Trends in TB Cases in Foreign-born Persons,
United States, 1988–2008

No. of Cases Percentage

10.000 70
60
8.000
50
6.000 40
4.000 30
20
2.000
10
0 0
1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008

No. of Cases Percentage of Total Cases

*Updated as of May 20, 2009.

TB Annual notification rate per

100.000, WHO Europe, 1995-2000
100 90.0
86.5
90 77.6
73.1
80 67.2
70 East
57.4
60
50 Centre
40
45.4 45.7 45.6 46.7 43.7
30 40.4 West
20
10
15.1 14.4 14.0 13.8 13.4 12.9
0
1995 1996 1997 1998 1999 2000

Year
Excluding countries with missing or incomplete data for one year - Italy and Andorra (West) and
Georgia and Tajikistan (East).

11
 Tuberculosis notification rates
TB cases per 100 000 population
Europe, 2006
Not included
Not reporting to EuroTB
< 11
11 – 20
21 – 50
> 50

Andorra
Malta
Monaco
San Marino

TB mortality rates, 2001-2006

TB deaths per 100 000 population
Not included
No data or incomplete
< 1.1
1.1 – 5.0
5.1 – 10.0
> 10.0

Andorra
Malta
Monaco
San Marino * Source: WHO Mortality Database, October 2007. Data shown for latest available year.
Including only deaths from TB coded ICD-9 010-018 or ICD-10 A15-19.

12
 Proporzione di nati all’estero tra i pz
con TB – Europa 2006
Not included or not reporting to EuroTB
0% – 4%
5% – 19%
20% – 49%
> 49%

Andorra
Malta
Monaco
San Marino

Global TB Incidence is rising by 1%

Africa - high HIV
Estimated TB incidence/100K/yr

400

300

Africa - low HIV

200
World
100 E Europe

World
0 exc Afr EEur

1990 1995 2000 2005

13
 Tubercolosi in Italia

maschi
Età
Età giovane
totale

femmine

italiani

stranieri

14
 Casi italiani e non italiani per anno

10
Non ITALIANI
46 53
62 68 65
81 74
83
90

54 47
38 32 35
ITALIANI
19 26
17

1982 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

Casi di tubercolosi polmonare in

Italia 1989-1998

15
 Casi di TB extrapolmonare in
Italia 1989-1998

Confronto tra italiani e immigrati per

localizzazione di malattia
50

40

% 30

20

10

0
MIG ITA
polmonare 30 40
generalizzata 23 32
extra-polmonare 47 28

(187 casi di TBC-

TBC- Clinica di Malattie Infettive di Brescia. 1990-
1990-1999 )

16
 Tubercolosi

Modalità
di trasmissione

Le particelle infettanti

Goccioline di Sospensione
Evaporazione
Pflügge nell’aria

e riduzione a dimensioni di 1-5 μ con

bacilli vivi e vitali

Possibilità di essere inalati fino a livello alveolare

17
MODALITA’ DI TRASMISSIONE

‰ CONTAGIO INTERUMANO
» via più comune: VIA AEROGENA
‰ SORGENTE D’INFEZIONE:
» Espettorato di soggetti affetti da forme aperte,
» Quando un soggetto espettora o starnutisce elimina
nell’ambiente una miriade di goccioline (DROPLETS)
che evaporando danno origine a particelle residue
(DROPLETS NUCLEI) che rimangono nell’aria per un
lungo periodo in modo particolare nei luoghi confinati
o senza ventilazione
» Un colpo di tosse di un paziente bK positivo dà
origine a 3000 droplet nuclei carichi di germi
‰ VIA GASTROINTESTINALE: BACILLO BOVINO
‰ VIA CUTANEA: RARA

Il contagio dipende da:

Paziente Ambiente Contatto

gravità della volume e durata
patologia ricambio d’aria dell’esposizione
ricircolazione stato
carica bacillare
d’aria immunitario
terapia filtrazione

raggi UV

18
 È pericoloso il contagio?
‰ Ogni paziente contagioso infetta 7-10
contatti
‰ Il 40-50% dei contatti stretti si infetta
‰ Nei contagiati il 5-10% si ammala di TB
» 3-5% malati nei primi 2 anni
» 2-5% cumulativo per il resto della
vita
‰ Nei malati:
» Probabilità di guarigione = 80%
» Probabilità di morte = 1%

Controllo delle infezioni in

ambiente sanitario

19
 Infettività
‰ I pazienti dovrebbero essere considerati
infettivi se:
» Tossiscono
» Vengono sottoposti a procedure che
inducono la tosse o provocano la
formazione di aerosol
» Hanno espettorato positivo per bacilli
acido-resistenti e non sono in terapia
» Hanno iniziato da poco la terapia o
hanno una scarsa risposta clinica alla
terapia

Infettività
‰ I pazienti possono essere considerati
non più infettivi se rispondono a tutti i
seguenti criteri:
» Sono in trattamento adeguato
» Hanno avuto una risposta clinica
significativa alla terapia
» Hanno 3 risultati consecutivi negativi
di ricerca del bK nell’espettorato

20
 Tubercolosi

Patogenesi

Patogenesi
‰ Fase prodromica
‰ Inalazione di aerosol infetti
‰ Ingestione da parte dei macrofagi alveolari inattivi
‰ Blocco fusione lisosoma-fagosoma (fattore cordale) e
acidificazione del fagosoma
‰ Moltiplicazione (patogeni intracellulari)

21
 Patogenesi
‰ La replicazione intracellulare nei macrofagi
alveolari inattivi genera nuovi bacilli, detriti
cellulari e batterici che inducono fattori
chemiotattici dell’ospite (C5a) e richiamano i
macrofagi e i linfociti circolanti
‰ Infiltrazione di
» macrofagi
» T linfociti
‰ I primi a migrare entro 4 ore sono i neutrofili
che vengono sostituiti entro 12 ore dai
monociti-macrofagi e linfociti T (linfociti CD4+
e CD8+)

L’attivazione della risposta cellulo-

mediata
‰ Ruolo centrale dei linfociti T helper
» TH1, che producono IFN gamma e IL
2
» TH2, che producono IL4, IL5, IL6,
IL10 e IL12
‰ Tali citochine sono in grado di attivare i
macrofagi ora in grado di contrastare i
micobatteri e limitare l’infezione
primaria

22
 Patogenesi

‰ L’attivazione delle T helper porta anche

alla produzione di anticorpi, risposta
inefficace nel controllo della malattia
‰ I linfociti T citotossici possono anche
lisare cellule fagocitiche contenenti
micobatteri in replicazione, permettendo
cosi la fagocitosi e l’uccisione dei
micobatteri da parte delle cellule
fagocitiche attive

Formazione del granuloma

‰ Attivazione di un caratteristico processo
infiammatorio di tipo granulomatoso
‰ Delimitazione dei batteri da parte di:
» Cellule giganti multinucleate derivanti
dalla fusione di più macrofagi (cellule
di Langhans)
» Cellule epitelioidi (macrofagi stipati a
raggiera)
» Strato di fibroblasti che producono
grosse quantità di collagene

23
 Evoluzione del granuloma
‰ I tubercoli vanno poi incontro a fibrosi o
calcificazione
‰ Nella zona centrale si instaura una necrosi di
tipo caseoso
‰ Nel granuloma possono persistere per lunghi
periodi, anche decenni, micobatteri vitali
‰ Il contenimento dell’infezione richiede una
continua sorveglianza immunologica ad opera di
macrofagi attivati e specifici linfociti CD4 e
CD8 della memoria

24
 Dall’esposizione alla malattia

Esposizione a
caso contagioso Non infezione:
i macrofagi alveolari
Infezione: MTB prolifera nello (mφ) uccidono MTB
spazio extracellulare e vengono
reclutate cellule infiammatorie
nel 95% dei casi le (il 5% va incontro a
cellule T controllano malattia attiva entro
l’infezione, che 1-2 anni)
rimane subclinica
TB attiva e sintomatica:
sintomatica:
Infezione latente:
latente: MTB i soggetti possono trasmettere
controllato dal sistema Riattivazione la malattia ad altri
immunitario per tutto il (5% di rischio
resto della vita durante il resto
della vita)

Patogenesi
‰ Il 10% dei soggetti immunocompetenti
che vengono a contatto con il bK
svilupperanno la malattia
‰ L’infezione da HIV è il principale
fattore di rischio per lo sviluppo della
TB
» Rischio del 7-10% per anno
‰ Esistono alcune condizioni che aumentano
il rischio di progressione della malattia

25
Rischio aumentato di progressione
della malattia tubercolare
‰ Infezione da HIV
‰ Tossicodipendenza
‰ Infezione recente
‰ Reperti radiografici suggestivi di
pregressa TB
‰ Diabete mellito
‰ Silicosi
‰ Terapia corticosteroidea prolungata
‰ Altre terapie immunosoppressive

Rischio aumentato di progressione

della malattia tubercolare
‰ Neoplasie della testa e del collo
‰ Malattie ematologiche o reticolo-
endoteliali
‰ Insufficienza renale cronica
‰ Bypass intestinale o gastrectomia
‰ Sindromi di malassorbimento cronico
‰ Denutrizione o basso peso corporeo

26
 Meccanismi responsabili dello
sviluppo di tubercolosi
nel migrante

Riattivazione di
infezione latente

Nuova infezione
esogena

Riattivazione di infezione tubercolare

latente
‰ Elevati tassi di prevalenza dell’infezione
tubercolare latente in immigrati
‰ Fattori scatenanti la riattivazione:
» emarginazione sociale
» stress emotivo
» alcolismo
» droga
» infezione da HIV
» variazioni dietetiche

27
 Acquisizione di nuova
infezione-malattia tubercolare
‰ Il rischio di trasmissione è correlato a:
» alta prevalenza di forme tubercolari
polmonari aperte in comunità
» precarie condizioni di vita
» cofattori (HIV, tossicodipendenza)

La base dell’iceberg

TBC attiva
– 8 milioni di nuovi casi per anno
– solo la punta dell’iceberg

‰ I nuovi casi di tubercolosi

derivano dal “serbatoio”
rappresentato dalle
persone con infezione
latente
TBC latente
‰ Se vogliamo ridurre i casi - “epidemia nascosta”
di tubercolosi attiva, - 2 miliardi di persone
dobbiamo eliminare il infette
“serbatoio” di infezione

28
Infezione latente Fase attiva

‰ bassa replicazione di M. ‰ replicazione attiva di M.

tuberculosis tuberculosis che si
‰ non ci sono lesioni manifesta con lesioni
d’organo d’organo caratteristiche
‰ prevede l’uso di 1 solo ‰ necessita di una terapia
farmaco per 6-9 mesi anti-TBC efficace per
‰ costituisce il serbatoio almeno 6 mesi con almeno
della fase di infezione 4 farmaci
attiva
‰ 1/3 della popolazione
mondiale ne è affetta

Tubercolosi

Clinica

29
 Infezione latente
‰ L’infezione latente da Mycobacterium
tuberculosis complex è un’infezione
“sub-clinica” da bacilli tubercolari senza
segni clinici, batteriologici o radiologici o
sintomi di malattia manifesta
‰ Tipicamente: soggetto con test
tubercolinico positivo ed una radiografia
del torace normale. Può essere un
contatto noto di un precedente caso di
tubercolosi

30
 Tubercolosi primaria
‰ In soggetti non immuni
‰ Malattia autolimitata
‰ Focolaio di Ghons, complesso primario
‰ Prevalentemente nei campi medi ed
inferiori, più spesso a destra;
linfoadenopatia ilare
‰ TB primaria progressiva
» TB miliare e meningite TB
» Frequente in bambini malnutriti
» 10% negli adulti immunocompromessi

31
 Complesso primario
‰ E’ l’espressione del primo insediamento di una carica
infettante di micobatteri tubercolari nell’organismo
‰ Qualunque sia la sede dove si verifica esso è costituito
da:
» FOCOLAIO VISCERALE (focolaio di Kuss e Ghon)
» FOCOLAIO ADENOPATICO (adenopatia satellite)
» LINFOANGIOITE INTERMEDIA
‰ Sede
» 85-95% polmone
» 5-10% intestino
» 3-5%: mucosa cavo orale, cute, congiuntiva, mucosa
organi genitali
‰ Spesso concomita versamento pleurico

Tubercolosi primaria:
anatomia patologica
‰ Focolaio viscerale
» Volume: grano di pepe, pisello, nocciola
» In genere unico nodulo nettamente
demarcato
» Superficie giallo-chiara o bianca
» Consistenza pastosa dovuta al nucleo caseoso
» Va incontro a trasformazione calcifica totale
– fenomeni successivi flogistici su base fibrinosa e
leucocitaria
– nucleo centrale di calcificazione
– successive calcificazioni attorno al nucleo

32
 Tubercolosi primaria:
anatomia patologica
‰ Focolaio ghiandolare
» fenomeni istopatologici simili a quelli del
focolaio viscerale
» linfonodi nell’immediata tributarietà ed i
successivi su 2-4 centri, fino a quelli
parailari e talora tracheo-bronchiali
» evoluzione necrotico-caseosa o calcifica
‰ Linfoangioite intermedia
» si interpone tra la componente viscerale e
quella adenopatica
» esprime l’interessamento delle vie linfatiche
indotto dai batteri

Aspetto macroscopico del complesso

primario

33
‰ Focolaio viscerale di complesso primario del
polmone
‰ Al centro del nucleo caseoso vi è un’incipiente
deposizione calcifica

Tubercolosi primaria extrapolmonare

‰ Apparato digerente: si contrae tramite alimenti

contaminati (latte)
‰ Può localizzarsi a livello del cavo orale e
dell’intestino
‰ Focolaio viscerale a livello di gengiva,
superficie interna delle guance, lingua, tonsille
‰ Importante componente adenopatica
‰ Complesso primario intestinale: lesione
ulcerativa di 1-2 cm

‰ Rari i complessi primari a carico di cute,

congiuntiva ed organi genitali esterni

34
 Tubercolosi primaria:
adenopatia ilare isolata
‰ Massiccia compromissione di alcuni
gruppi linfoghiandolari, con fenomeni di
estesa caseificazione e talora di
colliquazione
» Adenopatie tisiogene mediastiniche
» Adenopatie tisiogene mesenteriche
» Adenopatie tisiogene periferiche
‰ Colpisce più frequentemente i bambini

Tubercolosi primaria: sintomatologia

‰ In genere il complesso primario decorre in
modo del tutto silente senza dare alcun
avvertimento clinico sia di carattere generale
che locale, producendo solo segni di ordine
radiologico e biologico
‰ Varianti atipiche del complesso primario
» complesso primario a decorso protratto
» complesso primario a grande componente
infiammatoria
» complesso primario caseoso gigante

35
 Evoluzione della forma primaria
‰ Fibrosi
‰ Calcificazioni
‰ Tubercoloma: localizzazione TBC a
grosso nodo solitario
‰ Progressione in tubercolosi secondaria
(cavitazione, miliare)
‰ Fibrotorace
‰ Empiema

Esiti calcifici di complesso primario

del polmone destro

Complesso primario in atto nel

polmone destro

36
 Tubercolosi primaria:
evoluzione tisiogena

‰ Declino dei meccanismi di difesa

‰ Colliquazione del caseum: formazione della
caverna e conseguente diffusione broncogena o
ematogena
‰ Presenza di adenopatia concomitante

Tubercolosi post-primaria
‰ In soggetti immuni
‰ Reinfezione o riattivazione endogena
‰ Apici o parte superiore dei lobi inferiori – O2
‰ Caseificazione, cavitazione
» con la formazione di caverne, il contenuto
necrotico viene eliminato nelle vie aeree e
dà luogo a lesioni satelliti
» l’interessamento massivo di segmenti o di
lobi polmonari causa la polmonite tubercolare
‰ Rare adenopatie
‰ Diffusione locale o sistemica
» miliare
» » tubercolosi extra-polmonare

37
 TBC post-primaria
‰ Forma essudativa e forma produttiva: risposte
diverse dell’organismo allo stesso stimolo
batterico
‰ Forma essudativa: infiltrato precoce di
Assmann-Redeker, lobite TBC, broncopolmonite
a localizzazioni multiple, caverna TBC
‰ Forma produttiva: opacità nodulari dei lobi
superiori
‰ Forme essudative e produttive spesso
coesistono rendendo più complessi i quadri
radiologici

Tubercolosi post-primaria
‰ Infiltrato precoce di Assman
» Processo tubercolare circoscritto, in sede
retroclaveare o sottoclaveare
» Esordio: manifestazione nodulare con tendenza alla
colliquazione
» Spesso il primo segno è l’emottisi, in quanto i disturbi
compaiono solo dopo la formazione della caverna
» Talora sono presenti sintomi simil-influenzali (astenia,
febbre, sudorazione, anoressia)
‰ Polmonite caseosa
» Si caratterizza per la presenza di lesioni caseose a
carico dell’intero polmone
» Andamento francamente pneumonitico
» Inizio brusco: febbre elevata e stato tossiemico
» I segni obiettivi e radiologici possono far pensare ad
una forma non tubercolare, ma la presenza del bK
nell’espettorato e delle caverne permette la diagnosi

38
 Tubercolosi post-primaria
‰ Broncopolmonite tubercolare a focolai disseminati
» Broncoalveolite caseosa a focolai multipli che tendono
a confluire ed escavarsi (tisi galoppante)
» Esordio iperacuto, febbre elevatissima,
compromissione dello stato generale, tosse, dispnea,
frequente emottisi ed espettorato positivo per bK
» RX torace: differenziazione da broncopolmoniti
batteriche e metastasi

‰ Tubercolosi cavitaria cronica (tisi)

» Evoluzione dei processi colliquativi del polmone
» ELEMENTO PATOGNOMICO: la caverna
» Positiva la ricerca del bacillo di Koch

Caverne
‰ perdita di tessuto
polmonare
‰ disseminazione dei bacilli
al polmone, ad altri
organi quali trachea,
laringe, ed in seguito a
deglutizione all’apparato
digerente
‰ erosione dei vasi ematici
con emottisi
‰ emissione dei bacilli
all’esterno con saliva
(fonte di contagio)

39
40
41
Diffusione per via broncogena:
broncopolmonite

Invasione per via ematica: TB

extrapolmonare e miliare

42
 TB extrapolmonare: principali
localizzazioni
‰ Polmoni
‰ Pleura
‰ Sistema nervoso centrale
‰ Linfonodi
‰ Apparato genitourinario
‰ Ossa ed articolazioni
‰ Disseminata (TB miliare)

Tubercolosi miliare
‰ Tipica manifestazione del periodo post-primario
‰ Si tratta di una vera e propria sepsi
tubercolare a partenza da un focolaio
colliquato che si rompe in un vaso sanguigno o
linfatico

‰ MILIARE DIFFUSA
‰ MILIARE CIRCOSCRITTA

‰ MILIARI ACUTE
‰ MILIARI SUBACUTE
‰ MILIARI CRONICHE O MILIARI FREDDE

43
44
 Tubercolosi miliare

Quadro radiologico di tubercolosi

miliare

45
 Miliare acuta del periodo primario

‰ Insorgenza acuta
‰ Esteso carattere disseminativo
‰ Focolai elementari di tipo miliarico
‰ Febbre elevata (38-39°C)
‰ Fenomenologia respiratoria
‰ Compromissione condizioni generali: astenia, anoressia,
ipotensione, abbondanti sudorazioni, dispnea,
tachicardia, cianosi, obiettività toracica scarsa

46
 TB miliare
‰ Esordio aspecifico e insidioso: febbre anche elevata,
malessere, anoressia, calo ponderale
‰ Miliari acute: abbondanza di segni e sintomi generali,
scarsità di quelli respiratori. Ipertensione endocranica
(cefalea, vomito, deviazione oculare, scosse tonico-
cloniche), epato-splenomegalia, turbe gastrointestinali
‰ Miliari a decorso lento: colpiscono soprattutto soggetti
provenienti da zone ad elevata endemia o soggetti
autoctoni di età avanzata. Segni e sintomi di ordine
generale presenti ma sfumati, rara una focalità evidente
‰ Considerazioni: discrasie ematiche → aspirato midollare
spesso bK+, epatosplenomegalia → biopsia epatica + per
granulomi
‰ Febbre ad andamento non tipico: è possibile febbricola

Sintomi sistemici di TB
‰ Febbre
‰ Brividi
‰ Sudorazione notturna
‰ Inappetenza
‰ Perdita di peso
‰ Astenia

47
 Sintomi di TB polmonare
‰ Tosse produttiva (durata >3 settimane)

‰ Dolore toracico

‰ Emoftoe o emottisi

TB postprimaria
‰ Generalmente sintomi e segni aspecifici
Insidioso → mesi
‰ Decorso
Tumultuoso
‰ Segni presenti quando coesistono lesioni
importanti
‰ Complicazioni: febbre persistente espressione
di una malattia in rapida evoluzione. Può
richiedere l’impiego di steroidi
‰ Reazione pleurica: solitamente espressione di
coinvolgimento di TB primaria. Possibile anche
nella TB post-primaria
‰ Empiema: per colonizzazione bacillare del
liquido pleurico

48
 TB postprimaria
‰ Laringite: coinvolgimento laringeo da parte di
secrezioni bronchiali ampiamente bacillifere:
raucedine e afonia
‰ Possibile coinvolgimento del tubo gastro-
enterico
‰ Poliartrite (artropatia di Poncet) da reazioni
immunitarie
‰ Stenosi bronchiale fissa da rimaneggiamento
fibrotico
‰ Esiti invalidanti da lesioni specifiche →
insufficienza respiratoria. Ripercussioni
funzionali da postumi di interventi chirurgici

MENINGITE TUBERCOLARE
‰ diffusione linfoematogena
‰ periodo prodromico: febbricola, astenia,
sonnolenza
‰ insorgenza subdola dei segni meningei
‰ frequente compromissione dei nervi
cranici (meningite della base)
‰ liquor limpido, iperteso, ipoglicorrachia
ed ipoclorurorrachia, iperprotidorrachia,
cellule di tipo linfocitario

49
 PLEURITE TUBERCOLARE
‰ più frequente causa di pleurite
‰ TB primaria o post-primaria
‰ diffusione per contiguità dai polmoni
‰ forma secca o essudativa
‰ sintomi: febbre, dolore toracico, tosse
non produttiva

50
51
 TBC RENALE
‰ diffusione ematogena
‰ spiccata tendenza all’escavazione
‰ eliminazione di BK con urine
‰ interessamento secondario di vie urinarie
e genitali
‰ sintomi: disuria, piuria acida ed
ematuria

Lesioni specifiche a carico del rene

destro

52
 TBC LINFOGHIANDOLARE
SUPERFICIALE (SCROFOLA)
‰ stazioni laterocervicali e
sottomandibolari
‰ istologia: formazioni granulomatose e
caseificazione
‰ obiettività: linfonodi dapprima
parenchimatosi e mobili, poi zone di
rammollimento (caseificazione),
formazione di pacchetti fissi alla cute,
fistolizzazione

53
54
 TBC OSSEA
‰ diffusione ematogena
‰ quadro clinico più tipico: spondilite
(morbo di Pott)
‰ sintomi: dolori ossei, plegie e paralisi
‰ nel morbo di Pott la distruzione dei
corpi e dei dischi intervertebrali può
provocare deformazione della colonna
(gibbo) ed ascessi ossifluenti

55
56
Tubercolosi vertebrale

57
 Coinfezione tubercolosi–HIV
‰ Maggior rischio di sviluppo di malattia
tubercolare
‰ Causa principale di decessi AIDS-correlati nel
mondo
» 1/3 di tutti i decessi AIDS-correlati
‰ TB accelera il decorso dell’infezione da HIV
» Aumento HIV-RNA
» Maggiore incidenza di infezioni
opportunistiche
» Aumento della mortalità

58
 Coinfezione tubercolosi–HIV

‰ Meno frequente la positività dell’esame

diretto dell’espettorato (45% vs 67%)
‰ Le colture dell’espettorato risultano
positive in percentuale simile a quanto
si riscontra in soggetti non-HIV
‰ 26-42% dei soggetti con AIDS e TB
hanno positività delle emocolture per TB

Correlation Between Extent of HIV-Induced Immuno-

Suppression and Clinical Manifestation of Tuberculosis
500 Pulmonary tuberculosis
Median CD4 cell count / mm3

400
Lymphatic, serous tuberculosis

300 Tuberculous meningitis

200 Disseminated tuberculosis

100

0
Duration of HIV infection

De Cock KM, et al. J Am Med Assoc 1992;268:1581-7

59
 Tubercolosi

Diagnosi

Il controllo della diffusione della TB

verte su due principali fronti
d’intervento
‰ Cura dei pazienti con malattia attiva
‰ Diagnosi e trattamento nei pazienti con
infezione tubercolare latente (LTBI)

Punto debole di un programma di controllo

è il ritardo diagnostico

60
 Diagnosi
‰ Clinica
‰ Radiologica
‰ Batteriologica
» esame diretto + in pochi casi
» coltura
» metodo radiometrico (BACTEC)
» PCR
‰ Immunologica

Anamnesi
‰ Sintomi
‰ Storia di esposizione, infezione o
malattia TB
‰ Pregresso trattamento anti-TB
‰ Fattori di rischio demografico per TB
‰ Situazioni cliniche che aumentano il
rischio di malattia tubercolare

61
 Raccolta dei campioni
‰ Raccogliere almeno 3 campioni di
espettorato da inviare per esame
diretto e coltura
‰ Se il paziente non è in grado di
espettorare il bK può essere ricercato
su espettorato indotto, broncoscopia o
aspirato gastrico
‰ Ricordarsi di seguire sempre le
precauzioni per la prevenzione delle
infezioni durante la raccolta dei
campioni

62
 Esame colturale
‰ Usato per confermare la diagnosi di TB
‰ Coltivare tutti i campioni, anche se
negativi all’esame diretto

Colonies of M. tuberculosis growing on media

63
 Esame colturale
‰ Eseguita classicamente su terreni
solidi, è ancora il gold-standard per
la diagnosi
‰ Tempi di crescita:
» terreni solidi: 40-60 giorni
» terreni liquidi:
– BACTEC radiometrico: 20 giorni
– MGIT (fluorimetrico): 10 giorni
‰ Gli antibiogrammi richiedono gli
stessi tempi
‰ Importante il controllo di qualità
interno ed esterno
‰ Test più sensibile e poco costoso.
Limite: il tempo

Tecniche di amplificazione genica

‰ Basate sull’amplificazione di sequenze

specifiche di M. tuberculosis
‰ Teoricamente basterebbe 1 bacillo per avere
un esame positivo
‰ Metodica rapida, di un certo costo (1 prova =
50000£), buona sensibilità

64
 Test di sensibilità ai farmaci
‰ tempi richiesti: 3/8 settimane
‰ inizialmente isoniazide, rifampicina ed
etambutolo
‰ se vengono rilevate resistenze o se il
paziente non risponde alla terapia è
necessario testare anche altri antibiotici
‰ sono ormai disponibili test molecolari per
l’identificazione rapida delle resistenze

Diagnosi
‰ Diagnosi di malattia attiva
» dimostrazione di M. tuberculosis in
campioni biologici

‰ Diagnosi di infezione latente

» risposta immunitaria ad antigeni
micobatterici in assenza di malattia in
atto

65
 Screening immunologico

Test cutaneo alla tubercolina (TST)

‰ Il più vecchio
test diagnostico
ancora in uso
(100 anni)

66
 Iniezione intradermica di 5 U.T. di
tubercolina (PPD) proteina
purificata derivata da bacilli
tubercolari; dopo 48-72 h
comparsa di una reazione
indurativa locale legata alla
proliferazione di linfociti T verso
antigeni specifici (reazione di
Mantoux) positiva se supera i 10
mm in soggetti normali ed i 5 mm
nei soggetti HIV positivi

Come effettuare la reazione di

Mantoux
‰ Iniettare per via intradermica 0.1 ml di
5 UT di PPD
‰ Deve prodursi un pomfo di 6-10 mm
‰ Seguire attentamente le precauzioni
universali per il controllo delle infezioni

67
 Lettura della reazione alla
tubercolina
‰ Leggere la reazione 48-72 ore dopo
l’inoculazione
‰ Misurare solo l’indurimento
‰ Registrare la reazione in millimetri

TST:limiti
‰ Bassa specificità: cross-reattività con
micobatteri atipici e BCG (falsi positivi in 5-
60% vaccinati)

‰ Sensibilità: 75-90% in forme attive, bassa in

soggetti immunodepressi

‰ Possibile effetto “booster” in test ripetuti

‰ Necessita del ritorno del paziente dopo 72 h

68
 L’alternativa: nuovi test immunologici
“in vitro”

‰ Rilevano l’immunità cellulo-mediata attraverso la misura

del rilascio di IFN-gamma dalle cellule T in risposta
alla stimolazione antigenica
‰ Possibili dopo l’identificazione di proteine di M.
tuberculosis altamente specifiche perché assenti:
» nel ceppo BCG (Bacillus Calmette-Guerin)
» in tutti i ceppi di micobatteri non tubercolari

QuantiFERON-TB Gold test

1. Prelevare il sangue in 3 X 1mL 3. Centrifugare e

provette con eparina raccogliere il plasma

2. Mix ed incubare
per 16-24 ore Gel
plug

Ag
Neg specifici Mitogeno

4. ELISA
5. Tramite il
QuantiFERON Gold Automatizzabile
software, il computer
determina i risultati
dei test

69
 Accuratezza diagnostica
‰ Sensibilità: 78-98% (calcolata su
pazienti con TB attiva)

‰ Specificità: 71-99% (calcolata su

pazienti con bassa probabilità di
infezione tubercolare)

Caratteristiche
‰ E’ un test ex vivo, eseguito su campione
di sangue, e quindi non necessita di una
seconda visita del paziente
‰ Non induce “boosting”
‰ Non cross-reagisce con NTM e BCG
‰ Può essere automatizzato
‰ Presenza di 2 controlli della reazione:
» valutazione della risposta alla
stimolazione (mitogeno)
» valutazione dell’ IFN-γ basale

70
 Indicazioni per l’uso di TB-Gold
Sospetto Microscopia Diagnosi TB Utilità test

Alto + Agevole Limitata

_
Alto Presuntiva Alta

Basso + Problematica Alta

_
Basso Improbabile Bassa

Tubercolosi

Terapia

71
 Punti critici per il controllo della TB

Vaccinazione Esposizione a
anti-TB caso contagioso Non infezione:
i macrofagi alveolari
Infezione: MTB prolifera nello (mφ) uccidono MTB
spazio extracellulare e vengono
Trattamento reclutate cellule infiammatorie
preventivo

TB attiva e sintomatica:
sintomatica:
Infezione latente:
latente: MTB i soggetti possono trasmettere
controllato dal sistema la malattia ad altri
immunitario per tutto il
resto della vita

Trattamento
terapeutico

Terapia
‰ TB non trattata:
» morte entro poche settimane o mesi
» remissione spontanea
» malattia a decorso cronico,
progressivamente debilitante
‰ Dopo meno di 2 settimane di trattamento
efficace e ben condotto, la contagiosità si
annulla
‰ Punti cardine della terapia antitubercolare:
» almeno due farmaci (per evitare resistenze)
» lunghi periodi di trattamento (per evitare
ricadute)

72
 Principi di trattamento
‰ Fornire la terapia più sicura ed efficace
nel più breve tempo possibile
‰ Utilizzare farmaci battericidi
‰ Utilizzare più farmaci ai quali il
microrganismo sia sensibile
‰ Non aggiungere mai un singolo farmaco
ad un regime in fallimento
‰ Assicurare l’aderenza alla terapia

Farmaci anti-tubercolari
Farmaci maggiori Altri farmaci
Isoniazide Altri aminoglicosidi
Rifampicina Polipeptidi
Pirazinamide Tioamidi
Etambutolo Cicloserina
Streptomicina Acido para-amino salicilico
Tiacetazone Chinoloni
Linezolid
Macrolidi

73
 Terapia della tubercolosi
Regime standard
Fase iniziale Fase successiva

Isoniazide

Rifampicina

Pirazinamide

Etambutolo*
0 1 2 3 4 5 6
*oppure streptomicina mesi
Conversione batteriologica nel 98-100% dei casi e recidive al di
sotto del 5% a 5 anni

Dosi consigliate
Farmaco Dose/die Dose massima
giornaliera
Isoniazide (INH) 5 mg/kg 300 mg

Rifampicina (RFP) 10-12 mg/kg 600 mg

Pirazinamide (PZA) 25 mg/kg 2 g

Streptomicina (SM) 15 mg/kg 1 g

Etambutolo (ETB) 20 mg/kg 2 g

74
 Tossicità dei farmaci anti-TB
Farmaco Principali effetti collaterali

Isoniazide (INH) Epatotossicità, neuropatia

periferica
Rifampicina (RFP) Epatotossicità, piastrinopenia
Pirazinamide (PZA) Iperuricemia

Streptomicina Sordità, disturbi vestibolari,

(SM) insufficienza renale
Etambutolo (ETB) Neurite ottica

Monitoraggio degli effetti avversi

‰ Misurazioni al baseline
‰ Monitorizzare almeno mensilmente:
» AST
» ALT
» Bilirubina
» Fosfatasi alcalina
» Creatinina
» Piastrine
‰ Acuità visiva se in trattamento con
etambutolo

75
 Monitoraggio della risposta al
trattamento
‰ Monitoraggio batteriologico mensile dei
pazienti fino a negativizzazione delle
colture
‰ Al 3° mese di terapia, in caso di
persistenza di colture positive o dei
sintomi clinici, rivalutare:
» Farmaco-resistenza
» Non aderenza

Multiresistenza
‰ Il bacilli multiresistenti (MDR) sono
quelli che presentano resistenza almeno
a isoniazide e rifampicina
‰ Il riscontro di una multiresistenza
primaria è un evento del tutto
infrequente (1%), nel soggetto
immunocompetente
‰ La stragrande maggioranza dei casi di
TB-MDR sono rilevati in soggetti già
sottoposti a uno o più trattamenti: MRD
secondaria

76
 Fattori clinici correlati alla MDR
‰ Compliance terapeutica
» La terapia medica dovrebbe associarsi ad
una sorta di “educazione” del paziente
riguardo la malattia ed i rischi connessi a
comportamenti arbitrari
‰ Congruità terapeutica
» L’errore medico più comune risulta essere
l’aggiunta di un singolo farmaco ad uno
schema che abbia comportato un fallimento
o in caso di “recidiva”
‰ L’insorgenza della TB MDR è comunque il
risultato di una cattiva gestione del caso clinico

Quando sospettare la
farmacoresistenza
‰ Storia di trattamento anti-TB
‰ Contatto con persone con TB
farmacoresistente
‰ Immigrati da paesi ad elevata
prevalenza
‰ Persistenza di positività dell’espettorato
dopo almeno 2 mesi di trattamento
‰ Pazienti che hanno effettuato
trattamenti inadeguati per >2 settimane

77
 TB multiresistente
‰ Scarso successo terapeutico (in Italia il
40% raggiunge guarigione clinica)
‰ Utilizzo di farmaci di seconda linea per
lunghi periodi (maggiori effetti
collaterali)
‰ La gestione dovrebbe essere affidata a
centri specializzati
‰ Utile l’impiego della directly observed
therapy (DOT) per migliorare l’aderenza

Directly Observed Therapy

(DOT)

‰ L’operatore sanitario assiste il paziente

mentre assume il farmaco
‰ Considerarne l’impiego in tutti i pazienti
‰ Obbligatoria nei regimi intermittenti
‰ Riduce le recidive e la comparsa di
farmacoresistenza

78
 Tubercolosi

Prevenzione

Mascherina chirurgica
‰ Viene utilizzata in:
» Sala operatoria
» Sala medicazione
» Camere
d’isolamento
» Sul paziente in
isolamento
respiratorio

79
 Maschere facciali filtranti
‰ Si adottano per
proteggere le vie aeree
dell’operatore sanitario
da goccioline presenti
in sospensione o da
microrganismi presenti
nell’aria, che per le
piccole dimensioni
potrebbero raggiungere
gli alveoli

Che differenza c’è fra un facciale

filtrante ed una mascherina
chirurgica?
‰ I facciali filtranti sono progettati per
contribuire a ridurre l'esposizione degli
utilizzatori alle particelle sospese
nell'aria
‰ Lo scopo primario di una maschera
chirurgica è contribuire ad impedire che
le particelle biologiche espulse
dall'indossatore finiscano nell'ambiente

80
 Maschere facciali filtranti
‰ Il campo di applicazione riguarda:
» Assistenza al paziente con TBC o altra
malattia a trasmissione aerea
» Durante l’esecuzione di broncoscopie

CHEMIOPROFILASSI
‰ Primaria
» somministrazione di isoniazide in
individui sani, Mantoux negativi, a
contatto con soggetti ammalati di TB,
a rischio di infezione tubercolare
‰ Secondaria
» somministrazione di isoniazide in
individui senza segni di tubercolosi in
atto, Mantoux positivi, a contatto con
soggetti ammalati di TB

81
Trattamento dell’infezione latente
‰ Escludere la presenza di malattia attiva
‰ Deve essere mirata a specifici gruppi a rischio
di TB
» soggetti con infezione tubercolare recente
» soggetti ad alto rischio di progressione verso
la malattia

TST ≥ 5 mm TST ≥ 10 mm TST ≥ 15 mm

- HIV positivi - immigrati di recente da - soggetti senza fattori
- contatti recenti di TB aree ad alta prevalenza di rischio
- rx compatibile con TB - tossicodipendenti ev

- trapiantati e - residenti e operatori di

immunosoppressi ambienti a rischio
- silicosi, diabete mellito,
IRC, leucemie, carcinomi…

Regimi terapeutici studiati

Farmaco Durata
Isoniazide 9 mesi
Isoniazide 6 mesi
Rifampicina - Pirazinamide 2 mesi
Rifampicina 4 mesi

‰ Bassa incidenza di effetti collaterali

‰ Alta percentuale di pazienti che abbandonano il
trattamento prima del suo completamento

82
 BCG VACCINE

Bacillo di Calmette e Guerin

Vaccino con Mycobacterium bovis
vivo attenuato coltivato per 273
volte su patata biliata

Vaccinazione con BCG

‰ Bassa efficacia: 0-80%
‰ Riduce dell’80% il rischio di forme gravi
(meningiti e miliari) e di morte nei bambini <5
anni
‰ Effetti collaterali: sindrome simil-influenzale e
linfoadenopatia satellite (rari), BCGite
(micobatteriosi disseminata) in immunodepressi
gravi
‰ La vaccinazione routinaria è raccomandata alla
nascita nei paesi ad alta prevalenza di TB
‰ Determina positività al TST, che diminuisce col
passare degli anni

83
 Normale reazione alla
vaccinazione con BCG

Vaccinazione 3 sett post-vacc

1 anno post-vacc 6 sett post-vacc

Controindicazioni
‰ Deficit immunitario per:
» Infezione da HIV
» Immunodeficienza congenita
» Leucemia
» Linfoma
» Neoplasie metastatizzate
» Terapia steroidea ad alte dosi
» Chemioterapia
» Terapia radiante

84