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Epatiti virali
Epatiti virali
Epatiti virali Malattie ad eziologia virale, ubiquitarie, che colpiscono PRIMITIVAMENTE il FEGATO Epatiti acute
Epatiti virali
Malattie ad eziologia virale,
ubiquitarie, che colpiscono
PRIMITIVAMENTE il FEGATO
Epatiti acute
Epatiti croniche
Storia
Storia
Evoluzione storica Fino al 1970: diagnosi generica di epatite virale: » Epatite “epidemica” ? »
Evoluzione storica
Fino
al
1970: diagnosi generica di
epatite
virale:
» Epatite “epidemica”
?
» Epatite da siero
1970: Blumberg: Ag Australia nel siero di un
paziente con epatite post-trasfusionale:
» Epatite AU+
HBV
» Epatite AU-
1973: identificazione del virus dell’epatite A
(HAV)
HAV
Evoluzione storica 1976: diagnosi di epatite A e B: » Epatite AU+ » Epatite A
Evoluzione storica
1976: diagnosi di epatite A e B:
» Epatite AU+
» Epatite A
» Epatite Non A Non B (NANB)
– Forma oro-fecale
– Forma parenterale
HDV
1977: Rizzetto identifica il virus DELTA
1983: identificazione del virus E (test
sierologico solo anni ‘90)
1988: identificazione del virus HCV
HEV
HCV
» 1989: test SIEROLOGICO per HCV
1994: identificazione del virus HFV
HFV
Evoluzione storica TrasmissioneTrasmissione ““EpidemicaEpidemica”” AA EE orofecaleorofecale EpatiteEpatite
Evoluzione storica
TrasmissioneTrasmissione
““EpidemicaEpidemica””
AA
EE
orofecaleorofecale
EpatiteEpatite viralevirale
NANBNANB
TrasmissioneTrasmissione
““DaDa sierosiero””
BB
DD
CC
parenteraleparenterale
F,F, G,G,
?? altrealtre
Eziologia
Eziologia
Eziologia Virus maggiori Virus minori HAV CMV Trasmissione HEV oro-fecale HBV EBV HCV Coxsackie Quadro
Eziologia
Virus maggiori
Virus minori
HAV
CMV
Trasmissione
HEV
oro-fecale
HBV
EBV
HCV
Coxsackie Quadro
Non
chiara
Herpes epatico PURO
Trasmissione
HDV
parenterale,
HFV
Parotite
sessuale
Rosolia
HGV
GBV-A,B,C
Febbre gialla
Lassa
Marburg-Ebola
Tipi di epatite A B C D E Origine Sangue e Sangue e Sangue e
Tipi di epatite
A B
C
D E
Origine
Sangue e
Sangue e
Sangue e
Feci
Feci
del virus
derivati
derivati
derivati
Trasmis-
Oro- Parente-
Parente-
Parente-
Oro-
sione
fecale
rale
rale
rale
fecale
Croniciz- No
Si
Si
Si
No
zazione
Screening
Immuniz-
donatori;
zazione;
Potabiliz-
Preven-
Immuniz-
Immuniz-
compor-
compor-
zazione
zione
zazione
zazione
tamenti a
tamenti a
acqua
rischio
rischio
Incuba- 15-45
40-160
15-180
30-160
15-50
zione (gg)
Aspetti clinici comuni
Aspetti clinici comuni
Epatite acuta EPATITE A EPATITE B EPATITE E EPATITE C
Epatite acuta
EPATITE A
EPATITE B
EPATITE E
EPATITE C
Acute Viral Hepatitis by Type, United States, 1982-1993 34% 47% 16% Hepatitis A Hepatitis B
Acute Viral Hepatitis by Type, United States, 1982-1993
34%
47%
16%
Hepatitis A
Hepatitis B
Hepatitis C
3%
Hepatitis
Non-ABC
Source: CDC Sentinel Counties Study on Viral Hepatitis
Fasi della malattia Periodo pre-itterico Periodo itterico Fase di convalescenza
Fasi della malattia
Periodo pre-itterico
Periodo itterico
Fase di convalescenza
Forma classica Periodo pre-itterico Durata: 3-8 giorni Quadro clinico Laboratorio » aumento transaminasi »
Forma classica
Periodo pre-itterico
Durata: 3-8 giorni
Quadro clinico
Laboratorio
» aumento transaminasi
» astenia, malessere
» 500-2.000
valori:
UI/ml
» turbe digestive
» inversione rapporto
» febbricola (23% casi)
» artromialgie
» reaz. orticarioide
» eruzioni
maculopapulose (sindr.
Giannotti-Crosti)
» urine ipercromiche
Forma classica Periodo itterico Durata: 2 sett-2 mesi (fino a 6 mesi) Quadro clinico Laboratorio
Forma classica
Periodo itterico
Durata: 2 sett-2 mesi (fino
a 6 mesi)
Quadro clinico
Laboratorio
» aumento transaminasi
» iperbilirubinemia tot:
» da sub-ittero (ittero
sclerale) a ittero franco,
a volte bifasico
4-30 mg/dl
» aumento PT
» oliguria,
ipercromia
urinaria
» feci ipocoliche
» calo ponderale
EO
» epatomegalia “molle”
» splenomegalia
Forma classica Convalescenza Quadro clinico Laboratorio » miglioramento progressivo cenestesi della » graduale
Forma classica
Convalescenza
Quadro clinico
Laboratorio
» miglioramento
progressivo
cenestesi
della
» graduale
normalizzazione
transaminasi
» astenia
persistente
Forme particolari Epatite asintomatica » frequente » individuabile SOLO con markers epatitici Epatite anitterica
Forme particolari
Epatite asintomatica
» frequente
» individuabile SOLO con markers epatitici
Epatite anitterica
» come epatite classica MA senza ittero
» più frequente nei BAMBINI
» EO: epatomegalia “molle”
» calo ponderale
» splenomegalia
» aumento delle transaminasi
Epatite colestatica
» più frequente negli anziani
» ittero intenso e persistente
» acolia fecale
» prurito
» iperbilirubinemia ELEVATA
» aumento delle transaminasi
EPATITE FULMINANTE necrosi massiva acuta del fegato Andamento Laboratorio » rapido: atrofia giallo- acuta (24
EPATITE FULMINANTE
necrosi massiva acuta del fegato
Andamento
Laboratorio
» rapido: atrofia giallo-
acuta (24 hr)
» iperbilirubinemia elevata
» riduzione
rapida
delle
» piu lento (1 settimana)
Sintomi
transaminasi
» ipoglicemia
» encefalopatia
» ipoalbuminemia
– stato confusionale
» diminuzione fibrinogeno
– ebrezza
» allungamento PT
– sonnolenza
EO
– coma
» riduzione aia epatica
» nausea, vomito, alitosi
epatica (foetor epaticus)
» ecchimosi
» segni neurologici
» incremento ittero
» manifestazioni
emorragiche
Segni di allarme:
» ascite (10%)
SONNOLENZA
» ipotensione, tachicardia,
insufficienza renale
acuta (fase terminale)
allungamento PT
Epatite A
Epatite A
Epatite A Epidemiologia
Epatite A
Epidemiologia
Distribuzione dell’infezione da HAV nel mondo Pattern di trasmissione di HAV Tasso di Endemicità malattia
Distribuzione dell’infezione da HAV
nel mondo
Pattern di trasmissione di HAV
Tasso di
Endemicità
malattia
Età picco di
infezione
Pattern di
trasmissione
Prima
Elevata
Variabile
infanzia
Diretta; epidemie
non comuni
Bambini e
Moderata
Alto
giovani
Diretta; possibili
epidemie da cibi e
acqua
Giovani
Bassa
Basso
adulti
Diretta; possibili
epidemie da cibi e
acqua
Viaggiatori;
Molto bassa
Molto basso
Adulti
epidemie rare
Trasmissione oro-fecale Via di trasmissione » Contatto diretto (es. contatti domestici o sessuali, asili) »
Trasmissione oro-fecale
Via di trasmissione
» Contatto
diretto
(es.
contatti
domestici o sessuali, asili)
» Cibi contaminati, acqua (es. verdure,
mitili, balneazione)
Sorgente di infezione
» UOMO
infetto
sintomatico
o
asintomatico
» Elimina
il
virus
dalla II metà della
fase di incubazione fino al 14° giorno
di malattia
Concentrazioni del virus nei liquidi biologici Feci Siero Saliva Urine 10 0 10 2 10
Concentrazioni del virus nei liquidi
biologici
Feci
Siero
Saliva
Urine
10 0
10 2
10 4
10 6
10 8
10 10
Dosi infettanti/mL
Viral Hepatitis and Liver Disease 1984;9-22
J Infect Dis 1989;160:887-890
Epatite A Eziopatogenesi
Epatite A
Eziopatogenesi
HAV Picornavirus, RNA lineare senza envelope lipidico 1 unico sierotipo RESISTENTE all’etere RESISTENTE al calore
HAV
Picornavirus, RNA lineare
senza envelope lipidico
1 unico sierotipo
RESISTENTE all’etere
RESISTENTE al calore
(60°, 10 min)
Inattivato da:
Anticorpi
protettivi
UVB
ebollizione
formalina, 37°, 72 hrs
duraturi
Patogenesi 1 Ingestione Fegato 4 5 Bile Vena porta 3 2 Tubo digerente 6 Feci
Patogenesi
1 Ingestione
Fegato
4
5 Bile
Vena porta
3
2 Tubo digerente
6 Feci
Effetto citopatico diretto su epatocita
Replicazione del virus
Epatite A Clinica
Epatite A
Clinica
Decorso clinico MALATTIA CLINICA Infezione ALT IgM IgG Viremia HAV nelle FECI 0 1 2
Decorso clinico
MALATTIA CLINICA
Infezione
ALT
IgM
IgG
Viremia
HAV nelle FECI
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
Fine
Settimane
contagio
Risposta
Aspetti clinici peculiari Ittero » <6 anni <10% » 6-14 anni 40%-50% » >14 anni
Aspetti clinici peculiari
Ittero
» <6 anni
<10%
» 6-14 anni
40%-50%
» >14 anni
70%-80%
prevalenza dei sintomi gastroenterici
esordio più brusco
complicazioni:
» epatite fulminante (1%)
» epatite colestatica
» decorso protratto (bi- o polifasico)
periodo di incubazione: media 30 gg (15-45)
CRONICIZZAZIONE: MAI!!!!
Diagnosi di laboratorio Esami di I livello » Transaminasi » Bilirubinemia Esami di II livello
Diagnosi di laboratorio
Esami di I livello
» Transaminasi
» Bilirubinemia
Esami di II livello
» ricerca Ab anti-HAV IgM
Epatite A Profilassi
Epatite A
Profilassi
Norme di profilassi Isolamento del paziente: » SOLO se è diarroico, incontinente o bambino Ig
Norme di profilassi
Isolamento del paziente:
» SOLO se è diarroico, incontinente o bambino
Ig specifiche (non sempre disponibili):
» entro 10 g dal contagio, durata circa 5 mesi
» contatti stretti, viaggi per brevi periodi (?)
VACCINO
» HAVRIX: virus inattivato con formalina, i.m.
(durata immunità 5-8 anni)
Indicazione alla vaccinazione Viaggiatori abituali o per più di 3 mesi in zone ad alta
Indicazione alla vaccinazione
Viaggiatori abituali o per più di 3 mesi in zone
ad alta endemia
Bambini piccoli che viaggiano in zone ad alta
endemia
Residenti in case famiglie, case di riposo ecc.
Alimentaristi
Operatori sanitari
Omosessuali, TD
Emofilici
Epatopatici cronici (HBV, HCV)
Calendario vaccinale Viaggiatori » 0, 2 settimane, dopo 9 mesi » efficace dopo 1 mese
Calendario vaccinale
Viaggiatori
» 0, 2 settimane, dopo 9 mesi
» efficace dopo 1 mese
Adulti
» 0, 6, 12 mesi
Bambini
» 0, 1 mese, 6-12 mesi
Sicurezza della vaccinazione Principali effetti collaterali » arrossamento e indurimento al sito di iniezione »
Sicurezza della vaccinazione
Principali effetti collaterali
» arrossamento e indurimento al sito di
iniezione
» cefalea
» malessere
Sicurezza
in
gravidanza:
non
determinata
Controindicazioni:
reazioni
avverse
contro i componenti del vaccino
Nessuna
speciale
precauzione
negli
immunocompromessi
Hepatitis A Incidence NYC DC 2002 incidence rate per 100,000 0-4 5-9 10-19 >=20 NYC
Hepatitis A
Incidence
NYC
DC
2002 incidence
rate per 100,000
0-4
5-9
10-19
>=20
NYC
1987-97 average incidence
DC
Rate per 100,000
> = 20
10 - 19
5
- 9
rate per 100,000
0-4
5-9
10-19
>=20
0
- 4
Epatite E
Epatite E
Virus dell’epatite E •virus a RNA, senza envelope •famiglia dei Calicivirus •non coltivabile
Virus dell’epatite E
•virus a RNA, senza envelope
•famiglia dei Calicivirus
•non coltivabile
Distribuzione geografica •È diffusa nei PVS della fascia tropicale e sub-tropicale •In Italia: sieroprevalenza:
Distribuzione geografica
•È diffusa nei PVS della fascia tropicale e sub-tropicale
•In Italia: sieroprevalenza: 0.74%
•Soggetti più colpiti: donne 15-20 anni
Aspetti clinici peculiari Periodo di incubazione: media 40 gg (15-60) Forme fulminanti » popolazione generale
Aspetti clinici peculiari
Periodo di incubazione: media
40
gg
(15-60)
Forme fulminanti
» popolazione generale 1%-3%
» gravide (III trimestre): 15%-25%
In gravidanza: unico virus epatitico che
raggiunge il fegato fetale
Severità: aumenta con l’età
Cronicizzazione: MAI
Decorso clinico Sintomi IgG anti-HEV (2-4 anni) ALT IgM anti-HEV (breve durata) Virus nelle feci
Decorso clinico
Sintomi
IgG anti-HEV
(2-4 anni)
ALT
IgM anti-HEV (breve durata)
Virus nelle feci
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
Settimane
DAGNOSI: IgM anti-HEV
Titolo
Epatite B
Epatite B
Epatite B Eziologia
Epatite B
Eziologia
Virus dell’epatite B •Hepadnavirus •virus a DNA, con envelope •non coltivabile in vitro
Virus dell’epatite B
•Hepadnavirus
•virus a DNA, con envelope
•non coltivabile in vitro
HBV: •altamente resistente al calore •resiste fino a 72 h a temperatura ambiente citoplasma envelope
HBV:
•altamente resistente al calore
•resiste fino a 72 h a temperatura ambiente
citoplasma
envelope
SINTESI
nucleo
core
EPATOCITA
HBsAg
Ag Australia
VIRUS INTERO (p. di Dane)
forma solubile (non
infettante)
HBcAg
Epatite B Epidemiologia
Epatite B
Epidemiologia
Sorgente di infezione: UOMO infetto sintomatico o non Elimina il virus per tutta la fase
Sorgente di infezione:
UOMO infetto sintomatico o non
Elimina il virus per tutta la fase ACUTA (2 sett-3 mesi)
e in TUTTA la FASE CRONICA (anni)
PER VIA
• SESSUALE
• PARENTERALE
• PARENTERALE INAPPARENTE
• PERINATALE
Concentrazione di HBV in vari fluidi corporei Alta Media Bassa Urine Feci Sangue Secrezioni genitali
Concentrazione di HBV
in vari fluidi corporei
Alta
Media
Bassa
Urine
Feci
Sangue
Secrezioni genitali
Saliva
Sudore
Siero
Lacrime
Latte
Trasmissione Parenterale » trasfusioni sangue ed emoderivati (attualmente no) » scambio di siringhe » punture
Trasmissione
Parenterale
» trasfusioni sangue ed emoderivati (attualmente no)
» scambio di siringhe
» punture accidentali
Parenterale inapparente
» microlesioni cute e mucose
» tatuaggi, piercing
» cure dentali, pedicure
» contagio domestico (rasoi, spazzolini, forbici)
Sessuale
» rapporti non protetti (25% di rischio)
Perinatale (durante il parto)
» 90-100% casi: da madre HBsAg+/HBeAg+
» 25%: da madre HBsAg+/HBeAg-/antiHbeAg-
» 5%: da madre HBsAg+/antiHbeAg+
Risk Risk Factors Factors for for Acute Acute Hepatitis Hepatitis B B United United States,
Risk Risk Factors Factors for for Acute Acute Hepatitis Hepatitis B B
United United States, States, 1992-1993 1992-1993
Heterosexual* (41%)
Injecting
Drug Use
(15%)
Homosexual Activity (9%)
Household Contact (2%)
Health Care Employment (1%)
Unknown (31%)
Other (1%)
* Includes sexual contact with acute cases, carriers, and multiple partners.
Source: CDC Sentinel Counties Study of Viral Hepatitis
Epatite B Patogenesi
Epatite B
Patogenesi
HBV: patogenesi I Penetrazione sessuale o parenterale EPATOCITA Passaggio nel sangue citoplasma Altri organi FEGATO
HBV: patogenesi I
Penetrazione sessuale o parenterale
EPATOCITA
Passaggio nel sangue
citoplasma
Altri organi
FEGATO
•Urine
•saliva
Replicazione
nucleo
•secrezioni
virale
HBeAg
bile
Tubo digerente
HBcAg
MHC I + Ag virali
Inattivazione intestinale
TCR
EFFETTO
CITOLITICO
NK
Replicazione
T
citotox
immuno-mediato
FECI
virale
su
epatociti
HBsAg
ATICOTAPE
amsapltoci
olecun
HBV: patogenesi II Ab anti-HBs B HBsAg Neutralizzazione del virus ATICOTAPE amsapltoci olecun
HBV: patogenesi II
Ab anti-HBs
B
HBsAg
Neutralizzazione
del virus
ATICOTAPE
amsapltoci
olecun
HBV: patogenesi III BUONA RISPOSTA immune EVOLUZIONE SCARSA RISPOSTA immune E/o Alta virulenza VIRUS EPATITE
HBV: patogenesi III
BUONA RISPOSTA immune
EVOLUZIONE
SCARSA RISPOSTA immune
E/o
Alta virulenza VIRUS
EPATITE ACUTA
Fase 1
HBV persiste
no danno epatico
massivo
Ab anti-HBsAg
B
Fase 2
HBV persiste
danno epatico
HBsAg
COSTANTE
Comparsa anti-HBs
DANNO istologico
Fase 3
Lesione infiammatoria-necrotica
STOP alla replicazione virale
EPATITE CRONICA-CIRROSI
GUARIGIONE-IMMUNITA’
CIRROSI INATTIVA
EPATOCARCINOMA
“Portatore” SANO
ATICOTAPE
ATICOTAPE
atoic asmlp
aasmlpotic
eolcun
olecun
aasmlpotic
aasmlpotic
olecun olecun
Epatite B Clinica e diagnosi
Epatite B
Clinica e diagnosi
HBV: storia naturale •Infezione asintomatica •epatite ACUTA 1% Epatite FULMINANTE 5-10% GUARIGIONE (anti-HBs+
HBV: storia naturale
•Infezione asintomatica
•epatite ACUTA
1%
Epatite FULMINANTE
5-10%
GUARIGIONE
(anti-HBs+
CRONICIZZAZIONE
(anti-HBs-, HBsAg+)
“Portatore” asintomatico
(anti-HBs-, HBsAg+)
HBsAg-)
Persiste
REPLICAZIONE virale
Assenza di
REPLICAZIONE virale
guarigione
(HBsAg-,
Resta tale
anti-HBs+)
MAL. EVOLUTIVA
(HBsAg+, HBV-DNA+
HBeAg+)
MAL. NON EVOLUTIVA
(HBsAg+, HBV-DNA-
HBeAg-, anti-HBe+)
EPATOCARCINOMA
Quadro sierologico dell’epatite da HBV con guarigione Sintomi HBeAg anti-HBe HBV-DNA Anti-HBc totali GUARIGIONE
Quadro sierologico dell’epatite da
HBV con guarigione
Sintomi
HBeAg
anti-HBe
HBV-DNA
Anti-HBc totali
GUARIGIONE
anti-HBs
HBsAg
IgM anti-HBc
0
4
8
12
16
20
24
28
32
36
52
100
Settimane
Quadro sierologico dell’epatite da HBV con cronicizzazione Acuta Cronica (6 mesi) (anni) HBeAg anti-HBe HBsAg
Quadro sierologico dell’epatite da
HBV con cronicizzazione
Acuta
Cronica
(6 mesi)
(anni)
HBeAg
anti-HBe
HBsAg
Anti-HBc totali
HBV-DNA
IgM anti-HBc
048
12 16 20 24 28 32 36
52
Anni
Settimane
Aspetti clinici peculiari Periodo di INCUBAZIONE » media 60-90 gg (45-180) ittero » <5 anni
Aspetti clinici peculiari
Periodo di INCUBAZIONE
» media 60-90 gg (45-180)
ittero
» <5 anni
<10%
» >5 anni
30%-50%
epatite fulminante: 0.5%-1%
Infezione cronica
» <5 anni
30%-90%
» >5 anni
2%-10%
mortalità prematura da epatopatia cronica:
15%-25%
Diagnosi di laboratorio Esami di I livello » Transaminasi » Bilirubinemia Esami di II livello
Diagnosi di laboratorio
Esami di I livello
» Transaminasi
» Bilirubinemia
Esami di II livello
» Ab anti-HBc IgM+: EPATITE ACUTA
» HBsAg+: EPATITE ACUTA o CRONICA
» Ab anti-HBs+: guarigione
» HBeAg+: EPATITE acuta o cronica (indice di
replicazione)
» Ab anti-HBe+: guarigione (o mutante)
» HBV-DNA+: alta replicazione
Epatite B Terapia
Epatite B
Terapia
Eradicazione dell’infezione da HBV Entro 24h: IgG specifiche Prevenzione della trasmissione perinatale entro 1 sett:
Eradicazione dell’infezione da HBV
Entro 24h: IgG specifiche
Prevenzione della trasmissione perinatale
entro 1 sett: vaccino
Vaccinazione dei bambini
Dal 1991: obbligatoria a 0-1-
6 mesi e richiamo a 5 anni
Vaccinazione degli adolescenti
» Tutti i ragazzi non vaccinati a 11-12
anni
Personale sanitario
Vaccinazione degli adulti appartenenti a
studenti medicina
conviventi HbsAg+
gruppi ad alto rischio
militari
Estimated Incidence of Acute Hepatitis B United States, 1978-1995 HBsAg screening 80 of pregnant women
Estimated Incidence of Acute Hepatitis B
United States, 1978-1995
HBsAg screening
80
of pregnant women
recommended
Vaccine
70
licensed
Infant
immunization
60
recommended
50
Adolescent
40
immunization
recommended
30
20
Decline
Decline among
10
among
homosexual
men & HCWs
injecting
drug users
0
78
79
80
81
82
83
84
85
86
87
88
89
90
91
92
93
94
95
Year
Cases per 100,000 Population
Farmaci INTERFERON alfa 2b PEG-interferon lamivudina (3TC) adefovir
Farmaci
INTERFERON alfa 2b
PEG-interferon
lamivudina (3TC)
adefovir
Flow-chart in pazienti HBsAg+ HBsAg+ ALT normale ALT elevate HBeAg+ HBeAg- HBeAg+ HBeAg- Anti-HBe+ Anti-HBe+
Flow-chart in pazienti HBsAg+
HBsAg+
ALT normale
ALT elevate
HBeAg+
HBeAg-
HBeAg+
HBeAg-
Anti-HBe+
Anti-HBe+
Portatori sani
EPATITE CRONICA
infettanti
Portatori sani
virus selvaggio
NON
HBV-DNA-
HBV-DNA+
infettanti
IgM-antiHBc-
IgM-antiHBc+
Controlli a 6mesi
Controlli a 1 anno
EPATITE CRONICA
virus minus
Altre cause:
HDV, HCV
TERAPIA
carcinoma
Epatite delta
Epatite delta
HepatitisHepatitis DD (Delta)(Delta) VirusVirus δ antigen HBsAg •Scoperta italiana (Rizzetto) •Virus a RNA
HepatitisHepatitis DD (Delta)(Delta) VirusVirus
δ antigen
HBsAg
•Scoperta italiana (Rizzetto)
•Virus a RNA
•virus DEFETTIVO:
• infetta SOLO se ricoperto da HBsAg
•infetta epatociti HBsAg+
RNA
GeographicGeographic DistributionDistribution ofof HDVHDV InfectionInfection Taiwan Pacific Islands HDV Prevalence
GeographicGeographic DistributionDistribution ofof HDVHDV InfectionInfection
Taiwan
Pacific Islands
HDV Prevalence
High
Intermediate
Low
Very Low
In ITALIA: attualmente 8% degli HBsAg (in diminuzione)
a rischio:
No Data
tossicodipendenti
conviventi
Trasmissione Esposizione percutanea » tossicodipendenti Esposizione mucosa » rapporti sessuali Infezione
Trasmissione
Esposizione percutanea
» tossicodipendenti
Esposizione mucosa
» rapporti sessuali
Infezione simultanea
» HBV+HDV (incubazione: 2 mesi)
sovra-infezione
» HDV in portatore HBsAg+ (incuba-
zione: 1 mese)
Epatite D - Aspetti clinici Infezione simultanea » severità in fase acuta (doppio picco di
Epatite D - Aspetti clinici
Infezione simultanea
» severità in fase acuta (doppio picco di
transaminasi)
Sovra-infezione
» alta % di cronicizzazione (90%)
» rapida evoluzione in cirrosi
HBV - HDV Infezione simultanea Sintomi ALT elevate anti-HBs IgM anti-HDV HDV RNA HBsAg Anti-HDV
HBV - HDV Infezione simultanea
Sintomi
ALT elevate
anti-HBs
IgM anti-HDV
HDV RNA
HBsAg
Anti-HDV totali
Markers: HBsAg+, anti HDV IgM, antiHBc+ IgM
HBV - HDV Superinfection Ittero Sintomi Anti-HDV totali ALT HDV RNA HBsAg IgM anti-HDV Markers:
HBV - HDV Superinfection
Ittero
Sintomi
Anti-HDV totali
ALT
HDV RNA
HBsAg
IgM anti-HDV
Markers: HBsAg+, anti HDV IgM, antiHBc IgM-, antiHBc IgG+
Epatite C Eziologia
Epatite C
Eziologia
HCV: •recentemente identificato al microscopio elettronico (1996) •simil flavivirus •a RNA singola elica, con
HCV:
•recentemente identificato al
microscopio elettronico (1996)
•simil flavivirus
•a RNA singola elica, con envelope
•alta capacità di MUTAZIONI
Resistente
all’ambiente esterno:
6 genotipi(1-6)
ogni genotipo:vari sottotipi(a,b,c )
ogni sottotipo: Quasispecie
Difficile
vaccino
Disattivato da:
formalina
solventi organici
calore secco a 60°
Diversa
Diversa
risposta
distribuzione
alla terapia
geografica
Epatite C Epidemiologia
Epatite C
Epidemiologia
Infezione da HCV nel mondo Infezione ubiquitaria Si calcola che 170 milioni di persone nel
Infezione da HCV nel mondo
Infezione ubiquitaria
Si calcola che 170 milioni di persone nel
mondo sono affette da epatite cronica
HCV-correlata (3% della popolazione
mondiale)
3-4 milioni di nuove infezioni/anno
Tassi di prevalenza variabili: 0.15% in
Scandinavia, 44% in alcune zone
dell’Egitto e del Camerun
Infezione da HCV nel mondo (WHO, 1999) Regione Prevalenza Popolazione HCV (%) infetta (milioni di
Infezione da HCV nel mondo
(WHO, 1999)
Regione
Prevalenza
Popolazione
HCV (%)
infetta (milioni
di persone)
Africa
5.3
31.9
Americhe
1.7
13.1
Mediterraneo
4.6
21.3
orientale
Europa
1.03
8.9
Sud-est asiatico
2.15
32.3
Pacifico
3.9
62.2
occidentale
TOTALE
3.1
169.7
Modalità di infezione
Modalità di infezione
Prospettive future Nei prossimi 20 anni i pz. HCV+ infettati negli anni ‘80 raggiungeranno l’età
Prospettive future
Nei prossimi 20 anni i pz. HCV+ infettati negli
anni ‘80 raggiungeranno l’età in cui
generalmente si manifestano le complicazioni
della malattia, con un picco di prevalenza nel
2015
Stime per il 2018:
» pz. con cirrosi HCV-correlata: 28.9% vs
15.6% nel 1988
» pz. con HCC: aumento del 63%
» pz.
con
insufficienza epatica: aumento
dell’84%
» decessi HCV-correlati: aumento del 300%
Trasmissione Parenterale (in passato la più frequente): (emofilici, TD) Parenterale inapparente (attualmente la
Trasmissione
Parenterale
(in
passato
la
più
frequente):
(emofilici, TD)
Parenterale inapparente (attualmente la più
frequente):
» via sessuale (rischio più basso rispetto a HBV
e HIV)
» procedure invasive
» uso di cocaina endonasale
» trasmissione intra-familiare (rara, aumenta
con il tempo di esposizione)
Perinatale:
» tasso medio di trasmissione: 6% (17% se la
madre è anche HIV+)
» più probabile con alti livelli di HCV-RNA
» indipendente da taglio cesareo e allattamento
Prevalenza dell’infezione da HCV negli USA in diversi gruppi di soggetti
Prevalenza dell’infezione da HCV negli
USA in diversi gruppi di soggetti
Epatite C Patogenesi
Epatite C
Patogenesi
Infezione da HCV: risposta immune Risposta umorale » anticorpi neutralizzanti tipo-specifici: livelli più elevati
Infezione da HCV: risposta
immune
Risposta umorale
» anticorpi neutralizzanti tipo-specifici: livelli
più elevati nei soggetti con infezione cronica
Risposta cellulare
» Linfociti T citotossici (CTL): necessari per il
controllo dell’infezione acuta; promuovono il
danno epatico nell’infezione cronica
» Linfociti
CD4+
specifici: sostengono la
risposta CTL
Patogenesi della fibrosi epatica Apoptosi delle cellule epatiche Stress ossidativo Iperproduzione di TGFb
Patogenesi della fibrosi epatica
Apoptosi delle cellule epatiche
Stress ossidativo
Iperproduzione di TGFb
Attività delle cellule stellate
cellule stellate MMP A O T APOPTOSI + FIBROGENESI = EVOLUZIONE IN CIRROSI O P
cellule stellate
MMP
A
O
T
APOPTOSI + FIBROGENESI = EVOLUZIONE IN CIRROSI
O
P P S i
Fibrogenesi in corso di infezione da
HCV
Fas-L
Fas-R
Epatociti
ECM
CTL
MHC-I
ROS
L
++
I
S
I
TGFβ
-
TNFα
++
IFNγ
TIMP
Kupffer
CD4+
Epatite C Clinica
Epatite C
Clinica
Storia naturale dell’infezione da HCV Incubazione:15-180 giorni Esposizione Fase acuta (raramente sintomatica)
Storia naturale dell’infezione
da HCV
Incubazione:15-180 giorni
Esposizione
Fase acuta (raramente sintomatica)
(15%)
(85%)
Cronicizzazione
Risoluzione
(80%)
(20%)
Infezione stabile
Cirrosi
75%
25%
HCC
Progressione
lenta
Insufficienza
epatica
HCV sierologia: cronicizzazione Fase acuta (asintom) Ab anti-HCV HCV-RNA ALT 6-10 settimane 1-2 settimane Markers:
HCV sierologia: cronicizzazione
Fase acuta (asintom)
Ab anti-HCV
HCV-RNA
ALT
6-10 settimane
1-2 settimane
Markers: HCV-RNA +, anti-HCV prima - poi +
HCV sierologia: GUARIGIONE Fase acuta (asintom) Ab anti-HCV HCV-RNA ALT 10-15 settimane 1-2 settimane
HCV sierologia: GUARIGIONE
Fase acuta (asintom)
Ab anti-HCV
HCV-RNA
ALT
10-15 settimane
1-2 settimane
Aspetti clinici peculiari Periodo di incubazione » range:15-180 gg ittero: raro in fase acuta età
Aspetti clinici peculiari
Periodo di incubazione
» range:15-180 gg
ittero: raro in fase acuta
età più colpita: >60 anni
epatite fulminante: 0.5% (eccezione:casi
nosocomiali)
Infezione cronica: 85%
Portatore asintomatico: 25%
Latenza clinica: 10-20 anni
Epatite C Terapia
Epatite C
Terapia
“Standard of care” Interferon alfa-2b/a + ribavirina per 12 mesi (genotipo 1 o cirrosi) o
“Standard of care”
Interferon alfa-2b/a + ribavirina per
12 mesi (genotipo 1 o cirrosi) o 6 mesi
Pegylated interferon alfa-2b per 12
mesi
Pegylated
interferon
alfa-2b/a
+
ribavirin
Indicazioni al trattamento ALT elevate per più di sei mesi HCV-RNA presente (analisi qualitativa/ quantitativa)
Indicazioni al trattamento
ALT elevate per più di sei mesi
HCV-RNA presente (analisi qualitativa/
quantitativa)
Fibrosi
di grado
2
o
3 (periportale o
bridging)
Grado
moderato
di
infiammazione
e
necrosi epatica
Segni di epatite cronica a rischio di
progressione in cirrosi
Controindicazioni al trattamento Anemia: Hb <12-13 g/dl GB<1500 Gravidanza Patologie cardiovascolari
Controindicazioni al trattamento
Anemia: Hb <12-13
g/dl
GB<1500
Gravidanza
Patologie
cardiovascolari
Malattie
autoimmunitarie
Diabete
scompensato
mellito
Emoglobinopatie
PLT<100.000
Cirrosi scompensata
Epilessia
Alcolismo
Tossicodipendenza
Patologie
psichiatriche gravi
Obiettivi della terapia Obiettivi primari » ERADICAZIONE di HCV Obiettivi secondari » Ridurre la replicazione
Obiettivi della terapia
Obiettivi primari
» ERADICAZIONE di HCV
Obiettivi secondari
» Ridurre la replicazione virale
» Ridurre l’infiammazione/necrosi epatica
» Rallentare la progressione della malattia
» Ridurre il rischio di epatocarcinoma
Percentuale di coinfezione per categorie a rischio HIV+ 8-40% HIV+ omosessuali 4-8% Genotipo 1b HIV+
Percentuale di coinfezione
per categorie a rischio
HIV+
8-40%
HIV+ omosessuali
4-8%
Genotipo 1b
HIV+ emofilici
60-85%
HIV+ tossicodipendenti
52-90%
Genotipo 1a e 3a
DEFICIT Risposta immunologica nei coinfetti Anticorpi DEFICIT neutralizzanti Antigen presenting cells Maggiore B
DEFICIT
Risposta immunologica nei coinfetti
Anticorpi
DEFICIT
neutralizzanti
Antigen presenting cells
Maggiore
B variabilità di HCV
DC
B
MO
Aumento della
DEFICIT
B replicazione di HCV
MHC-II
APOPTOSI
TCR
TNFα
TH0
CD4+
IL-12
Aumento degli
MHC-I
epatociti
infetti
TCR
CTL
TH2
TH1
IFNγ
IL-2
TNFα
IL-10
-
IFNγ
IL-4
Aumento delle
+
cellule
infiammatorie
HIV Storia naturale dell’infezione da HCV Esposizione (85%) (fase acuta) Cronicizzazione (15%) (80%) (20%)
HIV
Storia naturale dell’infezione
da HCV
Esposizione
(85%)
(fase acuta)
Cronicizzazione
(15%)
(80%)
(20%)
Risoluzione
Infezione stabile
Cirrosi
75%
25%
HCC
Progressione
lenta
Insufficienza
epatica
alcool
HCV Storia naturale dell’infezione da HIV Esposizione (fase acuta) 99% Cronicizzazione ?? Risoluzione 1-10%
HCV
Storia naturale dell’infezione
da HIV
Esposizione
(fase acuta)
99%
Cronicizzazione
??
Risoluzione
1-10%
80%
10%
Infezione
Progressione
Progressione
lenta
rapida
stabile?
AIDS