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Medicina clinica e farmacologia

‰ Docenti:
» Chirurgia: Prof.ssa M. Indinnimeo, Prof.
M. Codacci
» Medicina: Prof. G. Gentile
» Farmacologia: Prof.ssa Tita
» Mal. Infettive: Prof.ssa A.P. Massetti,
Prof. M. Venditti

Argomenti di malattie infettive


‰ Concetti generali
‰ Infezione da HIV
‰ Epatiti virali
‰ Meningiti
‰ Influenza
‰ Tubercolosi
‰ Sepsi
‰ Polmoniti
‰ Diarree infettive
‰ Infezioni nosocomiali

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Malattie infettive

Tutte le affezioni causate da


microrganismi

Malattie infettive: la storia


‰ Mummia di Ramses V,
probabilmente morto di
vaiolo nel 1157 a.C.

‰ Le specie microbiche
costituiscono circa il 60%
della biomassa della terra
‰ Fino ad oggi è stato
identificato solo lo 0.5%
dei 2-3 miliardi di specie
microbiche di cui si stima
l’esistenza

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400 BC Aristotle: spontaneous generation

1950
1944 - streptomicina
La capacità di
1941 - uso della penicillina
1934 - uso dei sulfamidici controllare le
malattie
2000 1928 - Fleming: penicillina
1927 - Domagk: sulfamidici
1910 - Ehrlich: Salvarsan
infettive è
una conquista
recente

1828 - Pasteur: isolamento dello streptococco


0

1798 - Jenner: vaccinazione antivaiolosa

1750

2000 a.C.

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L’era pre-antibiotica
‰ Nel corso dei secoli l’umanità è stata vittima
di numerose pandemie
‰ Tra il XIV e il XV sec. il nostro continente ha
rischiato il collasso demografico a causa di
ripetute ondate di vaiolo, tifo e peste

L’era pre-antibiotica
‰ Ancora nel XIX sec. l’aspettativa media
di vita era di 50 anni e la probabilità di
morire a causa di malattie infettive era
del 40%

‰ Nel 1800 in Europa fino al 70% delle


donne che partorivano in ospedale moriva
per sepsi puerperale da streptococco

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L’era pre-antibiotica
‰ Nel 1918, al termine della I guerra
mondiale, un’epidemia di influenza colpì
Europa, Asia, Australia, nord e sud
America

‰ L’epidemia causò la morte di oltre 30


milioni di individui, un numero superiore
alle vittime di guerra

XX secolo
‰ Con l’introduzione degli antibiotici e con
le campagne di vaccinazione di massa si
è assistito ad un drastico calo della
mortalità per malattie infettive,
specialmente nei bambini

‰ Tali benefici hanno riguardato tuttavia


quasi esclusivamente i paesi
industrializzati

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Mortalità per malattie infettive negli
USA: 1900 - 1996

“La conquista della tubercolosi”


Selman Waksman, 1964

‰ “La vecchia nemica dell’umanità,


conosciuta come tisi, la grande peste
bianca, tubercolosi, o qualsivoglia altro
nome, sta per essere ridotta ad un
problema irrilevante per l’uomo. Il
futuro è invero brillante, e la completa
eradicazione di questa malattia è ormai
all’orizzonte.”

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Anni ‘70: le grandi vittorie

L’eradicazione del vaiolo

‰ Nel 1967, quando l’OMS lanciò la campagna di


eradicazione del vaiolo, l’«antico flagello» minacciava il
60% della popolazione mondiale, uccideva un malato su 4,
deturpava o accecava la maggior parte dei sopravvissuti
ed eludeva ogni forma di trattamento

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L’eradicazione del vaiolo

We, the members of the


global commission for
certification of smallpox
eradication, certify that
smallpox has been
eradicated from the world.

Geneva, December 9, 1979

Bolla ufficiale attestante


l’eradicazione globale del vaiolo

XXI secolo

12/9/1994

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Mortalità prematura (0-44 anni)

10% 3% 2%

18%

48%

19%

Malattie infettive Traumi


Malattie non trasmissibili Cause perinatali
Malattie materne Cause nutrizionali

XXI secolo

‰ Le malattie infettive sono:


» la seconda causa di morte nel mondo

» la terza causa di morte negli USA

» la principale causa di malattia nel mondo

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Diffusione delle malattie infettive

Diffusione delle malattie infettive

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XXI secolo: nuovi problemi
‰ Malattie infettive emergenti (AIDS,
SARS) e riemergenti (influenza A,
dengue, West Nile fever)
‰ Farmacoresistenza (malaria, TB, MRSA,
VRSA, HIV)
‰ Bioterrorismo
‰ Microrganismi come causa di patologie
croniche

Microrganismi emergenti
SARS

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Infezioni batteriche attualmente
resistenti agli antibiotici
Infezione Agente causale Resistenza a
Polmonite Str. pneumoniae Penicillina
Dissenteria Sh. dysenteriae Vari
Tifo S. typhi Vari
Gonorrea N. gonorrhoeae Penicillina, tetraciclina
Tubercolosi M. tuberculosis Rifampicina, isoniazide
Meticillina,
St. aureus
vancomicina
Infezioni
Enterococcus Vancomicina
nosocomiali
Klebsiella,
Vari
Pseudomonas

5 leading infectious killers


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Pneumococco:
3,5 penicillinoresistenza
fino al 55%
3
Farmacoresistenza a
Milioni di morti

2,5 tutti i farmaci in


commercio
2 90% delle shigelle
resistenti a CTX e ac.
1,5 nalidixico; epidemie di S.
MDR-TB: fino al 22%
typhi farmacoresistente
Clorochinoresistenza
1
dei nuovi casi
in 80-90 paesi
0,5

0
Inf. AIDS Diarree TB Malaria
respiratorie infettive

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Conseguenze della
farmacoresistenza
‰ Mortalità
» Infezioni più spesso fatali
‰ Morbidità
» Decorso più prolungato
» Possibilità di trasmissione di germi resistenti
‰ Costo
» Aumento dei costi assistenziali
» Necessità di impiego di nuovi farmaci, più
costosi
‰ Opzioni limitate
» Pochi farmaci nuovi in preparazione

Storia della farmacoterapia


‰ 2000 BC Here, eat this root
‰ 1000 AD.That root is heathen.
Here, say this prayer
‰ 1850 AD. That prayer is
superstition. Here, drink this
potion
‰ 1920 AD. That potion is snake
oil. Here, swallow this pill
‰ 1945 AD. That pill is
ineffective. Here, take this
penicillin
‰ 1955 AD. Oops… bugs mutated.
Here, take this tetracycline
‰ 1960-1999. 39 more oops…
Here, take this more powerful
antibiotic
‰ 2000 AD. The bugs have won.
Here, eat this root

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Tumori correlati ad
H. pylori: 56% ca. gastrico
agenti infettivi
Altri tumori HPV: 89% ca. cervicale
16% HBV/HCV:81% ca. epatico
EBV: 90% l. di Burkitt
HIV/HHV8: 50-60% SK
84% HTLV
Elminti

La percentuale di tumori attribuibile ad infezione


é molto più alta nei Paesi in via di sviluppo (25%)
che in quelli sviluppati (7%), riflettendo la più alta
prevalenza di infezioni che possono causare tumori

‰ Perchè un microrganismo possa


provocare una malattia infettiva deve:
» Entrare nell’organismo
» Aderire ai tessuti dell’ospite
» Evadere le difese
» Danneggiare i tessuti

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Flora saprofitica
‰ Saprofiti o commensali: vivono e si moltiplicano
a contatto con l'ospite senza provocare danni;
a volte si può instaurare un rapporto di
reciproco beneficio
‰ Già dalla nascita il bambino viene infettato da
microrganismi
» Colonizzazione: impianto senza danno per
l’ospite
» Contaminazione: presenza transitoria del
microrganismo (per es. sulla cute)

Flora saprofitica

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Malattie infettive
‰ Infezione: impianto ed attiva molti-
plicazione del microrganismo

‰ Malattia infettiva: comparsa di alte-


razioni anatomopatologiche, biochimiche,
fisiopatologiche, immunologiche e cliniche

Rottura dell’equilibrio biologico agente infettante-ospite!

‰ Patogeni: tendono a provocare malattia

‰ Opportunisti: normalmente innocui, ma in


grado di provocare malattie, anche
gravi, in seguito ad un indebolimento
delle difese dell'organismo

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Aggressività
‰ L'aggressività del microrganismo dipende da
vari fattori:
» Carica infettante: quantità di microrganismi
che riescono a penetrare nell'ospite
» Invasività: capacità di penetrare nell'ospite
» Patogenicità (specie): capacità di provocare
malattia
» Virulenza (ceppo): capacità di moltiplicarsi
nell'ospite e danneggiarlo, direttamente o
mediante la produzione di sostanze tossiche
(endo/esotossine)

Meccanismi di difesa
‰ Immunità innata o naturale (aspecifica ed
attiva fin dalla nascita)
» Barriere meccaniche
» Complemento
» Neutrofili
» Macrofagi
» Natural killer
‰ Immunità acquisita (specifica, rivolta verso uno
specifico agente patogeno)
» Immunità umorale (anticorpi)
» Immunità cellulo-mediata (linfociti B e T)

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Evoluzione delle malattie infettive
‰ Incubazione: il periodo (di durata
variabile) tra il contagio e la comparsa
dei sintomi
‰ Periodo prodromico: segue il periodo di
incubazione; talora lievi sintomi.
‰ Malattia conclamata: quadro clinico
caratteristico
‰ Declino: scomparsa dei sintomi
‰ Convalescenza: guarigione

Evoluzione delle malattie infettive

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Decorso delle malattie infettive
‰ Malattia acuta: di breve durata
(influenza, malattie esantematiche)
‰ Malattia cronica: di durata più lunga
(tubercolosi, AIDS, lebbra)
‰ Malattia subacuta: di durata intermedia
‰ Malattia latente: provocata dalla
persistenza dell’agente infettivo
nell’organismo (herpes zoster)

Trasmissione delle malattie infettive


‰ Richiede il passaggio di un agente da una
sorgente di infezione ad individui recettivi.
Sono necessari:
» Serbatoio di infezione: costituito
dall'organismo o dall'ambiente nel quale il
microrganismo abitualmente vive e si
moltiplica
» Sorgente o fonte di infezione: rappresenta
l'origine dell'infezione che ha consentito la
trasmissione del microrganismo
» Via di eliminazione: la via attraverso la
quale un organismo infetto elimina i
microrganismi

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Serbatoi di infezione
‰ Uomo: AIDS, meningite, influenza
» Possono essere trasmesse da malati o
da portatori sani
‰ Animali: rabbia, leishmaniosi
» Zoonosi: malattia degli animali che può
essere trasmessa all’uomo
‰ Inanimati: botulismo, tetano
» Suolo, acqua

Vie di eliminazione
‰ Intestinale: malattie a trasmissione oro-fecale
(germi acquisiti per via digerente mediante
acqua o cibi contaminati ed eliminati tramite le
feci). E’ possibile la trasmissione diretta da
uomo a uomo, soprattutto in comunità a scarso
tenore igienico
‰ Respiratoria: malattie a trasmissione aerea. La
trasmissione avviene tramite microscopiche
goccioline di saliva che vengono emesse da un
portatore tramite tosse e starnuti o anche
tramite la fonazione

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Vie di eliminazione
‰ Genito-urinaria: malattie a trasmissione
sessuale
‰ Placentare: malattie a trasmissione verticale,
dalla madre al feto (infezioni congenite)
‰ Transcutanea: malattie a trasmissione
parenterale. La cute integra è un'ottima
barriera contro i microrganismi, ma sono
sufficienti lesioni anche minime perchè i germi
riescano a penetrare

Non tutte le malattie infettive sono sempre contagiose;


la contagiosità dipende dalle modalità di trasmissione

Modalità di trasmissione

‰ Trasmissione diretta: in caso di contatto


stretto tra la fonte di infezione ed il
ricevente, per esempio durante la trasmissione
sessuale o aerea

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Modalità di trasmissione

‰ Trasmissione indiretta: il contatto tra la fonte di


infezione ed il ricevente è mediato da:
» veicoli, mezzi inanimati quali suolo, acqua, alimenti,
oggetti vari, tra cui siringhe e altri strumenti
sanitari
» vettori, mezzi animati, solitamente insetti o altri
animali, quali zanzare, mosche, zecche, roditori

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Infezioni nosocomiali
‰ Infezioni acquisite in
ospedale
‰ Si verificano nel 5-
15% di tutti i
pazienti ospedalizzati
‰ Generalmente dovute
a germi appartenenti
alla normale flora
microbica

Infezioni nosocomiali: sedi

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Infezioni nosocomiali:
microrganismi

Ricettività alle infezioni


‰ Nei confronti di un determinato microrganismo
ogni individuo può presentarsi come:
» immune, quando è protetto dall'infezione in
seguito ad un precedente contatto con
l'agente patogeno o dopo una vaccinazione
» recettivo, quando non è mai venuto a
contatto e non è mai stato vaccinato contro
quell'agente patogeno; in questo caso può
contrarre la malattia

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Epidemiologia
‰ Branca della medicina che ha lo scopo di
studiare la salute e le malattie in seno alle
popolazioni, principalmente in relazione
all'ambiente ad al modo di vita, al fine di
individuare le cause determinanti le forme
morbose, la frequenza e l'intensità con cui
esse si manifestano e le condizioni che le
ostacolano o le favoriscono
‰ Lo studio della epidemiologia è alla base degli
interventi di prevenzione

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Indici epidemiologici
I risultati degli studi epidemiologici vengono espressi sotto
forma di tassi o quozienti; considerano il n. di casi osservati,
la popolazione ed il tempo di osservazione

Morbosità N. di malati/popolazione x anno

Mortalità N. di morti/popolazione x anno

Letalità N. di morti/N. di malati x anno

Incidenza N. di nuovi casi di una


malattia/popolazione x anno
Prevalenza N. di casi totali di una
malattia/popolazione (in un dato
momento)

Distribuzione delle malattie infettive


Sporadica Casi rari ed isolati, senza tendenza alla
diffusione

Endemica Sempre presente in una determinata


area geografica, con un numero
costante di casi

Epidemica Comparsa di un numero rilevante di casi


concentrati nel tempo e nello spazio

Pandemica Epidemia con diffusione eccezionale


(tipico esempio è l'influenza)

Ubiquitaria Presente ovunque nel mondo


Esotica Assente dal Paese considerato

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Diagnosi delle malattie infettive
‰ Anamnesi
‰ Esame obiettivo
‰ Indagini di laboratorio
» Accertamenti diretti
» Accertamenti indiretti
‰ Indagini strumentali

Accertamenti diretti
Identificazione microrganismo
‰ Indagini batteriologiche (esame microbiologico e
colturale)
‰ Indagini virologiche (ricerca genomi con PCR,
antigeni virali)
‰ Indagini parassitologiche (striscio periferico
per malaria ecc.)

‰ Materiali biologici:
» sangue, feci, liquor, espettorato, urine,
midollo osseo, linfonodi, secreto vaginale

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Accertamenti indiretti
Determinazione degli anticorpi
specifici
‰ Un campione di siero all’inizio ed uno
dopo 2-3 settimane: sieroconversione o
aumento del titolo anticorpale di 4 volte
‰ Ricerca anticorpi IgM, indice di fase
acuta della malattia

‰ Gli anticorpi IgG indicano la fase di


convalescenza, o un’infezione pregressa

Regolazione della T° corporea


‰ Temperatura corporea normale: circa 37°C
‰ Equilibrio tra produzione di calore e dispersione
per processi metabolici
‰ Centro della termoregolazione: ipotalamo
» Registrazione della T° del sangue
» Sistema nervoso autonomo: vasodilatazione e
vasocostrizione
» Fibre muscolari: brivido generalizzato per
contrazione rapida e ripetuta
‰ Variazioni fisiologiche: esercizio fisico,
digestione, eccitazione psichica, fase
postovulatoria, primi mesi di gravidanza,
variazioni circadiane

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Pirogeni
‰ Pirogeni esogeni: endotossine, batteri e
loro prodotti, virus, miceti, complessi
immuni, ormoni
‰ Pirogeni endogeni: interleuchina-1,
inetrferone, tumor necrosis factor
‰ Cellule che producono pirogeni endogeni:
macrofagi, monociti, cellule NK,
cheratinociti, cellule epiteliali gengivali e
corneali, astrociti, glia, sinovia, cellule
neoplastiche

Febbre
‰ Pirogeni endogeni
» Recettori ipotalamici
» Sintesi di prostaglandina E
» Incremento livelli di AMP ciclico
» Stimolazione dei termorecettori
‰ Ipotalamo
» Attivazione del sistema nervoso autonomo
» Diminuzione del flusso ematico cutaneo
» Stimolazione del sistema nervoso somatico
» Aumento del tono muscolare

Aumento della termogenesi Diminuzione della termodispersione


Febbre

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Curva termica
‰ Febbre continua: T>37-38°C senza variazioni
giornaliere
‰ Febbre remittente: oscillazioni quotidiane >1°C
senza mai tornare ai valori normali
‰ Febbre intermittente: picchi febbrili quotidiani
spesso preceduti da brivido con caduta della T
per crisi
‰ Febbre ricorrente: fasi di piressia bruscamente
alternati da uno o più giorni di apiressia
‰ Febbre ondulante: alternanza graduale di fasi
di piressia ed apiressia

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