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LINEE DI INDIRIZZO SULLA TERAPIA CON INIBITORI DI POMPA PROTONICA

(Regione Liguria) – ANNO 2015

La Commissione per il Prontuario Farmaceutico Regionale, di concerto con la rete degli esperti
gastroenterologi e con la condivisione della Medicina generale, ritiene importante, per migliorare
l’appropriatezza prescrittiva, fornire alcuni dati farmacologici e conseguentemente alcune
indicazioni d’uso per questa classe di farmaci, anche in considerazione del fatto che sono sempre
più frequenti in letteratura le segnalazioni di effetti avversi indotti dall’uso protratto o inappropriato
di questi farmaci e che la classe rimane comunque sempre ai vertici dei consumi e anche dei costi
nell’ambito della farmaceutica non solo regionale, ma nazionale.
Innanzitutto la Commissione per il PTR, ha preso atto del rilevante lavoro già prodotto dalla rete dei
gastroenterologi ed acquisito dalla Giunta Regionale nel 2008. Il documento analizzava il problema
da un punto di vista assolutamente clinico, evidenziando le singole patologie nelle quali la
prescrizione dei farmaci inibitori di pompa protonica (IPP) poteva essere indicata; le
raccomandazioni illustrate in quel documento restano valide, ma il presente documento vuole,
anche considerando il periodo di tempo intercorso, sottolineare le differenze nel frattempo riportate
nell’ambito di alcune patologie e cercare di uniformare l’uso di questa classe terapeutica su tutto
il territorio evitandone un uso eccessivo in relazione alla già citata evidenza recente di interazioni
con altri farmaci ed aumento di effetti indesiderati.

Sintesi dei dati farmacologici


Gli inibitori della pompa protonica o IPP sono i più potenti inibitori della secrezione acida in quanto
fanno mancare alle cellule parietali gastriche la disponibilità di ioni H+, necessari alla formazione
dell’acido cloridrico (HCl). Come noto, al momento in Italia sono disponibili in commercio i
seguenti IPP:
omeprazolo (miscela racemica);
esomeprazolo (S-isomero isolato del precedente);
lansoprazolo (miscela racemica);
pantoprazolo;
rabeprazolo.
Tutti i principi attivi sono ormai genericati.
Nonostante, soprattutto in passato, siano state avanzate osservazioni circa differenze fra le molecole
di IPP, tutti questi farmaci, a dosi confrontabili, hanno efficacia equivalente (1).
Sono tutti pro-farmaci che vengono attivati, dall’ambiente acido a livello del canalicolo secretore
delle cellule parietali gastriche, in sulfenamide tetraciclica che si lega in maniera covalente, cioè
irreversibile, ai residui sulfidrilici della cisteina sulla pompa H+/K+-ATPasi; in questo modo la
pompa è inattivata irreversibilmente, cioè la cellula non può più produrre acido fino alla re-sintesi
della pompa che richiede 24-48 ore.
La somministrazione dei farmaci 30 minuti prima del pasto ha il significato di favorire la
trasformazione dell’IPP che avviene appunto quando le pompe sono attivate per la digestione.
Poiché tutte le pompe protoniche non sono attive contemporaneamente la soppressione acida
massimale richiede 2-5 dosi per essere raggiunta. Per questo una dose iniziale più frequente (doppia
somministrazione giornaliera) potrebbe ridurre il tempo di raggiungimento della massima
inibizione, ma non è provato che questo migliori l’esito della terapia nel paziente.
Nel fegato gli IPP vengono metabolizzati, soprattutto dal citocromo CYP2C19; in teoria differenze
genotipiche di questo citocromo potrebbero correlarsi a differente attivazione dei farmaci (2), ma in
realtà non sembrano esserci evidenze che genotipi differenti per CYP2C19 si associno a diversa
efficienza dei farmaci (3). Una efficienza epatica ridotta può ridurre sostanzialmente l’eliminazione
di esomeprazolo e in parte di lansoprazolo.
Oltre ad utilizzare i citocromi per la loro stessa metabolizzazione, alcuni IPP causano inibizioni o
induzioni di alcuni di essi, modificandone l’attività e dando perciò origine a potenziali interazioni
negative con altri farmaci che utilizzano le stesse vie metaboliche; non tutti gli IPP sono però capaci
di indurre interazioni metaboliche. Il farmaco più a rischio è omeprazolo che viene metabolizzato,
ma è anche inibitore del CYP 2C19 ed è induttore del CYP 1A2. La metabolizzazione tramite il
CYP 2C19 e probabilmente l’inibizione di questo citocromo, è comune anche a esomeprazolo e a
lansoprazolo. Usando questi farmaci si potrebbero perciò avere varie interazioni recentemente
sintetizzate in una review completa (4) dalla quale sono tratte le indicazioni raggruppate nella
Tabella allegata (vedi avanti).
Tuttavia le interazioni degli IPP con altri farmaci non si limitano alle interazioni metaboliche; altre
possibili interazioni sono legate alla modificazione dell’acidità gastrica che influenza a volte in
misura molto rilevante l’assorbimento dei farmaci modificandone il grado di ionizzazione in
relazione alla variazione di pH ed anche alle interazioni con la proteina G, un trasportatore presente
sulla superficie delle cellule, la cui attività può essere influenzata dagli IPP.
Per razionalizzare le molteplici possibili interazioni, quelle più importanti, riportate in letteratura
(5), vengono riassunte nella seguente Tabella in ordine alfabetico e limitandosi a quelle che
sembrano avere un significato clinico dimostrato e in qualche caso rilevante.
Tabella: interazioni IPP

Interazione con: IPP coinvolti Tipo di interazione Motivo dell’interazione Biblio


e importanza clinica grafia
Antifungini azolici Tutti gli IPP Riduzione significativa L’effetto è da ricondursi (6) e
dell’assorbimento orale di all’aumento del pH altre
itraconazolo, gastrico.
posaconazolo, mentre Significativa
l’effetto pare non
significativo per
fluconazolo e
voriconazolo.
Altre interazioni possibili
Benzodiazepine Omeprazolo e Incremento anche molto Inibizione della (7) e
(BDZ) esomeprazolo rilevante delle metabolizzazione delle altri
concentrazioni di BDZ BDZ per inibizione su
CYP3A4 e CYP2C19.
L’effetto è quindi più
evidente per BDZ a emivita
lunga con più passaggi
metabolici (es. diazepam)
con cui si osservano
manifestazioni tossiche di
eccessiva sedazione
Rilevante
Clopidogrel e Certamente Diminuzione L’effetto, studiato solo di (8, 9) e
prasugrel omeprazolo e dell’efficacia recente, attribuirebbe altre
esomeprazolo, antiaggregante di l’interazione all’inibizione
probabile per clopidogrel (fino al 30%) del CYP2C19 da parte del
lansoprazolo, e probabile ritardo IPP con riduzione e
incerta per gli dell’insorgenza rallentamento dell’effetto
altri IPP dell’azione di prasugrel. degli antiaggreganti.
Probabilmente di rilevanza
diversa da paziente a
paziente a seconda delle
caratteristiche di
espressione fenotipica del
CYP2C19
Digossina Tutti gli IPP Aumento L’aumento del pH gastrico (10) e
dell’assorbimento di riduce l’idrolisi della altre
digossina digossina e ne aumenta
l’assorbimento.
Modesta, ma
potenzialmente pericolosa
Ferro Omeprazolo, Diminuito assorbimento Interazione accertata, ma (11) e
lansoprazolo di Sali di ferro e del ferro senza che ne sia noto altre
(altri IPP?) contenuto nei vegetali, l’esatto meccanismo.
non del ferro legato Modesta in genere, molto
all’eme. rilevante in caso di terapia
antianemica.
Ginkgo biloba Omeprazolo, Riduzione (fino al 40%) Aumentata (12) e
esomeprazolo e delle concentrazioni di metabolizzazione degli IPP altre
lansoprazolo omeprazolo essendo il gingko un
induttore del CYP 2C19.
Abbastanza consistente, c’è
raccomandazione ad
evitare l’uso
contemporaneo
Inibitori delle Tutti gli IPP Riduzione significativa L’aumento del pH gastrico (13)
proteasi (anti-HIV) dei livelli di atazanavir influenza l’assorbimento di
(Reyataz®) ed anche di molti inibitori delle
altri farmaci anti-HIV. proteasi.
Significativa
Levo-tiroxina Omeprazolo e Diminuzione Forse legato alla minore (14)
lansoprazolo dell’assorbimento di L- acidità gastrica, ma ipotesi
(pantoprazolo e tiroxina con aumento di dubbia da verificare.
esomeprazolo TSH plasmatico Modesta, ma richiede
sembrano non controllo
coinvolti)
Methotrexate Omeprazolo, Ridotta escrezione di E’ ipotizzata una (15)
lansoprazolo, methotrexate con aumento alterazione della clearance
ma dei livelli plasmatici e del methotrexate per
probabilmente possibili manifestazioni inibizione delle proteine di
tutti gli IPP tossiche (anche a basse trasporto da parte degli IPP.
dosi di methotrexate) Modesta, ma da ricordare
nei pazienti con artrite
reumatoide.
Sali di calcio Tutti gli IPP Ridotto assorbimento di La dissoluzione dei Sali di (16) e
Sali di calcio; non ci sono calcio è pH dipendente, altre
effetti sull’assorbimento quindi l’aumento del pH
del calcio presente nei gastrico riduce
cibi l’assorbimento dei Sali di
calcio.
Rilevante in alcuni casi
(osteoporosi)
SSRI Omeprazolo e I livelli di citalopram e Inibizione di CYP 2C19
esomeprazolo escitalopram possono Segnalata dai produttori
essere aumentati. (vedi scheda tecnica di
Cipralex® e Nexium®

Alcuni SSRI soprattutto


fluvoxamina possono
inibire la
metabolizzazione degli
IPP in alcuni soggetti.
Teofillina Omeprazolo e Diminuzione dei livelli Probabile parziale (17,
lansoprazolo plasmatici di teofillina induzione del CYP1A2. 18)
Modesta
Warfarin Omeprazolo e Generalmente nessun Probabile interazione per
esomeprazolo. effetto; riscontri singoli di parziale inibizione del
Nessuna modesti incrementi delle metabolismo del warfarin
interazione concentrazioni di isomeri (che utilizza più citocromi).
dimostrata per: del warfarin con Rilevanza clinica ritenuta
lansoprazolo, omeprazolo modesta, ma si suggerisce
pantoprazolo e prudenza.
rabeprazolo Schede tecniche di Losec®
e Nexium®

Si può aggiungere che non risultano al momento dimostrate interazioni di alcun tipo degli IPP con:
alcol, antiacidi, beta-bloccanti, FANS; le segnalazioni di interazioni con la ciclosporina, farmaco a
basso indice terapeutico, sono estemporanee e riportano possibili incrementi dei livelli di
ciclosporina con omeprazolo (soprattutto se usato ad alte dosi), ma nessun effetto con pantoprazolo
(19).

Dosaggi degli IPP da utilizzare


In generale, la dose ottimale di IPP per singolo paziente è stabilita dal controllo dei sintomi, non
essendo naturalmente né possibile né consigliabile una misurazione frequente del pH esofageo o
gastrico (a seconda della patologia).
I sintomi del reflusso gastro-esogafeo (GERD) sono relativamente frequenti, ma nella maggioranza
dei casi la malattia ha un decorso benigno. Tuttavia, in alcuni pazienti la GERD può essere
associata a grave esofagite erosiva con metaplasia della mucosa e, in qualche caso, anche con
sintomi atipici in sedi diverse (es. asma, laringite, dolore toracico non cardiaco, tosse cronica o altre
manifestazioni del distretto del collo e della gola). A volte in questi pazienti può essere difficile
raggiungere il controllo dei sintomi, tanto che è invalsa la procedura, poi purtroppo estesa senza
reale giustificazione, di somministrare gli IPP 2 volte al dì. Si raccomanda sempre la conformità
della prescrizione alla RCP del medicinale e alle limitazioni delle note AIFA (1-48).
Da queste premesse e in considerazione che la terapia con IPP può poi essere prescritta non solo da
specialisti, ma da qualunque medico individui i sintomi, si comprende come sarebbe importante il
confronto della potenza dei vari IPP, ma, nonostante in molti studi siano state confrontate le varie
molecole fra loro, ad uno o più dosaggi selezionati, al momento sembra difficile avere dati certi
circa l’equivalenza del dosaggio delle varie molecole disponibili.
Lo studio forse più significativo nell’ambito del confronto dei dosaggi è probabilmente quello,
recente, della Kirchleiner (20) nel quale le dosi equivalenti fra IPP sono riferite ad una valutazione
degli effetti sul pH gastrico, elaborata da una metanalisi su 57 studi pubblicati.
Nonostante la necessità di considerare con tutte le cautele del caso i dati riferiti, sembra interessante
riferire la sintesi dei dati dello studio in relazione alla percentuale di tempo in cui il pH gastrico è
stato mantenuto al di sopra di 4 con i 5 IPP e il valore medio di pH gastrico mantenuto per 24 ore
con le varie dosi dei singoli IPP, valutati dall’analisi di più studi con dosi ripetute.
Per semplicità si riportano questi valori così come sintetizzati nello studio citato per tre diverse
situazioni – volontari sani, pazienti affetti da reflusso gastroesofageo (GERD) e soggetti trattati per
eradicazione di Helicobacter pylori - rimandando peraltro allo studio citato per una valutazione più
completa.
La Figura sottostante ripresa dal lavoro citato, mostra nella parte a) la percentuale di tempo, nelle 24
ore, nelle quali il pH gastrico è mantenuto a livelli superiori a 4 in relazione a dosi differenti dei 5
IPP (la figura si riferisce a valori ricavati da studi con dosi ripetute di IPP).
La parte b) del grafico mostra invece il valore medio del pH gastrico nelle 24 ore per tutte le dosi
multiple analizzate nella metanalisi citata.
I valori misurati nei volontari sani sono espressi come circoletti, mentre quelli dei pazienti con
GERD sono espressi con triangoli; i dati ottenuti su volontari sani positivi per Helicobacter pylori
sono rappresentati come quadratini.
I dati riportati mostrerebbero la maggior potenza di esomeprazolo nel mantenere più a lungo le
percentuali medie di pH sopra a 4 nelle 24 ore, tuttavia a tal proposito occorre ricordare che questo
farmaco è semplicemente l’isomero levogiro isolato di omeprazolo, che è invece una miscela
racemica. Essendo l’isomero levogiro quello più attivo non stupisce che a pari dosaggio esso risulti
più attivo di omeprazolo; tuttavia, in generale si può ritenere che i 5 farmaci, a dosi comparabili,
inducano effetti simili sul pH. L’effetto, che pare un po’ meno marcato, indotto dai 40 mg di
pantoprazolo probabilmente correla con la sua maggiore tollerabilità, peraltro anche legata alle
minori interazioni farmacologiche.
Per le indicazioni d’uso degli IPP si rimanda a quanto riportato nelle precedenti linee di indirizzo,
sottolineando però il ricorso spesso eccessivo, e a volte sicuramente errato, agli IPP come profilassi
di danno gastrico in alcune situazioni terapeutiche riportate qui in rapida sintesi.
1) Pazienti trattati con FANS. Pur rimandando a quanto riportato nella nota AIFA n. 1,
riportata più sotto, sembra importante ricordare che solo gli utilizzatori cronici di FANS
possono avere un rischio aumentato di sviluppare gastropatia da FANS, peraltro con
differenze interpersonali legate a caratteristiche genetiche (quali ad esempio l’espressione
del CYP 2C9 e degli enzimi di glicuronazione (21)); il numero di ultilizzatori di FANS che
vanno incontro a sanguinamento, comunque, non sembra superare il 2-4% dei pazienti ai
quali i FANS vengono prescritti. L’argomento vanta peraltro numerosa bibliografia, non
tutta concordante nei risultati. L’incidenza di problemi gastrici è comunque in parte
correlata al tipo di prescrizione; la gastropatia ha incidenza maggiore nei soggetti di età più
avanzata (>65 anni) oppure nei soggetti che hanno sofferto precedenti episodi di
sanguinamento o ulcera e questo ha condotto ad una prescrizione costante di IPP in
profilassi in questi soggetti (22). Vari lavori (23-24) hanno recentemente ri-esaminato il
problema ricordando che tuttora non ci studi controllati randomizzati prospettici che
abbiano valutato l’efficacia degli IPP nel prevenire le complicanze correlate alla
gastropatia da FANS, con l’unica eccezione degli studi che hanno coinvolto utilizzatori di
FANS, positivi per l’infezione da Helicobacter pylori (HP), in cui il ricorso a omeprazolo o
lansoprazolo è risultato efficace nel ridurre i sanguinamenti gastrici ricorrenti (25-26).
2) Inoltre è noto che il rischio è aumentato con alcuni FANS e precisamente: a) FANS ad
emivita più lunga (soprattutto “acidi oxicamici” quali piroxicam, la cui prescrizione
dovrebbe comunque essere ridotta a rari casi); b) FANS a elevata azione antinfiammatoria
(es. indometacina, ketorolac) la cui azione di inibizione sulla COX1 è maggiore; c) l’acido
acetilsalicilico a bassa dose (75 o 100 mg) per la prevenzione del rischio trombotico non
dovrebbe prevedere in ogni caso il ricorso alla prescrizione di IPP in profilassi, in quanto la
dose è così bassa che raramente ha effetto anche sulla COX1 gastrica, ovviamente la
prescrizione del IPP è obbligatoria in caso di soggetti molto anziani oppure con precedenti
di ulcera e sanguinamenti; nei pazienti più giovani e senza precedenti, il ricorso all’IPP non
è giustificato anche per il rischio di induzione di interazioni. Infatti, recentemente è stato
dimostrato che il rischio di sanguinamenti è assai più correlato al grado di acidità gastrica
che non all’effetto antiaggregante (27), così che appare forse più giustificato misurare il pH
gastrico, piuttosto che imporre un trattamento protratto con IPP.
3) Pazienti trattati con cortisonici. E’ ancora molto frequente il riscontro di prescrizione di
IPP in caso di terapia con soli glucocorticoidi, in assenza di prescrizione contemporanea di
FANS, questa prescrizione è del tutto ingiustificata; è ormai accertato che i cortisonici da
soli non solo non inducono danno alla mucosa gastrica, ma si stanno moltiplicando gli studi
sul ruolo dell’annessina-1, proteina inducibile stimolata dai glucocorticoidi, che giocherebbe
un ruolo importante nella risoluzione dell’infiammazione gastrica e nella riparazione del
danno ulcerativo (28).
4) Nel corso dell’incontro svoltosi fra alcuni rappresentanti della rete dei gastroenterologi e i
membri della Commissione PTR è emersa la problematica relativa alla prescrizione di IPP
da parte di vari specialisti quali ad esempio otorinolaringoiatri e cardiologi, diversi dai
gastroenterologi e dai MMG. Molti specialisti infatti, prescriverebbero gli IPP in caso di
patologie non chiaramente determinate, ma con sintomatologia attribuibile ad esempio
all’apparato laringoiatrico o cardiaco. Queste prescrizioni spesso non giustificate ritardano
l’invio del paziente allo specialista gastroenterologo e inducono rilevanti interferenze con
le normali procedure di valutazione gastroenterologica.

Indicazioni per la prescrizione degli IPP


La prescrizione degli IPP deve avvenire nel rispetto delle indicazioni autorizzate in scheda tecnica
ed è rimborsata dal Servizio Sanitario Nazionale limitatamente alle condizioni riportate nelle note
AIFA 1 e 48. La prescrizione degli IPP in caso di dispepsia non ulcerosa non è rimborsata dal
SSN perché, pur essendo autorizzata dalla scheda tecnica, non è prevista dalle note AIFA.
Pertanto lo specialista che prescriva un IPP, deve essere cosciente che la prescrizione può essere
rinnovata dal medico di famiglia solo in presenza delle condizioni indicate nelle Note.
Per comodità di lettura si riportano di seguito le indicazioni previste dalle Note AIFA 1 e 48.

Nota 1

Gastroprotettori La prescrizione a carico del SSN è limitata:


misoprostolo Alla prevenzione delle complicanze gravi del tratto
esomeprazolo gastrointestinale superiore:
lansoprazolo
omeprazolo - in trattamento cronico con farmaci antiifiammatori non steroidei
pantoprazolo - in terapia antiaggregante con ASA a basse dosi
rabeprazolo
misoprostolo + diclofenac* purché sussista una delle seguenti condizioni di rischio:

- storia di pregresse emorragie digestive o di ulcera peptica non


guarita con terapia eradicante
- concomitante terapia con anticoagulanti o cortisonici
- età avanzata
*La prescrizione dell'associazione misoprostolo + diclofenac è rimborsata alle condizioni previste dalla Nota 66

Nota 48

Gastroprotettori La prescrizione di tali farmaci a carico del SSN è


limitata ai seguenti periodi di trattamento e alle
seguenti condizioni:
Antagonisti dei recettori H2 • durata di trattamento 4 settimane
(cimetidina, ranitidina, roxatidina, famotidina, (occasionalmente 6 settimane)
nizatidina) o ulcera duodenale o gastrica positive
per Helicobacter pylori (H. pylori)
Inibitori di pompa protonica (esomeprazolo, o per la prima o le prime due
lansoprazolo, omeprazolo, pantoprazolo e settimane in associazione con
rabeprazolo). farmaci eradicanti l’infezione
o ulcera duodenale o gastrica H.
pylori-negativa (primo episodio)
o malattia da reflusso gastroesofageo
con o senza esofagite (primo
episodio)
• durata di trattamento prolungata, da
rivalutare dopo un anno
o sindrome di Zollinger-Ellison
o ulcera duodenale o gastrica H.
pylori-negativa recidivante
o malattia da reflusso gastroesofageo
con o senza esofagite (recidivante)

Effetti indesiderati degli IPP


Gli IPP sono farmaci generalmente ben tollerati. E’ importante segnalare che la maggior parte degli
eventi avversi (EA) descritti in letteratura (e riportati dall’Adverse Event Reporting System della
FDA e dall’European Public Assessment Reports (EPAR) dell’EMA), si riferiscono agli IPP da più
tempo in commercio e più studiati come ad esempio omeprazolo e sono molto pochi gli studi che
confrontano i diversi IPP in termini di eventi avversi.
Si riporta l’andamento, per ciascun IPP, del numero assoluto di segnalazioni di EA relativi agli anni
2004-2012 disponibili nel Adverse Event Reporting System database dell’FDA (tratta dal sito
www.drugcite.com) che dimostra come il numero maggiore di segnalazioni di EA negli ultimi anni
sia a carico di esomeprazolo (circa 15.000 segnalazioni solo nell’anno 2012), mentre per
rabeprazolo, entrato in commercio per ultimo e non genericato all’epoca della valutazione, non
vengono superate le 300 segnalazioni circa all’anno (valori in ordinata).
I più comuni EA riportati (nel 1-10% dei pazienti trattati) sono: diarrea, dolore addominale, cefalea,
nausea, vomito, dispepsia e flatulenza, vertigini, affaticamento, rash, e prurito. Sono stati
occasionalmente segnalati casi di sovradosaggio di omeprazolo (sino a 2400 mg) caratterizzati da
nausea, vomito, capogiri, dolori addominali, diarrea, cefalea e confusione.
La diarrea è l’effetto collaterale più frequente e comune a tutti gli IPP (29). Sono riportati molto
raramente (<1/10.000) casi di colite associata a diarrea in pazienti che assumono lansoprazolo.
Il trattamento con IPP, in seguito alla diminuita acidità gastrica, può causare un aumento del
rischio di infezioni gastrointestinali (da Salmonella, Campylobacter, Clostridium, ecc.)(30) ed è
stato riportato che il rischio di diarrea aumenta, come logico, quando gli IPP vengono associati ad
altri farmaci quali antibiotici o chemioterapici (31).
Gli IPP possono determinare alcuni disturbi a carico del SNC quali, sonnolenza, depressione,
allucinazioni, disorientamento e confusione specialmente in pazienti predisposti, così come
l’aggravamento di questi sintomi in caso di preesistenza degli stessi.
Tutti gli IPP possono indurre, sebbene non frequentemente, alterazione degli enzimi epatici:
lansoprazolo è l’unico IPP che determina un innalzamento degli enzimi epatici in un’alta
percentuale di pazienti (>1/100 - <1/10) e pertanto deve essere usato con cautela in pazienti con
disfunzione epatica moderata e severa.
Tutti gli IPP possono determinare reazioni cutanee (più frequentemente descritte in ordine di
frequenza per lansoprazolo, omeprazolo, pantoprazolo) quali, dermatite, prurito, eruzione cutanea,
orticaria (da ≥1/1.000 a <1/100). Raramente (incidenza generalmente <1/1.000) sono state riportate
reazioni gravi di ipersensibilità quali, febbre, angioedema e shock anafilattico. La nefrite
interstiziale è una reazione di ipersensibilità ben conosciuta indotta da IPP (32-33). I pazienti
presentano all’esordio sintomi generalmente non specifici quali, calo ponderale, malessere, poliuria,
polidipsia. La triade classica è caratterizzata da febbre, rash ed eosinofilia. Gli esami di laboratorio
confermano la presenza di disfunzione renale (innalzamento di azotemia e creatinina) e l'esame
delle urine può evidenziare la presenza di ematuria e proteinuria. La diagnosi può essere confermata
soltanto da una biopsia renale che attesti la presenza di infiltrati mononucleari di linfociti,
plasmacellule ed eosinofili e talvolta di istiociti. Il quadro clinico è tuttavia generalmente reversibile
alla sospensione della terapia e con un adeguato apporto idrico; l’effetto può sovrapporsi ad un
minore danno renale indotto dal FANS che può aver portato alla prescrizione dell’IPP.
Più recentemente è stato osservato che tutti gli IPP, in pazienti trattati per almeno tre mesi e in molti
casi per un anno, possono causare grave ipomagnesiemia con sintomi quali stanchezza, vertigini,
spasmi muscolari, convulsioni, aritmie (34). L’ipocalcemia e la ipokaliemia spesso coesistono con
l’ipomagnesemia associata a IPP anche per difetto di assorbimento, come riportato sopra.
Trattamenti prolungati con dosi elevate di IPP inducono ipergastrinemia, conseguente al blocco
dell'acidità, che nell’uomo può aumentare fino a 1,5 volte il valore normale. L’ipergastrinemia è
generalmente reversibile all’interruzione della terapia e ad essa vengono attribuiti i sintomi da
ipersecrezione acida gastrica alla sospensione che si manifesta come effetto rebound al termine di
un trattamento protratto con IPP (35).
Peraltro, una recente metanalisi condotta su studi osservazionali sembra concludere che l’atrofia
gastrica indotta da un utilizzo prolungato da IPP possa aumentare il rischio di sviluppo di cancro
gastrico (36), tuttavia i dati devono essere supportati da più consistenti evidenze. Gli IPP possono
comunque mascherare i sintomi e ritardare la diagnosi di carcinoma gastrico; in presenza di alcuni
sintomi quali, significativa perdita di peso, vomito ricorrente, disfagia, ematemesi o melena, deve
essere esclusa la natura maligna dell’ulcera in quanto la risposta sintomatica alla terapia potrebbe
ritardare una corretta diagnosi.
I gastroenterologi della rete regionale hanno inoltre fatto presente la frequente comparsa di polipi
cistici gastrici nei pazienti sottoposti a trattamenti protratti con IPP.
Gli IPP, specialmente se utilizzati a dosaggi elevati e per periodi prolungati (> 1 anno), potrebbero
causare un aumento del rischio di fratture dell’anca, del polso e della colonna vertebrale,
soprattutto in pazienti anziani o in presenza di altri fattori di rischio noti (quale ad esempio l’uso di
corticosteroidi non associati a FANS!). Studi osservazionali suggeriscono che gli IPP potrebbero
aumentare il rischio di frattura dal 10% al 40%. Nel 2011 l’FDA, a fronte di queste segnalazioni, ha
rimarcato l’aumentato rischio di osteoporosi e di fratture in particolare per l’uso improprio e
duraturo nel tempo di tutti gli IPP, indicando come una terapia corretta non dovrebbe superare 3
cicli da 14 giorni in un anno
(http://www.fda.gov/drugs/drugsafety/postmarketdrugsafetyinformationforpatientsandproviders/uc
m213206.htm).

In sintesi, al momento non possiamo concludere che un trattamento protratto con IPP possa indurre
anemia, osteoporosi, fratture ossee, aumentato rischio di infezioni enteriche e polmonari, tuttavia
sembrano indispensabili studi randomizzati e controllati a lungo termine per escludere con certezza
che, anche in pazienti predisposti, tali effetti non possano essere indotti.
Documento finale condiviso con i gastroenterologi nella riunione della Commissione PTOR
del 17 luglio 2014.
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