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Membrana plasmatica

La membrana plasmatica costituisce una barriera fisica


che definisce i confini della cellula e assicura che i suoi
contenuti non siano dispersi. Nella composizione chimica
rientrano un’ampia varietà di lipidi, di proteine e di
carboidrati. Esistono tre principali tipologie di lipidi di
membrana: i fosfogliceridi, gli sfingolipidi e il
colesterolo.

I fosfogliceridi sono digliceridi, appartenenti alla classe


dei fosfolipidi, derivanti dall’esterificazione di una molecola di glicerolo (tiolo a 3 atomi di carbonio) da
parte di due molecole di acidi grassi (catene idrocarburiche non ramificate con un -COOH ad un’estremità
terminale) e di un gruppo fosfato idrofilo. Senza altre sostituzioni la molecola viene chiamata acido
fosfatidico. Diversamente, i fosfogliceridi hanno legato
al gruppo fosfato un gruppo aggiuntivo di natura
alcolica e idrofila, rappresentato principalmente da
colina, etanolammina, inositolo e serina. I gruppi
aggiuntivi costituiscono la regione idrofilaca del
fosfogliceride, nota con il nome di “testa”, mentre le
lunghe catene idrocarburiche degli acidi grassi formano
le cosiddette “code” apolari. Per la loro natura
anfipatica, i fosfogliceridi si distribuiscono su un doppio
strato fosfolipidico o bilayer, in cui le “teste” polari
sono orientate verso l’ambiente extra ed intracellulare,
quindi in direzione dell’ambiente acquoso, mentre le
“code apolari” distribuite tra i due foglietti.

Gli sfingolipidi sono lipidi derivanti dalla sfingosina, un


amminoalcool che contiene una lunga catena
idrocarburica. Il carbonio in posizione 1 è legato ad un gruppo ossidrilico, il carbonio in posizione 2 ad un
gruppo amminico. Il gruppo -NH2 è in grado di formare un legame ammidico con il gruppo carbossilico di
un acido grasso. Il composto che ne deriva prende il nome di ceramide. Mentre il gruppo alcolico terminale
viene esterificato da un’ampia varietà di gruppi polari. Se il gruppo esterificato è un carboidrato, la molecola
è un glicolipide e gioca un ruolo fondamentale nel riconoscimento biologico. Alcuni glicolipidi sono
derivanti dal glicerolo, molti altri dalla sfingosina, perciò denominati glicosfingolipidi. Un esempio più
comune sono i cerebrosidi e i gangliosidi. I
cerebrosidi o glicolipidi neutri, possiedono come
gruppo di testa un monosaccaride privo di carica. Un
ganglioside, presenta invece una testa
oligosaccaridica, contenente uno o più residui di
acido sialico carichi negativamente, che
conferiscono alla molecola una carica netta negativa.
Tali composti sono particolarmente abbondanti nelle
membrane delle cellule nervose. È che diverse
patologie gravi nell’uomo derivano da un errato
metabolismo dei glicosfingolipidi. La più conosciuta
è il morbo di Tay-Sachs che è causato dall’assenza
dell’enzima lisosomiale beta-N-acetilesoaminidasi
A, che è responsabile della degradazione dei
gangliosidi. Come risultato di questo difetto, i
gangliosidi si accumulano nei tessuti nervosi,
portando all’alterazione della funzione del cervello e infine a paralisi e a grave deficit mentale.
Un altro lipide componente di alcune membrane eucariote è lo steroide colesterolo. È una molecola
anfipatica, formata da una testa polare (il gruppo ossidrilico in posizione 3) da un corpo e da una coda
idrocarburici apolari (lo scheletro a 4 anelli condensati e la catena laterale idrocarburica in posizione 17). Il
colesterolo è considerato un fattore che regola la plasticità e la fluidità di membrana. Ciò è dovuto al
posizionamento del colesterolo all’interno del doppio strato:
esso si intercala tra le molecole di fosfolipide di un
emistrato, in modo che il proprio asse maggiore sia disposto
parallelamente alle catene aciliche dei fosfolipidi. Al di
sopra della transizione di fase, il colesterolo interferisce con
i movimenti dei fosfolipidi adiacenti e ne riduce la fluidità,
mentre alle basse temperature amplia l’intervallo di
temperature entro il quale si verifica la transizione di fase,
quindi aumenta la fluidità della membrana. Nelle cellule
vegetali, il colesterolo è sostituito dal fitosterolo, nei funghi
dall’ergosterolo (un bersaglio per i farmaci antifungini come
la nistatina) e nelle cellule procariotiche dagli opanoidi.

Nella membrana delle cellule eucariotiche si trovano anche i carboidrati, per il 90% associati
covalentemente ad una proteina a formare glicoproteine, mentre la rimanente percentuale ancorata a strutture
lipidiche, i glicolipidi. Nelle glicoproteine la componente glucidica formano catene lineari o ramificate di
lunghezza variabile. Gli zuccheri più frequenti sono il galattosio, il mannosio, l’N-acetilglucosammina e
l’acido sialico. In molte cellule animali, i gruppi glucidici delle glicoproteine e dei glicolipidi che si trovano
sulla membrana plasmatica formano un rivestimento superficiale conosciuto come glicocalice. I gruppi
glucidici sulla superficie cellulare sono importanti, in quanto costituiscono i siti di riconoscimento dei
recettori di membrana, nelle reazioni antigene-anticorpo e nei fenomeni di adesione cellulare per la
formazione dei tessuti.

Le proteine di membrana invece possono essere suddivise in tre classi distinte in relazione all’intimità dei
loro rapporti con il doppio strato fosfolipidico. Tali classi sono:
1. Proteine integrali che penetrano completamente il doppio strato lipidico della membrana cellulare.
Tali proteine vengono anche chiamate proteine intrinseche. Si tratta di molecole anfipatiche
caratterizzate da regioni idrofobiche in stretta relazione alle catene idrocarburiche degli acidi grassi e
da regioni polari che protrudono all’esterno, su uno o entrambi i lati della membrana. È noto che
alcune proteine integrali di membrana sono posizionate soltanto in una faccia del doppio strato,
queste quindi sporgono solo da un lato della membrana e sono chiamate proteine integrali
monotopiche. Tuttavia, la maggior parte delle proteine integrali di membrana è rappresentata da
proteine transmembrana, cioè che attraversano totalmente la membrana e, di conseguenza, hanno
regioni idrofile su entrambi i lati del doppio strato. Tali proteine attraversano la membrana una volta
(proteine monopasso) o diverse volte (proteine multipasso). Alcune proteine multipasso sono
costituite da un singolo polipeptide, altre da più catene. Nella maggior parte dei casi le proteine
transmembrana sono costituite da più segmenti transmembrana e da più catene polipeptidiche
idrofobe a α-elica con residui amminoacidici di natura apolare. In alcune proteine multipasso i
segmenti transmembrana sono ripiegati a foglietto-β e solitamente separati da regioni idrofiliche che
sporgono sui versanti opposti della membrana, un esempio è costituito dalle porine. Le proteine
monopasso transmembrana possiedono un solo segmento transmembrana con un’estremità ammino-
terminale e una carbossi-terminale di natura idrofilica, la cui disposizione sui versanti opposti varia a
seconda della proteina. La glicoforina è un esempio di proteina monopasso, in cui l’estremità C è
disposta sul versante interno, mentre l’estremità N sulla superficie esterna della membrana.
2. Proteine periferiche dette anche estrinseche in contrapposizione alle proteine integrali o intrinseche,
nella maggior parte dei casi non formano legami covalenti con i fosfolipidi della membrana.
Interagiscono indirettamente con essi formando interazioni con le proteine integrali, o direttamente
con le teste polari dei lipidi attraverso interazioni elettrostatiche e legami idrogeno. Perciò sono
situate completamente all’esterno del doppio strato o sulla superficie citoplasmatica. Le proteine
situate sul lato citosolico comprendono proteine del citoscheletro come la spettrina, l’actina degli
eritrociti e la proteina chinasi C, coinvolta nei meccanismi cellulari di trasduzione del segnale. Un
importante gruppo di proteine presenti sul lato extracellulare è costituito da enzimi idrosolubili
associati alle teste polari dei fosfolipidi. Tra questi enzimi, è noto il gruppo delle fosfolipasi che
idrolizzano legami nelle teste fosfolipidiche e che svolgono un ruolo essenziale nella degradazione
delle membrane cellulari danneggiate o invecchiate.
3. Proteine di membrana ancorate ai lipidi, si legano in modo covalente alle strutture lipidiche del
doppio strato. Numerose proteine presenti sulla superficie esterna della membrana si legano mediante
un corto e complesso oligosaccaride legato ad una molecola di fosfatidilinositolo, inserito nel
foglietto esterno del doppio strato lipidico. Proteine periferiche che presentano questo tipo di legame
glicosil-fosfatidilinositolo sono chiamate proteine ancorate al GPI. Le proteine legate alla superficie
interna della membrana sono attaccate mediante un legame covalente a un acido grasso o a un
derivato dell’isoprene chiamato gruppo prenile. Le proteine di membrana ancorate agli acidi grassi
vengono sintetizzate nel citosol e poi legate covalentemente a un acido grasso saturo, di solito l’acido
miristico o l’acido palmitico. Le proteine di membrana prenilate sono sintetizzate nel citosol come
proteine solubili, prima di essere modificate mediante l’aggiunta di un gruppo prenile, di solito un
farnesile. Dopo essere stati legati alla proteina, i gruppi prenili s’inseriscono nel doppio strato
lipidico della membrana.

Inoltre
numerosi
ricercatori
avevano
tentato di
scoprire

l’organizzazione molecolare delle membrane e come le loro componenti si distribuissero a costituire una
membrana. L’intenso sforzo è stato, tuttavia, coronato da successo, poiché ha portato alla formulazione del
modello a mosaico fluido, attualmente condiviso. Un buon punto di partenza per la rassegna storica è il
lavoro pionieristico dello scienziato tedesco C. E. Overton degli anni 1890. Egli osservò che le sostanze
solubili nei lipidi penetravano nelle cellule più facilmente, al contrario delle molecole polari. Dai suoi studi
Overton concluse che i lipidi erano presenti sulla superficie cellulare come una sorta di barriera. Inoltre egli
suggerì che i rivestimenti delle cellule erano probabilmente miscele di colesterolo e lecitina, intuizione che si
è dimostrata straordinariamente lungimirante alla luce di quanto oggi si conosce rispetto all’importanza di
steroli e fosfolipidi come costituenti della membrana.
Un secondo importante progresso si verificò 10 anni più tardi
con il lavoro pionieristico di I. Langmuir, il quale studiò il
comportamento di fosfolipidi purificati, disciolti in benzene e
stratificati su una superficie acquosa. Quando il benzene
evaporava, le molecole rimanevano sulla superficie acquosa
sotto forma di monostrato lipidico. Egli realizzò quindi che i
fosfolipidi si orientavano in modo tale da massimizzare le
interazioni delle teste polari con l’acqua e da minimizzare
invece le interazioni delle code idrofobiche.
Il maggior progresso arrivò nel 1925, quando due fisiologi
tedeschi, E. Gorter e F. Grendel estrassero i lipidi da un
numero noto di eritrociti e applicarono il metodo di Langmuir
per spargere sotto forma di monostrato i lipidi su una superficie
acquosa. Avendo trovato che l’area coperta dal film lipidico
sull’acqua era all’incirca due volte l’area della superficie totale
stimata dall’eritrocita, essi conclusero che la membrana
plasmatica dell’eritrocita era costituita non da uno, ma da due
strati lipidici sovrapposti. Ammettendo una struttura a doppio
strato, Gorter e Grendel ritennero che dal punto di vista
termodinamico sarebbe stata favorevole una disposizione delle
teste polari sui versanti citoplasmatico ed extracellulare ed una
disposizione delle code idrocarburiche nella regione centrale del
doppio strato, lontane dalle soluzioni acquose.
Tuttavia il modello a doppio strato lipidico di Gorter e Grendel
non riusciva a spiegare tutte le proprietà delle membrane stesse,
in particolare quelle connesse alla tensione superficiale, alla
permeabilità dei soluti e alla resistenza elettrica. Per spiegare
tali differenze, Davson e Danielli suggerirono le proteine come
parte integrante della composizione della membrana. Il loro
modello a “sandwich” di proteine-lipidi-proteine spiega il
comportamento di soluti polari e come essi fossero in grado di
attraversare la membrana. Il modello fu successivamente
modificato per conciliare scoperte aggiuntive. Particolarmente
importante fu la proposta del 1954, secondo cui le proteine
idrofiliche erano in grado di penetrare la membrana
disponendosi a delimitare dei pori polari, consentendo quindi a molecole idrofiliche di attraversare la
membrana.
Negli anni ’50 con l’avvento della microscopia elettronica, i biologi cellulare poterono verificare
direttamente la presenza di una membrana plasmatica. E constatarono, inoltre, che anche gli organelli delle
cellule eucariotiche erano delimitate da membrane morfologicamente simili alla membrana plasmatica. La
colorazione con osmio, inoltre permise a D. Robertson di confermare il modello di Davson e Danielli.
Nonostante la sua apparente conferma mediante la microscopia elettronica, il modello Davson e Danielli
incontrò delle difficoltà, in quanto negli anni ’60 emersero sempre più dati in disaccordo con esso. Il modello
infatti non spiegava in maniera esauriente le peculiarità dei diversi tipi di membrana e specialmente il
rapporto tra proteine e lipidi che entravano nella composizione della membrana. Il modello di D. e D. fu
anche messo in dubbio da ricerche in cui le membrane venivano sottoposte all’azione di fosfolipasi. Secondo
il modello, le teste idrofile dei lipidi di membrana dovrebbero essere coperte da uno strato di proteine e
quindi protette dalla digestione enzimatica. Inoltre la localizzazione superficiale delle proteine di membrana
non fu suffragata sperimentalmente. La maggior parte delle proteine erano completamente isolato se trattate
con solventi organici o detergenti. Queste osservazioni indicarono che molte proteine di membrana erano
idrofobe e quindi intuibilmente localizzate nella regione interna idrofobica della membrana, piuttosto che su
uno dei due versanti.
Il modello di Danielli e di Davson fu completamente superato nel 1972 con il modello a mosaico fluido
proposto da Singer e Nicolson. Questo modello, che tuttora domina la nostra visione dell’organizzazione
delle membrane, presenta due caratteristiche principali, entrambe implicite nella sua denominazione: un
aspetto a mosaico che descrive la distribuzione asimmetrica delle proteine in un doppio strato fosfolipidico e
non uniformemente disposte sulla superficie della membrana e un modello fluido in cui la maggior parte dei
costituenti lipidici di una membrana sono capaci di motilità laterale e non immobilizzate in una determinata
posizione.
Lo stato fisico di fluidità dipende dalla percentuale di acidi grassi saturi ed insaturi. Gli acidi grassi saturi
presentano catene idrocarburiche lineari che possono disporsi affiancate e addensate tra loro in modo
compatto, perciò conferiscono una maggiore rigidità alla membrana. Gli acidi grassi insaturi, sempre a
configurazione cis, presentano piegature della catena idrocarburica in corrispondenza del doppio legame
perciò non sono in grado di impacchettarsi opportunamente nel doppio strato fosfolipidico. Ne deriva che
quanto più è grande il grado di insaturazione tanto più bassa sarà la temperatura necessaria per far gelificare
il doppio strato. Inoltre la lunghezza delle catene idrocarburiche incide notevolmente sulla fluidità di
membrana. Maggiore è la lunghezza delle catene più alta sarà la temperatura di transizione. Le differenti
conformazioni cis e trans degli acidi grassi modulano la fluidità della membrana. In particolari gli isomeri
cis, determinano un’accentuata curvatura lungo le catene idrocarburiche in corrispondenza dei doppi legami,
non permettendo un impacchettamento compatto. Presentano temperature di transizione più basse e perciò
rendono la membrana più fluida. Gli isomeri trans non determinano delle pieghe sulle catene idrocarburiche
perciò presentano un comportamento analogo a quello degli acidi grassi saturi. Come si può intuire la fluidità
di membrana cambia in funzione della temperatura, diminuendo quando la temperatura si abbassa e
aumentando quando la temperatura si innalza. Ogni doppio strato lipidico possiede una caratteristica
temperatura di transizione (Tm) al di sotto della quale la membrana e al di sopra della quale diventa
estremamente fluida. Perciò il colesterolo intercalato tra i fosfolipidi rende la membrana, a temperature più
elevate, meno fluida di quanto altrimenti sarebbe. Il colesterolo, tuttavia, impedisce anche efficacemente che
le catene idrocarburiche si impacchettino tra loro adeguatamente quando la temperatura si abbassa,
riducendo così la tendenza delle membrane a gelificare in seguito a raffreddamento.
Inoltre il colesterolo e gli sfingolipidi tendono ad auto-assemblarsi in microdomini più gelificati rispetto alle
regioni circostanti formate principalmente da fosfogliceridi. A causa delle loro proprietà fisiche distintive,
questi microdomini tendono a “galleggiare” all’interno dell’ambiente più fluido e disordinato del doppio
strato. Di conseguenza, queste “placche” prendono il nome di zattere o raft lipidiche. Si pensa che le zattere
possano fungere da piattaforme galleggianti che concentrano specifiche proteine, organizzando in tal modo
la membrana in compartimenti funzionali. Si ritiene infatti che le zattere lipidiche forniscano un ambiente
locale favorevole che faciliti l’interazione tra i recettori di membrana e i ligandi nel processo di trasmissione
di segnali dallo spazio extracellulare all’interno della cellula. Strettamente correlate alle zattere lipidiche,
nella struttura e forse anche nella funzione, sono le calveole, piccole invaginazioni della membrana
plasmatica. Esse contengono la proteina che lega il colesterolo, la caveolina, che contribuisce alla loro
morfologia ricurva. Sono implicate in ruoli di trasporti, quindi nell’endocitosi e nell’esocitosi e contengono
proteine importanti nella segnalazione del calcio delle cellule del muscolo cardiaco. La naturale fluidità del
doppio strato fosfolipidico, rende la membrana altamente dinamica, attraverso la quale i fosfolipidi possono
diffondere lateralmente, all’interno di un foglietto, con molta facilità. Il più limitato dei suoi movimenti è
detto flip-flop in cui il fosfolipide può cambiare versante. Per consentire infatti il flip-flop è necessario che la
testa idrofilica del lipide passi attraverso la regione idrofobica del foglietto, sfavorevole dal punto di vista
termodinamico, perciò, tale processo richiede l’ausilio di un enzima, denominati traslocatori di fosfolipidi o
flippasi.
Vi è inoltre una distribuzione ineguale di lipidi e proteine tra il foglietto interno ed esterno del doppio strato
per necessità fisiologiche, che rendono la membrana asimmetrica per composizione chimica. Nel particolare
i glicolipidi sono localizzati nel foglietto esterno dove spesso svolgono la funzione di recettori per ligandi
extracellulari. La fosfatidiletanolammina è più abbondante nello strato interno e favorisce la curvatura della
membrana, fondamentale nel processo di gemmazione. La fosfotidilserina, concentrata nel foglietto interno,
la rende adatta a legare le cariche positive dei residui di lisina e arginina.
La membrana plasmatica svolge numerosi funzioni biologiche, distinte tra loro, ma correlate. Una delle
funzioni più evidenti della membrana è quella di delimitare i contorni della cellula e dei suoi compartimenti e
di servire da barriera di permeabilità. Una diretta conseguenza della permeabilità riguarda la capacità delle
membrane di regolare il trasporto di sostante nei vari compartimenti. Ciò è consentito da proteine
trasportatrici e proteine canali. La membrana è inoltre capace di riceve ed elaborare le informazioni
provenienti dall’esterno. Delle proteine recettoriali di membrana, riconoscono lo specifico segnale e
innescano una sequenza di eventi che portano all’adattamento della cellula alle condizioni esterne. Le
proteine di membrana mediano anche l’adesione e la comunicazione tra cellule adiacenti. Le caderine
presentano sequenze extracellulari di amminoacidi in grado di legare ioni calcio e stimolare l’adesione tra
cellule contigue.