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Farmacología del Sistema Nervioso Autónomo Parasimpático

Farmacología del Sistema Nervioso Autónomo

Parasimpático

A continuación, profundizaremos en la farmacología del Sistema Nervioso Autónomo Parasimpático revisando

sus características e implicancias en el ser humano.

Los fármacos que influyen en la respuesta del SNAP incluyen todos aquellos que interactúan por diversos
mecanismos en la sinapsis colinérgica, los que podemos identificar como:
a) Mecanismos de síntesis y almacenamiento del NT.
b) Mecanismos de liberación del NT.
c) Mecanismos de eliminación e interacción con receptores colinérgicos.
Debido a la importancia de esto es pertinente abordar estos procesos.

Sinapsis Colinérgica

La siguiente imagen muestra la Sinapsis Colinérgica:

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Entre los mecanismos presentes en la Sinapsis Colinérgica encontramos los siguientes:

A. Mecanismos de síntesis y almacenamiento del NT

La acetilcolina es el NT de las sinapsis colinérgicas, esta se sintetiza en el citoplasma a partir de la colina (col) y
la acetilcoenzima A (AcCoA). La enzima que cataliza dicha reacción es la colinoacetiltransferasa y la Acetil CoA
proviene principalmente de la mitocondria y deriva de su uso en el ciclo de Krebs.
Por otro lado, la colina se aporta por tres mecanismos:
1. De manera importante desde la circulación sistémica, donde es vertida por el hígado, se ingresa a la neurona
por medio de un transportador específico denominado transportador de colina de alta afinidad (con su sigla en
inglés SRchBA).
2. Por el transportador presente en la membrana presináptica en el espacio sináptico que recapta la colina
después de ser hidrolizada la Ach, y que es un transportador de colina de baja afinidad (con su sigla en inglés
SRchAA), que puede ser bloqueado por hemicolinio-3.
3. Del metabolismo de la fosfatidilcolina de la membrana celular neuronal la colina es el elemento limitante en
la reacción de síntesis de la Ach. Posteriormente, la Ach puede mantener una parte diluida en el citoplasma, otra
que se une pobremente a la fracción interna de la membrana celular y otra en la cual es almacenada en las
vesículas, por medio de una proteína especifica denominada transportador vesicular de acetilcolina (TVA). Este

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actúa como un contratransporte con H + de tipo activo secundario que puede ser inhibido con Vesamicol.

B. Mecanismos de liberación del NT

La Ach puede liberarse de manera espontánea debido a su presencia en el citoplasma. Las cantidades de
manera comparativa con la promovida por el potencial de acción son mínimas, pero es importante en el caso de la
placa motora en la mantención de tono muscular. Indudablemente el proceso de liberación más importante es el
inducido por la llegada del potencial de acción, apertura de canales de Ca ++ y activación del sistema proteico
SNAP-SNARE, que permite el anclaje de las vesículas y la liberación del NT al espacio intersináptico.

 Cabe destacar que este sistema proteico es susceptible de ser bloqueado por las toxinas
botulínicas, desacoplándolo, y por lo tanto inhabilitando la transmisión de tipo colinérgica.

C. Mecanismos de eliminación e interacción con receptores colinérgicos

Los procesos que disminuyen finalmente la concentración de la Ach en el espacio intersináptico son:
 Difusión pasiva desde el espacio intersináptico a otros sitios extraneuronales.

 Metabolización enzimática por la Acetilcolinesterasa (que también es catalizada a nivel intravascular y otros
tejidos por esterasas inespecíficas). Dicha metabolización da por resultado ácido acético y colina. Esta
última, como se mencionó previamente, puede ser recaptada para incorporarse a nivel citoplasmático en la
neurona presináptica y ser usada nuevamente para síntesis del NT.

La acción en receptores tendrá directa relación con la liberación del NT y la actividad de la

acetilcolinesterasa, por lo que cualquier acción que interfiera alguno de estos factores impactará
directamente en los efectos mediados por Ach.

Receptores colinérgicos

Los receptores colinérgicos se dividen en dos tipos, los Muscarínicos (M) y los Nicotínicos (N), debido a que estos
se estimulan por la muscarina, que es un alcaloide derivado de la amanita muscaria y por la nicotina, que se
encuentra en las hojas del tabaco respectivamente.
Los receptores muscarínicos son antagonizados por la atropina, que es un alcaloide derivado de la Atropa
belladona, y los receptores nicotínicos por la δ-tubocuranina, compuesto derivado del veneno usado por indios
amazónicos (el curare).
Los receptores nicotínicos corresponden a canales iónicos, los que en sus características de selectividad
poseen una alta permeabilidad al paso de iones Na + y K+ y una permeabilidad menor a los iones Ca ++ y Mg ++, que
le dan el atributo de potencial postsináptico excitatorio, fenómeno a la inversa de los canales de Na + voltaje
sensibles, el cual es inhibitorio debido al K+. Como el flujo iónico es rápido las respuestas mediadas por estos
canales son inmediatas y cortas.

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Como se observa en la siguiente imagen este receptor consta de 5 unidades transmembrana que pueden tener
algunas variantes entre ellas, generando así los 3 subtipos receptores: uno de placa motora en la musculatura
estriada y dos de tipo neuronal.
Además de la postsinapsis también se puede encontrar a nivel presináptico como autorreceptor y como
heterorreceptor en sinapsis dopaminérgicas, noradrenérgicas, serotoninérgicas y glutamatérgicas.

Los receptores muscarínicos son todos metabotropicos y acoplados a proteína G, según se detalla en la siguiente
tabla:

Nomenclatura M1 M2 M3 M4 M5

Proteína G G q/11 Gi/o Gq/11 Gi/o Gq/11

acoplada

Mecanismo PLC, IP3, AC (-) Plc, IP3, DAG, NO AC (-) PLC,

efector DAG IP3,
DAG

Respuestas Inhibición Apertura de canales de K+ Contracción de músculo Inhibición de

funcionales de liso canales de
principales corriente Ca 2+
M

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Nomenclatura M1 M2 M3 M4 M5

Descenso en fuerza de Secreción glandular

contracción y frecuencia Vasodilatación mediada
cardíacas por NO

Gen M1 M2 M3 M4 M5

Tamaño de la
proteína

Humano 460 aa 466 aa 590 aa 479 aa 532

aa

Rata 460 aa 466 aa 589 aa 478 aa 531

aa

AC: adenilil ciclasa; DAG: diacilglicerol; IP3: inositol 1, 4, 5- trifosfato; PLC: fosfolipasa C.

En términos generales se puede decir que estos median efectos inhibidores o estimuladores. Según sea el
receptor estimulado y en qué tejido se expresa, los subtipos de receptores muscarínicos M1, M3 y M5 median sus
efectos a través de una fosfolipasa C, elevando los títulos de DAG e IP3. Esto lleva a la activación de proteínas y
aumento de actividad biológica.
De esta forma, los M2 y M4 aumentan la permeabilidad al K+ y disminuyen la del Ca ++ respectivamente,
favoreciendo la estabilización de la membrana en el caso del K+ e inhibiendo la entrada de Ca ++, que favorece la
activación de proteínas o fenómenos intracelulares, favoreciendo en ambos casos el evento inhibitorio.

 Estos receptores se encuentran en todos los órganos y tejidos periféricos efectores. Además, se
pueden encontrar en el SNC mediando procesos a nivel de neurotransmisión, control motor,
termorregulación, regulación cardiovascular y en procesos de memoria. Además en el sistema
nervioso periférico en ganglios vegetativos y plexos nerviosos.

La distribución de los subtipos de receptores muscarínicos es muy variada, partiendo con la presencia de todos en
el SNC, además en ganglios autonómicos y en plexos mientéricos del estómago.

M1 Estos receptores se pueden encontrar en la pared gástrica.

M2 Son de ubicación preferencial en corazón (de ahí su nombre de receptores cardíacos) en el nodo sino
auricular y aurículo ventricular. Los M2 también se pueden expresar en células musculares lisas, además
como autorreceptores y heterorreceptores en sinapsis.

M3 Tienen una amplia expresión en tejido con células secretoras, musculares lisas (detrusor) y del endotelio
vascular.

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M4 Se encuentran en las neuronas ganglionares, vasos deferentes, útero, glándulas secretoras y músculo
liso de esófago y vejiga.

M5 Son los que se expresan menos y se ubican en sinapsis dopaminérgicas del SNC, además del músculo
liso de arterias y arteriolas cerebrales y extracerebrales, también en musculo ciliar y sistema vestibular.

Algunos estudios con base a la manipulación génica de animales ha permitido precisar la participación de
algunos subtipos de receptores muscarínicos en patologías, por ejemplo:

Patología Receptor

Alzheimer M1, M2

Esquizofrenia M1, M4, M5

Parkinson M4, M5

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica, colon irritable e incontinencia urinaria M3

Dependencia a drogas de abuso M5

Disfunción cognitiva M1

Dolor M2, M4

Fármacos en el SNA Parasimpático

En la clasificación de este grupo de fármacos, a nivel de receptores muscarínicos, tenemos los de acción directa
(como la muscarina y la acetilcolina) y los de acción indirecta. A su vez, los de acción directa se clasifican en:
1.Esteres de la colina con acido acético: Acetilcolina y metacolina.
2.Alcaloides: Muscarina, pilocarpina.
3.Derivados sintéticos: Xanomelina.

En la siguiente tabla se aprecian las características de varios agonistas muscarínicos:

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Acciones farmacológicas

Susceptibilidad a la Cardiovasulares Gastrointestinales Vías Pupila Nicotínicas

ACE urinarias

Acetilcolina +++ ++ ++ ++ + ++

Betanecol - ± +++ +++ ++ -

Carbacol - + +++ +++ ++ +++

Metacolina + +++ ++ ++ + +

Muscarina - ++ +++ +++ ++ -

Pilocarpina - + +++ +++ ++ -

La acción agonista colinérgica muscarínica, a nivel cardiovascular, produce un efecto cronótropo, dromótropo e
inótropos negativos, además de una vasodilatación importante, con su consecuente disminución del gasto
cardíaco y baja de la presión arterial. Este efecto se ve reforzado por la presencia de heterorreceptores
muscarínicos en la sinapsis noradrenérgica, que modulan de manera negativa la liberación de ese NT.

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Debido a que los esteres de colina cuentan con una amina cuaternaria pasan deficientemente la BHEF, por lo que
su acción a nivel del SNC es mínima, pero los alcaloides sí pueden pasar causando problemas como temblor,
espasticidad y ataxia.
La activación de receptores muscarínicos en las glándulas exocrinas media aumento de la secreción de estas,
provocando diaforesis, sialorrea, congestión de la vía aérea y diarrea, ya mencionada anteriormente.

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Las RAMs asociadas al uso excesivo de estos fármacos se pueden deducir por los efectos más intensos descritos
en cada sistema.
Los fármacos colinérgicos de acción indirecta comprenden en general aquellos inhibidores de la
acetilcolinesterasa, tal como muestra la siguiente figura:

Estos fármacos se dividen en dos grupos, los deacción reversible y los irreversibles. Los primeros son
susceptibles de ser usados en clínica, particularmente fisostigmina y neostigmina, tal como se puede revisar en la
siguiente tabla:

Points Physostigmine Neostigmine

Source Natural alkaloid, Physostigma, venenosum Synthetic compound

Chemistry Tertiary amine Quaternary compound

Oral absorption Good Poor

CNS action Present Absent

BBB crossing Can cross Cannot due to large size

Corneal penetration Penetrates cornea Poor penetration

Action on cholinoceptors No direct action Direct action

Prominent action Autonomic effector Skeletal muscle

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Points Physostigmine Neostigmine

Important use Miotic (glaucoma) In myasthenia gravis

Duration of action Systemic (4 to 6 hours) in eye- 6 to 24 hours 3 to 4 hours

En el segundo grupo (irreversibles) podemos encontrar muchos representantes de insecticidas y gases

venenosos, estos últimos interactúan con la enzima fosforilándola, y con ello generan un complejo estable que se
hace menos recuperable conforme pasan las horas post exposición al agente.
La acción de estos fármacos se media a nivel periférico por los mismos efectores periféricos muscarínicos ya
descritos. Se suma a esta acción el efecto en las enzimas presentes en SNC, placa motora y ganglios
autonómicos.
Como ya se puede deducir, esta amplia y compleja participación de sitios efectores periféricos y centrales hacen
que, particularmente en la intoxicación con insecticidas de esta naturaleza química, sea necesario un tratamiento
de urgencia, el que se apoya en administrar un antagonista como la atropina para bloquear los efectos periféricos.
Los efectos centrales se pueden manejar con 2-PAM o pralidoxima, que administrada oportunamente desfosforila
la enzima recuperando su funcionalidad.

Antagonistas Colinérgicos

Dentro de estos tenemos a los antimuscarínicos competitivos que se pueden clasificar en:
 Naturales: Atropina y escopolamina

 Sintéticos o semisintéticos: Butilescopolamina, homatropina, ipratropio, tiotropio y otros más.

El efecto de estos fármacos a nivel de la glándula salival es muy intenso. Menos relevante es la secreción
gástrica, por lo cual no son útiles como “antiulcerosos”, sí disminuyen el tono y peristaltismo, lo que los hace muy
útiles en cuadros diarreicos y en tratamiento de cólicos gastrointestinales, donde tienen su casuística más
importante al momento del uso clínico.
A nivel cardiovascular por bloqueo M2 median aumento de actividad del nodo sinoauricular, así el paciente
muestra taquicardia y al bloquearse el efecto vagal este puede exacerbarse hasta provocar fibrilación o flúter
auricular.
En dosis adecuadas estos fármacos pueden ser útiles en pacientes con bradicardia sinusal o bloqueo aurículo
ventricular post infarto.
En el sistema ocular provocan midriasis y ciclopejía. Como consecuencia de su acción en el musculo liso se
disminuye el drenaje del humor acuoso con aumento de la presión intraocular, tal como muestra el siguiente
cuadro:

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Características de los efectos oculares farmacológicos provocados por fármacos anticolinérgicos

Una gota Midriasis Cicloplejía

dilución (%)

Máxima (h) Recuperación (días) Máxima (h) Recuperación (días)

Atropina 1 30-40 7-10 1-3 8-12

Ciclopentolato 0,05-1 30-60 1 0,5-1 1

Escopolamina 0,5 20-30 3-5 0,5-1 5-7

Eucatropina 5-10 30 1/4- 1/2 - -

Homatropina 1 40-60 1-2 0,5-1 1-2

Tropicamida 1 20-40 1/4 0,5 1/4

De esta forma, disminuyen la secreción de las glándulas a nivel general, sudoríparas, bronquiales, y también el
tono bronquial, siendo de utilidad en el manejo del asma (ipratropio, tiotropio) en conjunto con agonistas beta 2.
A nivel de la vejiga y sistema urinario favorecen la retención de orina, en este caso la oxibutinina tiene un buen
resultado en el manejo de la vejiga hiperactiva.

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