TUMORI NEONATALI

Aspetti generali

Gaetano Magro
Dipartimeno G.F. Ingrassia
Anatomia Patologica
Policlinico G. Rodolico
Università di Catania
 Tumori neonatali

Per definizione:
Insorgenza entro i primi
28 giorni di vita

Possibile origine connatale in tutte

le neoplasie del primo anno di vita
 Tumori neonatali
Poco comuni
Incidenza in UK e USA:
1:12,500-27,500

1,5-2% di tutti i tumori pediatrici

Tumori solidi
 Caratteristiche peculiari delle
neoplasie congenite

Meccanismi patogenetici

Profilo citogenetico

Associazione con malformazioni e sindromi genetiche

Comportamento clinico e prognosi

 Ipotesi Patogenetiche
Meccanismi patogenetici

• Modello di studio di neoplasie con minima o

assente implicazione ambientale

• Fattori che regolano la proliferazione,

maturazione e/o apoptosi cellulare
 Ipotesi Patogenetiche
Meccanismi patogenetici

Coinvolgimento dei fattori di trascrizione nelle

interazioni cellula-cellula e cellula-matrice e
maturazione e sviluppo di organi
(es.:HNF-3beta, TTF-1, VEGF nel polmone)

Insorgenza di malformazioni
(Ernia diaframmatica, fistola esofago-
tracheale, Malformazione cistica
adenomatoide)
 Associazione tra tumori neonatali
e anomalie genetiche:
15% dei casi

Trisomie 13,18,21

Sindrome di Down:
aumentato rischio di leucemie e teratomi (retroperitoneo)

Teratomi:
associazione con malformazioni
(cloaca; ipoplasia arti; spina bifida)
Neoplasie congenite, sindromi e
malformazioni
•Sindrome di Beckwith
Wiedemann, Emi-ipertrofia
•Aniridia
•Sindrome di Denys-Drash
•Sindrome di Perlman
• Neurocristopatie

Più frequenti nei mesi di vita successivi

 Sindrome di Beckwith Wiedemann
Rischio di neoplasia: alterazioni del gene
H19/IGF2

Espresso nei
tessuti embrionali,
non nell’adulto
Funzione putativa di
Riattivato nelle gene
neoplasie derivanti oncosoppressore
dai tessuti che lo
esprimono durante Probabile ruolo di
l’ embriogenesi regolazione dell’
espressione di IGF2
 Istotipi dei tumori congeniti
Isaacs,1997
Tipo di Neoplasia Numero di casi
Neuroblastoma 219 (27,5%)
Ter atoma 196 (24,7%)
Leucemia 93 (11,7%)
Sarcoma 82 (10,3%)
Tumori Cerebrali 74 (9,3%)
Tumori Renali 45 (5,7%)
Tumori Epatici 41 (5,1%)
Retinoblastoma 45 (5,7%)
Totale 795 (100%)
 Distribuzione dei tumori congeniti
Padova 1990-2001
Tipo di Neoplasia Numero di casi
Sarcoma 28 (41,1%)
TCG 16 (23,5%)
Neuroblastoma 9 (13,2%)
Tumori Renali 4 (5,9%)
Tumori Epatici 3 (4,4%)
Tumori cerebrali 2 (3%)
Loc. Leucemie 2 (3%)
Altri* 4 (5,9%)
Totale 68 (100%)

* T. dello stroma gonadico e Blastomi PP

 Carcinomi e Linfomi sono
molto rari nel periodo neonatale
Comportamento clinico e prognosi

L’istologia (benigno vs maligno)

non sempre correla con la prognosi
 Tumori benigni

Teratomi cervicali
Pericolo di vita per sede e dimensioni

Teratomi sacrococcigei
Possibilità di trasformazione maligna
Tumori istologicamente aggressivi
Fibrosarcoma congenito-infantile
Fibromatosi/lipofibromatosi

Invasione locale; no metastasi

 Tumori maligni
comportamento variabile

•simile a quello dei tumori pediatrici

•migliore rispetto a quello dei tumori pediatrici

(neuroblastoma; epatoblastoma)

•peggiore rispetto a quello dei tumori pediatrici

(rabdomiosarcoma alveolare congenito; leucemia)

•Incerto
 Neuroblastoma neonatale

• Talora in associazione con M. di Hirschprung, S. di Ondina,

Nesidioblastosi (Neurocristopatia)

• Frequente Stadio IV-S e quadro del “blueberry muffin baby”

• Non rara regressione spontanea

• Possibili varianti cistiche NB in situ, peculiare del feto

.Gigliotti et al. Neuroblastoma in the newborn. A study of the
Italian Neuroblastoma Registry.. Eur J Cancer. 2009 ;18:3220-7.

134 newborns

20% were detected prenatally

Localised disease prevailed (65.7%))

Disseminated disease (34.3% of tumours)

1 case: stage 4 45 cases: stage 4S

 .Gigliotti et al. Neuroblastoma in the newborn. A study of the
Italian Neuroblastoma Registry.. Eur J Cancer. 2009 ;18:3220-7

Five-year overall survival of the entire cohort was 88.3%

24,4% stage 4S patients died, including 7/18 symptomatic

and 4/27 asymptomatic (OS, 74.1%).

CONCLUSION:

The outcome of neuroblastoma in newborns is excellent

In localised tumours, surgery-related deaths outnumbered deaths due to disease

Symptomatic stage 4S patients were at greater risk of dying.

Neuroblastoma in “situ”

Nidi vestigiali ???

 Tumori a cellule germinali

• I TCG più frequenti congeniti sono teratomi

immaturi, a sede sacro-coccigea

• Prognosi correlata con l’ età gestazionale

(peggiore se la diagnosi ecografica < 30sett.),
dimensioni e composizione (più precoce diagnosi,
maggiore componente neurale, maggiore
proliferazione
Teratomi immaturi congeniti a sede:

•sacro-coccigea
•mediastino anteriore
•cervicali/cranio- faciali
•retroperitoneali
•intracranici
•gastrici
•altre sedi
 CLINICA

•Massa isolata

•Massa associata ad altre anomalie: triade di Currarino

(malformazione anorettale, anomalia del sacro, massa presacrale),
anomali urogenitali (ipospadia, rerlusso vescico-ureterale, utero
doppio o vagina doppia),

•Lesioni del SNC (anencefalia, malformazioni Dandy-Walker),

•sindrome di klinefelter; trisomia 13, 21.

 TERATOMA
Tumore costituito
Età: da un insieme di tessuti derivati dai tre foglietti embrionali
(endoderma, mesoderma ed ectoderma)

Sede: Teratoma gonadico (testicolare, ovarico)

Teratoma extragonadico (sacrococcigeo, mediastinico)

Istologia: Teratoma maturo (tessuti maturi)

Teratoma immaturo (tessuto neuroepiteliale e mesenchimale immaturo)

TERATOMA IMMATURO: NEUROEPITELIO
Lakhoo – Neonatal Teratomas
(Early Human Development 2010; 86:643-647)

Il grading istologico (G1-G3) nei teratomi immaturi non ha

valore prognostico

I teratomi possono contenere o sviluppare focolai di malignità

(yolk sac tumor) in > 75% dei casi dopo 1 anno

Un teratoma maturo dopo chirurgia può recidivare (dopo mesi o anni)

come yolk sac tumor
Lo Curto et al. Pediatr Surg Int. 2007;23:315-22.

•7 Mature Teratomas (5.5%) relapsed

•5 sacrococcygeal, 1 retroperitoneal, 1 mediastinic

• surgery at diagnosis had been

complete in 5 and with residual in 2

•the relapse was malignant in 2 patients with sacrococcygeal tumours,

who had a complete resection and a partial resection respectively.
Lo Curto et al. Pediatr Surg Int. 2007;23:315-22.

Incomplete resection Female gender

are important risk factors for relapse or death, more so than histology
(IMMATURE TERATOMAS)
 Tumori dei tessuti molli
Istotipo
Rabdomiosarcomi
Fibrosarcomi congeniti
Fibromatosi Infantili
Miofibromatosi
PNET
T. Rabdoide
Emangiopericitomi
Condrosarcoma
T. Misto delle p.m.
 Miogenina
DESMINA
Rabdomiosarcomi Connatali
•Istotipo più frequente: ERMS

•ARMS molto rari, a prognosi sfavorevole

• Probabile entità separata rispetto agli ARMS

pediatrici: con localizzazioni cutanee e cerebrali

•Controversa la presenza delle t(2;13) e t(1;13):

Solo in un caso su 6 analizzati: t(2;13)

•Negli ARMS associati a S. di Beckwith-

Wiedemann: non riportate traslocazioni
Rodriguez-Galindo C et al.Cancer 2001;92:1613-20
Grundy R et al. Cancer 2001, 91: 606-12
Rabdomiosarcomi Connatali
• IRS 86: prognosi identica ai RMS non
congeniti
• IRS 94:
– Ruolo prognostico della sede (sede
caudale favorevole);
– Sfavorevoli: Necrosi e aspetti a piccole
cellule
– Stadio, dimensioni ed istotipo non
significativi
Fibrosarcoma congenito-infantile

Età: congenito (36%); primi tre mesi di vita (50%);

Sesso: più frequente nel sesso maschile

Sede: estremità (piede, caviglia, mano, polso, avambraccio);

(tronco, testa-collo; retroperitoneo, mesentere, ovaio, intestino).

Clinica: massa non dolente, di dimensioni variabili da 1 cm a 20 cm.

 ISTOLOGIA

•Cellule fusate

•Fascetti intersecantesi: pattern “a spina di pesce”(herringbone)

 ISTOLOGIA

Lieve pleomorfismo nucleare

Mitosi: presenti (numero variabile)

 Cellule mesenchimali più immature

Componente a piccole cellule

d.d. con altri SRCT

Aspetto simil-emangiopericitoma
•Immunoistochimica: α-actina muscolare liscia (variabile)

Microscopia elettronica: fibroblastica, focale miofibroblastica

WT1:
diffusa positività citoplasmatica
nel fibrosarcoma congenito-infantile
Genetic and Cytogenetic studies

t(12;15) (p13; q25) translocation

ETV6-NTRK3 fusion protein in IFS

(FISH; RT-PCR)
 ETV6-NTRK3 fusion protein

• CIFS

• Congenital Mesoblastic Nephroma (cellular and

mixed variants ); absent in classic form

• Acute Leukemias and Myeloproliferative disorders

• Absent in Adult Fibrosarcomas and Infantile

Fibromatosis
Matrice mixoide e delicata rete vascolare
 Pattern di crescita infiltrativo

Ultrastruttura: fibroblasti primitivi

Aspetti pseudocistici

RT-PCR
Assenza del trascritto ETV6-NTRK3 classico del CIFS
Tumore mesenchimale primitivo mixoide
dell’infanzia

Alaggio et al. Am J Surg Pathol, 2006, 30: 388-394

Alcuni tumori precedentemente classificati come:

•Fibrosarcoma congenito-infantile

•Fibromatosi infantile
 Il tumore mesenchimale primitivo mixoide dell’infanzia
è diverso dal fibrosarcoma congenito-infantile

Entità nello stesso spettro di lesioni fibro-miofibroblastiche dell’infanzia?

jojl
 Neoplasie Renali
• Nefroma Mesoblastico
– Classico
– Cellulare

• Tumore di Wilms’
• Nefroblastomatosi
• Tumore Rabdoide
• Sarcoma a Cellule chiare
 Neoplasie Renali
Nefroma Mesoblastico Cellulare
• Considerato la controparte renale del
Fibrosarcoma Congenito
• Profilo Citogenetico:t(12;15)
• Prognosi Favorevole, raro potenziale
metastatico
 Bambina di 9 mesi

Massa renale sinistra

Tumore rabdoide renale

Cellule rabdoidi con globulo eosinofilo intracitoplasmatico
 Immunoistochimica: tumore polifenotipico

DESMINA
CAM 5.2 + 63% -
EMA + 60%
MIOGLOBINA
VIMENTINA * + 94% -
CD34
SMA + 42% -
CD99 + 75%
HMB-45
NSE + 54%
-
CROMOGRANINA
sInaptofisina + 66% -
CK + 79%
GFAP
CD57 + 56%
-
S100 + 31% (focale) BER-EP4
INI-1 Negativa
-
miogenina
-
J. C. Fanburg-Smith et al,Annals of Diagnostic Pathology 1998
INI-1: negatività nuclei cellule tumorali

Monosomie o delezioni nel gene hSNF5/INI

situato nel locus 22q11.2
 MORFOLOGIA

Diagnosi differenziale:
Rabdomiosarcoma con aspetti rabdoidi
 INMUNOFENOTIPO
INI-1+ DESMINA + + +

CAM 5.2 AE1-3

 Tumore Rabdoide Congenito Disseminato
(White FV et al, Am J Surg Pathol,1999)

•Neoplasia disseminata alla nascita con decorso rapidamente fatale

•Primitività renale o cerebrale o epatica non dimostrabile

•Delezione del cr 22q11 (6/9 casi descritti): correlazione con il

rabdoide renale e cerebrale
 “Sindrome da
predisposizione al tumore
rabdoide”
Nuova sindrome correlata al gene
hSNF5/INI, situato nel locus 22q11.2 che
mostra mutazioni “germ-line” nella sindrome
e somatiche nelle neoplasie in accordo con il
modello di cancerogenesi “two-hit” di
Knudson
 Bambino di sei mesi

Neoformazione epatica
lobo destro

Metastasi polmonari
e cerebrali

Anti-epatociti
 EMA
Vimentina
Citocheratine

INI-1
Aspetto a piccole cellule
 CD99+
S-100+
INI-1 ASMA+
Cytokeratins+
L ipotesi del “Periodo di grazia dell’oncogenesi”
(Boland 1971)

è valida solo per alcuni istotipi:

CIFS, NB IV-S, TCG, CCSK

Altri tumori sono estremamente aggressivi

Mi moltiplico d’ontogenesi