Hipertens Riesgo Vasc.

2019;36(1):44---52

www.elsevier.es/hipertension

REVISIÓN

Hipertensión resistente: puesta al día

N.F. Renna a,b,c,d

a
Comité de Hipertensión Arterial, Federación Argentina de Cardiología, Argentina
b
Unidad Coronaria del Hospital Español de Mendoza, Mendoza, Argentina
c
Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Cuyo (UNCuyo), Mendoza, Argentina
d
Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET), Argentina

Recibido el 5 de junio de 2017; aceptado el 18 de diciembre de 2017

Disponible en Internet el 4 de febrero de 2018

PALABRAS CLAVE Resumen Se estima que alrededor del 10 al 30% de los pacientes hipertensos pueden con-
Hipertensión siderarse como resistentes al tratamiento (HR). Estos pacientes son definidos como aquellos
resistente; no controlados con 3 fármacos, a las dosis máximas toleradas, incluyendo un diurético, como
Hipertensión severa; así también aquellos con una presión arterial controlada con 4 fármacos o más. Se utiliza este
Adherencia término con el fin de identificar a los pacientes que pueden beneficiarse de consideraciones
terapéutica diagnósticas y/o terapéuticas especiales. Recientemente, el término «hipertensión refractaria»
se ha propuesto como un nuevo fenotipo de insuficiencia antihipertensiva. Estos pacientes son
aquellos cuya presión arterial no puede controlarse con el tratamiento máximo. Los primeros
estudios de este fenotipo indican que es poco común y afecta a menos del 5% de los pacientes
con HR.
La adhesión o cumplimiento del tratamiento médico es vital para asegurar la definición de
hipertensión resistente. Desde la publicación de la primera declaración científica para el diag-
nóstico, evaluación y tratamiento de la HR de la American Heart Association en 2008, y en
las guías europeas, se ha establecido una mayor atención en la investigación clínica y experi-
mental. En esta revisión se expondrán los conceptos relacionados con prevalencia, pronóstico
y cumplimiento abarcando las últimas novedades sobre el tema.
© 2018 SEH-LELHA. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

KEYWORDS Resistant hypertension: An update

Resistant
hypertension; Abstract An estimated 10% to 20% of hypertensive patients could be considered resistant to
Severe hypertension; treatment (RH). These are patients who are not controlled using three drugs, at the maximum
Therapeutic tolerated doses, including a diuretic, as well as those with high blood pressure controlled using
adherence four or more drugs. The term is used to identify patients that might benefit from special diag-
nostic and/or therapeutic consideration. The term ‘refractory hypertension’ has recently been
proposed as a novel phenotype of antihypertensive failure. It refers to patients whose blood

Correo electrónico: nicolasfede@gmail.com

https://doi.org/10.1016/j.hipert.2017.12.005
1889-1837/© 2018 SEH-LELHA. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
Hipertensión resistente: puesta al día 45

pressure cannot be controlled with maximum treatment. The first studies of this phenotype
indicate that it is rare and affects less than 5% of patients with RH. Adherence to or compliance
with medical treatment is key to defining resistant hypertension. Closer attention has been
paid to clinical and experimental research since the first scientific statement for the diagnosis,
assessment and treatment of RH from the American Heart Association, and in the European
guidelines, was published in 2008. This review will set out the concepts relating to prevalence,
prognosis and compliance and cover the latest developments on this subject.
© 2018 SEH-LELHA. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.

Definición mala técnica de medición de la presión arterial en el consul-

El diagnóstico de hipertensión resistente (HR) se realiza
cuando un paciente toma 3 medicamentos antihipertensivos
con mecanismos de acción complementarios ----un diuré-
tico debe ser uno de ellos---- pero no logra el control o,
cuando se logra, requiere para ello ≥ 4 medicamentos1 .
Sobre la base del límite anterior de 140/90 mmHg, la preva-
lencia de HR es aproximadamente del 13% en la población
adulta2,3 .
Diferentes estudios de cohortes han indicado que los
factores de riesgo comunes para la HR incluyen la edad avan-
zada, la obesidad, la enfermedad renal crónica (ERC), la
raza negra y la diabetes mellitus. Las estimaciones sugie-
ren que, probablemente, a partir de las nuevas guías para
la prevención, detección, evaluación y tratamiento de la
hipertensión arterial en adultos, propuestas por diferentes
asociaciones americanas, la prevalencia sería aproximada-
mente un 4% mayor con el objetivo de control recientemente
recomendado de < 130/80 mmHg, aunque esto debe ser com-
probado por estudios clínicos específicos4 .
La evaluación de la HR implica la consideración de
muchas características del paciente, hipertensión resistente
aparente (HRA) (técnica de presión arterial, hipertensión de
«bata blanca» y cumplimiento de la medicación) y detec-
ción de causas secundarias de hipertensión. El término
«hipertensión refractaria» (HRR) se ha utilizado para refe-
rirse a un fenotipo extremo de fracaso del tratamiento
antihipertensivo, definido como falta de control de la
presión arterial a pesar del uso de al menos 5 fármacos anti-
hipertensivos de diferentes clases, incluido un diurético de
tipo tiazida de acción prolongada y un antagonista del recep-
tor de mineralocorticoides (ARM), como espironolactona5 .
En la guía NICE, se indica que el diagnóstico de HR debe
hacerse solamente después de haber confirmado el control
inadecuado de la presión arterial a pesar del tratamiento,
utilizando la monitorización ambulatoria de presión arte-
rial (presión arterial media durante el día > 135/85 mmHg) y
excluyendo así la denominada hipertensión de bata blanca.
La presión objetivo óptima más aceptada para los pacientes
tratados por HR es < 140/90 mmHg, como también para los
pacientes hipertensos en general.
La pseudo-hipertensión resistente o HRA se trata del con-
trol inadecuado de la presión arterial en un paciente que no
está recibiendo un tratamiento apropiado y que no tiene
realmente HR. En su mayor parte, la HRA surge de: a) una
torio; b) el efecto de bata blanca; c) el mal cumplimiento
por parte del paciente del tratamiento prescrito, o d) un
régimen antihipertensivo subóptimo6 .
Prevalencia
La prevalencia real de HR es desconocida. Existen 2 impor-
tantes limitaciones para estimar la prevalencia de HR: 1) no
se puede confirmar que el régimen de medicación antihiper-
tensiva sea óptimo, en los grandes estudios clínicos (es decir,
dosificación adecuada de medicamentos antihipertensivos
de diferentes clases, incluido un diurético) y 2) se desco-
noce la adhesión a la medicación. En una revisión del estudio
National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES)
solo el 53% de los participantes tenían la presión arterial por
debajo de 140/90 mmHg. En un análisis transversal del estu-
dio Framingham Heart, solo el 48% de los pacientes tratados
tenían los valores de presión arterial controlados y menos
del 40% eran menores de 75 años7 .
Existen subpoblaciones con un alto riesgo de presentar
HR, entre ellas encontramos a los pacientes con diabetes
mellitus y aquellos que presentan ERC, dato obtenido a par-
tir de los participantes NHANES en los cuales solo el 37% de
los pacientes renales crónicos lograban objetivos de presión
arterial y solo el 25% de los diabéticos8,9 .
Hipertensión no controlada no es sinónimo de HR. El tér-
mino incluye a los pacientes que carecen de control de la
presión arterial secundaria a una mala adhesión y/o un régi-
men de tratamiento inadecuado, así como aquellos con una
verdadera resistencia al tratamiento. Algunos estudios han
intentado determinar estas diferencias: en el Antihyperten-
sive and Lipid-Lowering Treartment to Prevent Heart Attack
Trial (ALLHAT), que incluye un gran número de pacientes de
diferentes etnias, un 47% de mujeres, un 35% de afroameri-
canos, un 19% de hispanos y un 36% con diabetes, luego de 5
años de seguimiento, el 34% de los pacientes no controlaron
sus valores de presión arterial con 2 fármacos. Al completar
el estudio, el 27% necesitaron 3 o más fármacos para lograr
los objetivos de presión arterial y el 50% de los participantes
debieron recibir al menos 3 fármacos hipotensores10 .
Por otro lado, algunos autores dan indicios de una preva-
lencia real, como en el estudio de Sim et al., que evaluó una
cohorte del Kaiser Permanente South California Health Care
System, y concluyó que, sobre unos 470.000 individuos, el
46 N.F. Renna

15,3% presentaron HR según las últimas guías. Algo similar
realizaron De la Sierra et al., quienes revisaron las bases de
datos del estudio Spanish Ambulatory Blood Pressure Moni-
toring Registry (SABPMR), encontrando una prevalencia del
15%11,12 .
Hipertensión resistente aparente versus real
Las estimaciones de las tasas de prevalencia de HR discu-
tidas anteriormente se basan únicamente en los niveles de
presión arterial clínica y el número de medicamentos anti-
hipertensivos prescritos. Las estimaciones no explican las
causas comunes de la llamada HRA, incluyendo los efec-
tos de bata blanca, el bajo cumplimiento de la prescripción
médica o la baja tasa de tratamiento (fig. 1).
Varios estudios recientes han intentado cuantificar el
papel que desempeñan estas diferentes causas de HRA al
elevar falsamente la tasa de HRA frente a la HR real6 .
En general, los estudios han examinado los posibles fac-
tores individualmente, en lugar de colectivamente. Por
ejemplo, en el caso de De la Sierra et al., discutido anterior-
mente, que se basó en individuos incluidos en el Registro de
Monitorización Ambulatoria de la Presión Arterial Española
(SABPMR), se informó que en casi el 38% de los pacientes
con HRA esta era debida principalmente al efecto de bata
blanca, es decir, presión arterial elevada en el consultorio,
pero controlada fuera del consultorio, lo que significa que la
prevalencia de HR fue solo del 62,5% de los individuos que
tenían HR con diagnóstico basado únicamente en los niveles
de presión arterial clínica12 .
Los estudios sugieren que la pobre adhesión al trata-
miento antihipertensivo es la causa más común de HRA
versus HR real. Por ejemplo, Jung et al.13 recientemente
comunicaron que de 76 pacientes referidos a los especialis-
tas en hipertensión arterial, el 53% eran no adherentes al
tratamiento, basados en el test toxicológico urinario.
En una evaluación de más de 200 clínicas comunitarias en
el sureste de los Estados Unidos, verificando datos recopila-
dos a través de una red de registros médicos electrónicos,
Egan et al.14 identificaron 44.684 pacientes cuya presión
arterial permaneció incontrolada mientras se les prescribía 3
o más fármacos antihipertensivos. De este grupo, solo el 15%
se consideró que tenían un régimen óptimo basado en: 1) el
uso de un diurético y 2) al menos, el 50% de la dosis máxima
recomendada para el tratamiento de la hipertensión.
A diferencia de los estudios que intentaron cuan-
tificar individualmente las causas de la resistencia al
pseudo-tratamiento, Grigoryan et al. examinaron los 3
factores en la cuantificación sistemática de la preva-
lencia de HR: efecto bata blanca, mala adhesión a la
medicación y tratamiento inadecuado en una cohorte de
pacientes con HRA. Los autores hicieron una evaluación
post-hoc de pacientes que habían completado un estu-
dio aleatorizado, multicéntrico, diseñado para evaluar
la inercia clínica y el control de la presión arterial15 .
En total, se incluyeron en la evaluación 69 pacientes
con HR basados en los niveles de presión sanguínea,
que habían sido sometidos a monitorización ambulatoria
de la presión arterial de 24 h y cuyo cumplimiento con
fármacos antihipertensivos prescritos había sido monito-
rizado por un sistema electrónico de monitorización de
botellas de píldoras. De estos sujetos, el 22% tenían
niveles de presión arterial ambulatoria controlada y por
lo tanto tenían hipertensión de bata blanca, y el 29%
no eran adherentes con sus medicamentos recetados. El
49% restante de los pacientes fueron HR reales según la
definición.
Si analizamos la figura 1, con datos obtenidos de lo ante-
riormente expuesto, el consenso general para la prevalencia
de HR es el siguiente: del 30% de la prevalencia promedio
de hipertensión arterial en la población adulta, decimos que
solo el 80% tiene diagnóstico adecuado, principalmente en
los países desarrollados, y que este número suele ser menor
en los países en vías de desarrollo. El 20% restante no tiene
diagnóstico. De los pacientes con diagnóstico se estima que
el 50% tiene la presión arterial controlada, mientras que el
otro 50% no. En este último grupo la prevalencia de HR es
aproximadamente del 12-15%. Las HR responden a la regla
de los tercios: el 33% son HRA, el 33% son HR real y, por
último, el 33% tienen la presión arterial controlada con 4 o
más fármacos6,8,9,12 .

30% de la población adulta es hipertensa

20% de la población adulta hipertensa

no tiene diagnóstico

50% de la población adulta hipertensa

no esta controlado

12-15 % tiene HR
de estos:
1/3 tiene control con 4 drogas o mas
50% tiene hipertensión controlada 1/3 tiene HR real
en los diferentes estadios 1/3 tiene HRA

Figura 1 La prevalencia de hipertensión arterial es de aproximadamente el 30% de la población adulta. El 20% no posee diagnóstico,
mientras que el 80% tiene diagnóstico adecuado. De los pacientes con diagnóstico se estima que el 50% tiene la presión controlada,
mientras que el otro 50% no. En este último grupo la prevalencia de HR es aproximadamente del 12-15%. Dentro de HR, el 33%
corresponde a HRA, el 33% a HR real y, por último, el 33% está controlada con 4 o más fármacos. Fuente: diseñado por Renna NF.
Hipertensión resistente: puesta al día
Hipertensión secundaria en hipertensión
resistente
La hipertensión secundaria se detecta en el 5-10% de todos
los pacientes con hipertensión. Sin embargo, varias formas
secundarias de hipertensión son más frecuentes en la HR. Por
ejemplo, la apnea obstructiva del sueño (SAOS) se observa
en el 30-40% de todos los pacientes con hipertensión y en el
60-70% de los pacientes con HR. El hiperaldosteronismo pri-
mario (HAP) está presente en el 5-10% de todos los pacientes
con hipertensión y en el 7-20% de los pacientes con HR. La
estenosis de la arteria renal (EAR) es otra causa común de
hipertensión secundaria, identificada en el 2-24% de pacien-
tes con HR. El beneficio de la revascularización renal sigue
siendo un tratamiento controvertido en la EAR, aunque es
una alternativa muy importante en los casos de displasia
fibromuscular.
La detección de una hipertensión secundaria en
el contexto de HR lleva al diagnóstico de HRA o
pseudorresistencia16 .
Características de los pacientes y
comorbilidades asociadas
Un número de estudios ha caracterizado a los pacientes con
HR de acuerdo con diferentes cohortes. Sim et al.11 , sobre
unos 470.000 individuos, comparando individuos controla-
dos versus HR, concluyeron que los individuos con HR eran
más añosos, tenían un IMC más alto, y había mayor pro-
porción de afroamericanos. Además, tenían un gran número
de comorbilidades que incluían diabetes, cardiopatía isqué-
mica, enfermedad cerebrovascular y ERC, hallazgos que
coinciden con otros estudios de esta naturaleza, llevados
a cabo por Roberie y Elliot7 , Jung et al.13 , Egan et al.14 y
Persell17 , analizados previamente.
En la tabla 1 se muestran diferentes ensayos clínicos con
la correspondiente población y prevalencia de HR. Además,
estos estudios muestran un mayor número de pacientes con
diagnóstico de hipertrofia ventricular izquierda o accidente
cerebrovascular (ACV) previos.
Entre los participantes de Framingham tratados por
hipertensión, el 90% había logrado una meta de presión arte-
rial diastólica de menos de 90 mmHg, mientras que solo
el 49% se encontraba con una presión arterial sistólica de
menos de 140 mmHg. Esta disparidad entre sistólica y dias-
tólica se incrementa con la edad, lo cual se ve también
reflejado en el estudio ALLHAT con cifras similares10 .
En otro análisis de los datos del estudio de Framingham,
el mayor predictor de falta de control de la presión arte-
rial fue la edad avanzada; en el estudio se demostró que los
participantes mayores de 75 años tenían una probabilidad
menor del 25% de tener presión arterial sistólica controlada
en comparación con los participantes menores de 60 años.
También fueron predictores potentes de falta de control de
la presión arterial sistólica la presencia de hipertrofia ven-
tricular izquierda y un IMC mayor de 30 kg/m2 . En el estudio
ALLHAT, en general, el predictor más fuerte de la resistencia
al tratamiento fue tener una ERC definida por una creatinina
sérica mayor de 1,5 mg/dL10---18 .
47
Hipertensión refractaria
Se definió inicialmente a la HRR como la necesidad de
5 o más medicamentos antihipertensivos para controlar
la presión arterial, sin especificar las clases de fármacos
utilizados19 . En el análisis prospectivo posterior, la HRR se
redefinió de manera más estricta, es decir, los pacientes
tenían incapacidad de lograr los objetivos terapéuticos a
pesar de estar tratados con 5 o más fármacos, incluidos
un diurético tiazídico y espironolactona4 . Ese requisito del
uso obligatorio de un régimen diurético intensivo probable-
mente facilitó mejores tasas de control, lo que dio como
resultado menos casos de fracaso del tratamiento.
Probablemente, la falta de adhesión al tratamiento, de
alta prevalencia entre pacientes con HRR, será alta como
con en HR, pero el porcentaje real se desconoce. Dos de los
estudios publicados sobre HRR informaron fenómeno de bata
blanca a partir del análisis de la monitorización ambulatoria
de 24 h12,20 . Modolo et al.21 informaron que los pacientes con
HRR tenían más probabilidades de tener un fenómeno bata
blanca prominente, definido como ≥ 20/10 mmHg ambula-
torio versus niveles de presión arterial en el consultorio.
Dudenbostel et al., en su estudio, informaron que los
niveles de presión arterial ambulatoria de 24 h fueron sig-
nificativamente mayores en pacientes con HRR versus HR
controlada, pero sin informar el grado o efecto de bata
blanca22 .
Pronóstico
Un número creciente de estudios longitudinales y prospecti-
vos demuestran claramente que los pacientes con HR tienen
un mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares (ECV)
y renales (ER), y de mortalidad por todas las causas en
comparación con los pacientes con hipertensión más fácil-
mente controlada. Por ejemplo, investigadores del estudio
REGARDS evaluaron el riesgo de ACV, enfermedad cardíaca
coronaria (ECC) y mortalidad por todas las causas entre
2.043 participantes con HR en relación con 12.279 partici-
pantes con hipertensión controlada tratados con menos de
4 clases de medicamentos antihipertensivos o hipertensión
no controlada tratados con una o 2 clases de medicamen-
tos antihipertensivos23 . La HR se estratificó en 2 subgrupos:
1) hipertensión controlada con ≥ 4 clases de medicación
antihipertensiva, es decir, HR controlada, y 2) hipertensión
no controlada con ≥ 3 antihipertensivos de diferentes gru-
pos farmacológicos, es decir, HR no controlada. Durante un
seguimiento promedio de 5,9 años, y luego de un ajuste mul-
tivariado, el riesgo de ACV incidente aumentó en un 25%
(proporción de riesgo, 1,25; intervalo de confianza del 95%:
0,94-1,65) en comparación con los participantes sin HR. En
un promedio de seguimiento de 4,4 años, la incidencia de
ECC aumentó en un 69% (1,69; 1,27-2,24) y la mortalidad
por todas las causas en un 29% (1,29; 1,14-1,46) durante un
seguimiento de 6,0 años. En comparación con la HR con-
trolada, la HR no controlada se asoció con un mayor riesgo
de cardiopatía isquémica (2,33; 1,21-4,48), pero no de ACV
ni mortalidad24 . Tener una HR controlada no aumentó el
riesgo de ACV, ECC o mortalidad en comparación con los
participantes sin HR25,26 .
48 N.F. Renna

Tabla 1 Estudios que estiman la prevalencia de HTR

Autor/Ensayo Características de la País Periodo de n % control de Prevalencia % PA no
población tiempo PA de HTR controlada
Giannattasio Adultos con HTA estable Italia 2009 8,3 22,3 1,86 17,4%
et al.18 en tratamiento
Falaschetti ≥ 16 años con Inglaterra 2006 1,4 52 0,28 12,0%
et al.40 diagnóstico previo o
nuevo diagnóstico de
HTA
Subpoblación
LIFE41 Adultos 55-80 años con Escandinavia, Reino 1995-1997 9,2 47,6 2,21 12,6%
PA > 160/95 mmHg y HVI Unido, Estados Unidos
por ECG
INVEST42 Adultos ≥ 50 años con EC Australia, Canadá, 1997-2003 15,7 71,2 7,03 12,9%
y HTA Alemania, Israel, Italia,
Francia, México, Nueva
Zelanda, Sudáfrica,
España, Estados Unidos
ALLHAT26 Adultos > 55 años con América del Norte 1994-2002 12,2 65,6 3,33 14,6%
estadio I o II y al menos
un factor de riesgo CV
ACCOMPLISH43 Adultos hipertensos con Escandinavia, Finlandia, 2003-2007 10,4 73,9 3,36 8,4%
alto riesgo para eventos Estados Unidos
CV
Análisis retrospectivo de datos
McAdam-Marx Historia médica Estados Unidos 2002-2005 29,4 --- 2,67 13,4% (9,7% de
et al.46 electrónica (adultos todos los HTA)
HTA)
De la Sierra Registro de MAPA España 2004-2009 68,0 --- 10,05 14,8%
et al.12 (hipertensos adultos
tratados)
Población específicamente identificada como HTR
Persell17 NHANES (adultos Estados Unidos 2003-2008 6,1 --- 0,54 12,8% (8,9% en
hipertensos) todos los HTA)
Egan et al.9 NHANES (adultos Estados Unidos 2005-2008 3,6 --- 0,42 16,4% (11,8% en
hipertensos) todos los HTA)
Sim et al.11 Kaiser Permanente Estados Unidos 2006-2007 470,4 67,2 60,3 15,3% (12,8% en
Southern California todos los HTA)
(adultos hipertensos)
AHA: American Heart Association; CV: cardiovasculares; EC: enfermedad coronaria; ECG: electrocardiograma; HTA: hipertensión; HTR:
hipertensión resistente; HVI: hipertrofia ventricular izquierda; MAPA: monitorización ambulatoria de la presión arterial; n: tamaño de la
muestra por 1.000 participantes; NHANES: National Health and Nutrition Examination Surveys; PA: presión arterial.
Fuente: adaptado de Judd y Calhoun45 .

En un análisis del estudio ALLHAT26 los investigadores
determinaron el riesgo de ACV incidente, ECC, enferme-
dad arterial periférica (PAD), enfermedad renal terminal
(ESRD) y mortalidad por todas las causas en los participan-
tes con HR controlada o no controlada (n = 1.870) versus
participantes sin HR (n = 12.814) definidos como hiperten-
sión controlada con ≤ 3 medicamentos antihipertensivos. El
seguimiento promedio fue de 4,9 años. La incidencia de
todos los resultados, así como la mortalidad por todas las
causas, aumentó en los participantes con HR. La mortalidad
por todas las causas se incrementó en un 30% en comparación
con los participantes sin HR.
Curiosamente, las tasas brutas de incidencia de ECC, ACV,
PAD y ESRD fueron cada vez más altas entre los participantes
con HR controlada en comparación con los participantes sin
HR.
Este estudio, así como otros estudios prospectivos, indi-
can claramente que la hipertensión que requiere 4 o más
medicamentos aumenta sustancialmente el riesgo de com-
plicaciones cardiovasculares y renales y también la muerte
en comparación con la hipertensión que se controla con el
uso de 3 o menos medicamentos27---29 .
Un párrafo aparte merece la HRR: los resultados, incluida
la mortalidad, aún no se han evaluado. Dada la historia de
hipertensión incontrolada prolongada y a menudo severa,
así como el mayor riesgo de complicaciones cardiovascula-
res previas, incluyendo ACV e ICC, podríamos decir que este
grupo de pacientes tendrá peor pronóstico y mayor inciden-
cia de complicaciones cardiovasculares y muerte.
Mecanismos fisiopatológicos propuestos para
la génesis de la hipertensión resistente y la
hipertensión refractaria
Una gran cantidad de literatura implica a la retención
persistente de líquidos intravasculares como la causa sub-
yacente de HR. Por ejemplo, Taler et al.30 demostraron que
los pacientes con HR real se caracterizaban por un aumento
de la expansión intravascular según lo estimado por el
Hipertensión resistente: puesta al día
contenido de líquido torácico. A su vez, múltiples estudios
han relacionado esta retención persistente de líquidos con
el hiperaldosteronismo, tanto el aldosteronismo primario
clásico como el menor grado de exceso de aldosterona31---34 .
La importancia del uso diurético efectivo en la superación
de la resistencia al tratamiento, incluido especialmente el
uso de un ARM, respalda aún más el papel subyacente que
desempeña la retención inadecuada de líquidos en la HR.
La importancia del uso efectivo de diuréticos en el trata-
miento de la HR se pone de relieve por el hecho de que el
diagnóstico de HR, generalmente, ha requerido el uso de un
régimen de múltiples fármacos que incluye un diurético y,
más recientemente, se sugirió que la definición se actualice
para incluir el fracaso de un régimen combinado que incluye
tanto un diurético de acción prolongada similar a la tiazida
o un ARM como la espironolactona.
En el caso de HRR, el análisis de Acelajado et al.19
proporcionó evidencia preliminar de que la ineficacia anti-
hipertensiva puede ser más neurogénica en etiología, es
decir, un tono simpático aumentado, en oposición a ser
dependiente del volumen. Esta evidencia se basó en una
observación de frecuencias cardíacas en reposo consisten-
temente más altas en individuos con HRR en comparación
con individuos con HR controlada.
El estudio de Dudenbostel et al.22 , discutido previa-
mente, representa la primera caracterización prospectiva
de la HRR como fenotipo único. En este estudio, se observó
nuevamente la frecuencia cardíaca más alta en las tomas
de presión arterial en el consultorio que las reportadas por
Acelajado et al.19 en pacientes con HRR. Además, los niveles
más altos de frecuencia cardíaca se confirmaron mediante
la monitorización ambulatoria de la presión arterial, con
la mayor diferencia durante la noche (72,7 ± 9,0 frente a
65,6 ± 9,0 latidos/min, refractario frente a HR controlada).
La evidencia de flujos simpáticos intensificados fue respal-
dada por pacientes con HRR con niveles significativamente
más altos de excreción de norepinefrina medidos a partir de
colecciones de orina de 24 h. También se informó que hubo
una mayor velocidad de la onda de pulso en pacientes con
HRR.
La evaluación prospectiva también confirmó ausencia de
características importantes en términos de los mecanismos
subyacentes de la HRR. Los pacientes con HRR no eran mayo-
res, no eran más obesos, no tenían niveles más altos de
aldosterona y no estaban ingiriendo niveles más altos de
sodio en la dieta en comparación con los pacientes con HR
controlada22 . Estos resultados son más importantes, porque
probablemente respondan mejor a la denervación renal que
los pacientes con HR.
Nuevos enfoques para mejorar el
cumplimiento o adhesión al tratamiento
Históricamente, enfoques imperfectos para la evaluación
del cumplimiento incluían recuentos de píldoras, datos de
farmacia a partir de tasas de relleno de recetas médicas
y sistemas de monitorización de eventos que registran la
frecuencia con la que un frasco de píldoras se abrió. Tam-
bién existen herramientas validadas de autorreporte como
el MAM-8 (medición de la adhesión a la medicación), pero
a pesar de que fueron creadas para predecir las tasas de
49
control de la presión arterial, no fueron lo suficientemente
efectivas. En el ensayo SYMPLICITY-HTN se realizó entradas
de diario y registros de farmacia para documentar la adhe-
sión a la medicación, mostrando un importante avance en la
evaluación de la adhesión35,36 .
Recientemente, los avances en toxicología han permi-
tido el desarrollo de metodología que permita un cribado
en suero y orina de antihipertensivos. Esta técnica se utilizó
y validó en 2 estudios: 1) DENERHTN (Denervación para la
hipertensión) y 2) PRAGUE-15; en ambos se utiliza el segui-
miento de los metabolitos de fármacos, ya sea en el inicio
del estudio o en la terminación. En contraste, en el estu-
dio de De Jager et al., estos fueron los primeros en analizar
muestras de sangre al principio y al final del estudio, ofre-
ciendo una ventana objetiva en el no cumplimiento de la
medicación del paciente37---39 .
Este ensayo proporciona 2 ideas adicionales sobre la
interpretación de datos de sujetos HR estudiados en
ensayos. En primer lugar, la fracción de pacientes que per-
manecieron en el régimen subóptimo de tratamiento se
redujo después del procedimiento. Con esta metodología se
demostró la incapacidad de mostrar beneficios en la dener-
vación renal, en cohortes más grandes, debido a cambios
en el cumplimiento con los fármacos durante el estudio.
Esta falta de cumplimiento de la toma de medicación tam-
bién se observó durante el seguimiento a largo plazo del
estudio SYMPLICITY HTN-3. En contraste, la adhesión a la
medicación durante el ensayo aleatorizado SYMPATHY fue
cuidadosamente monitorizada y, por lo tanto, resultó mucho
mejor. En segundo lugar, este estudio, mediante la evalua-
ción de la adhesión a fármacos utilizando la espectrometría
basal, refina más los criterios necesarios para determinar
si la presión arterial elevada de un paciente es de hecho
resistente, o no, a la terapia farmacológica.
Conclusión
Aunque no se ha realizado el estudio ideal para estimar
la prevalencia de la HR real, existen varios ensayos bien
diseñados a partir de los cuales se pueden estimar las tasas
de prevalencia de HR (tabla 1). Las tasas de prevalencia de
HR que cumplen los criterios de cualquiera de las guías de
hipertensión arterial oscilaron entre el 12 y el 17% entre los
individuos tratados por hipertensión, con un promedio agru-
pado del 14,8%. En la monitorización ambulatoria la presión
arterial promedio de 24 h de los pacientes con HR no con-
trolada presenta una relación directa con la aparición de
eventos cardiovasculares adversos; debido a esto, proba-
blemente este método puede ser el más importante para
la evaluación del riesgo y la estimación de los beneficios de
las terapias basadas en dispositivos para esta enfermedad.
Al interpretar los resultados de los estudios discutidos
anteriormente, es importante identificar la posible subesti-
mación y sobreestimación de las tasas de prevalencia.
Los factores más importantes son: la falta de aumento de
la cantidad de medicamentos antihipertensivos en aquellos
que no han logrado los objetivos de control con 1-2 medica-
mentos; al analizar los estudios de forma retrospectiva, la
pérdida de seguimiento de pacientes durante el estudio y la
exclusión del paciente por criterios específicos de inclusión
50 N.F. Renna

Pacientes con TA > 140/90 tratado con IECA o ARA mas un

BCC mas un diurético similar tiazida a máximas dosis o
similar

Promedio de MRPA < 135/85

Realizar MAPA Evaluar la ingesta de sodio y la posible interferencia de

sustancias o medicamentos recetados o no recetados
(por ejemplo, medicamentos antiinflamatorios no
esteroideous, uso excesivo de alcohol,pseudoefedrina,
Promedio de MRPA < 130/80 metilfenidato, corticosteroides, regaliz, anticonceptivos
orales)

Evalura la adherencia a los medicamentos

Cambiar los diuréticos existentes a clortalidona si eGFR> 30 ml

Presión arterial de la / min por 1.73 m2 o al diurético de asa si eGFR ≤ 30 ml / min
clínica<140/90 mm hg? por 1.73 m2

Investigar si hay hipertensión secundaria clínicamente indicada (actividad de la

Presión arterial de la
clínica<140/90 mm hg?
renina plasmática, aldosterona sérica, polisomnografía, ecografía doppler dúplex
renal, angiografía por tomografía computarizada de la arteria renal, hormona
estimulante de la tiroides, tiroxina libre de suero, cortisol libre en orina de 24 h)
Agregar espironolactona o eplerenona eGFR > 30 mL?min per 1.73 m2

Agregar la a la terapia la quinta línea si la frecuencia cardíaca es ≥ 60 / min a ≤ 80 / min, agregue

cualquier clase de antihipertensivo. si la frecuencia cardíaca es> 80 / min, agregue el bloqueador beta, el
receptor α-adrenérgico.si la frecuencia cardíaca es> 80 / min, agregue el bloqueador beta, el
bloqueador del canal de calcio no dihidropiridínico o los fármacos simpaticolíticos centrales.
O
Consulte al especialista en hipertensión

Figura 2 eGFR indica filtración glomerular estimada.Fuente: adaptado de James et al.44 .

subestimarían la cantidad de pacientes con HR y, por lo
tanto, subestimarían la prevalencia de HR.
La HRA por hipertensión de bata blanca, la falta de cum-
plimiento de la medicación o la medición imprecisa de la
presión arterial y los regímenes de medicación subóptimos
de 3 o más medicamentos (clases duplicadas de fármacos,
medicación bajo dosificación o la falta de inclusión de un
diurético) sobrestimarían el número de pacientes resistentes
y la prevalencia de HR.
Debido a esto, existe incertidumbre al interpretar las
tasas de prevalencia de estudios basados en resultados como
ALLHAT, LIFE, INVEST y ACCOMPLISH. En estos estudios,
es difícil saber si se incluyeron u omitieron pacientes en
un número desproporcionado respecto de la tasa real de
prevalencia. Un régimen de múltiples fármacos no óptimo
sobreestimaría la prevalencia de HR al empeorar el con-
trol de la presión arterial. De los 4 ensayos de resultado,
ACCOMPLISH mostró la mayor tasa de control al agregar
espironolactona, bloqueadores alfa o betabloqueantes a
cualquiera de los 2 grupos de tratamiento del estudio,
amlodipino más benazepril versus hidroclorotiazida más
benazepril. El número resultante de individuos no con-
trolados con ≥ 3 medicamentos fue bajo (8,4% entre los
individuos hipertensos tratados). En las encuestas de salud
sucede algo similar, como por ejemplo en la encuesta de
salud de Inglaterra del 2006, ya que dependen del releva-
miento de datos, y se pueden cometer los mismos errores a
la hora de evaluar la prevalencia de HR26,40---43 .
Se espera que este pequeño grupo de individuos ver-
daderamente resistentes, que pueden obtener el máximo
provecho de la identificación temprana y el tratamiento
intensivo, se reduzca aún más con el tiempo. Con esfuerzos
concertados para mejorar el control de la presión arterial,
asistido por la diseminación de estrategias para simplificar
y optimizar los regímenes de medicamentos múltiples, las
tasas de control de la presión arterial probablemente con-
tinuarán aumentando. Este efecto se observó en el estudio
de Sim et al.11 . El uso de un algoritmo de tratamiento de
la presión arterial simplificado, publicado en JAMA en 2014
(fig. 2)44 , dio lugar a tasas de control de la presión arterial
de ∼67%.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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