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Terapia con anticorpi monoclonali

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La terapia con anticorpi monoclonali prevede l'utilizzo di anticorpi


monoclonali o (mAb) che si legano specificamente alle cellule
bersaglio. Questo può quindi stimolare il sistema immunitario del
paziente ad aggredire le cellule. È possibile creare un frammento mAb
specifico per quasi tutti gli antigeni di superficie extracellulare delle
cellule bersaglio. Questa branca della farmacologia è oggetto di
ingenti investimenti e ricerche cliniche al fine di ottenere anticorpi
attivi contro malattie gravi, quali: l'artrite reumatoide, la sclerosi
multipla e diverse forme di tumore.

Si conoscono alcuni modi diversi per produrre gli anticorpi utilizzabili


per la terapia, tra questi: l'uso di anticorpi monoclonali per attaccare e
distruggere le cellule tumorali bloccando specifici recettori e
prevenendo quindi la crescita tumorale da essa dipendente. All'interno
di questo gruppo di farmaci esistono altre sotto differenziazioni
terapeutiche come la radioimmunoterapia, dove si sfrutta una dose
radioattiva localizzata sulla linea cellulare bersaglio dell'anticorpo, in
modo da mirare sul bersaglio cellulare la radioattività necessaria per Ogni anticorpo lega uno specifico
l'uccisione della cellula.[1] antigene

Indice
Cenni storici
Tipi di anticorpi monoclonali
Applicazioni cliniche
Aspetti economici
Farmacoeconomia
Note
Bibliografia
Collegamenti esterni

Cenni storici
Nel corso del 1970 era noto come il mieloma, un tumore dovuto alla proliferazione patologica delle cellule B,
portasse alla produzione di grandi quantità di anticorpi identici tra loro. Nel 1975, Georges Köhler e César
Milstein pubblicato sulla rivista Nature un metodo di preparazione e produzione degli anticorpi
monoclonali.[2][3] Nel 1984 Georges Köhler, Niels K. Jerne e César Milstein hanno ricevuto il Premio Nobel
per la medicina per questa scoperta.[4] Successivamente nel 1988, Greg Winter ha messo a punto le prime
tecniche per umanizzare gli anticorpi monoclonali, aprendo così la strada al loro uso in medicina.[5]
1975: Primo sviluppo della tecnica per ottenere anticorpi
monoclonali ("Kohler e Milstein", su Nature),[6]
1980 primo trattamento di un paziente con linfoma trattato
con anticorpi monoclonali[7]
1984: Primo anticorpo monoclonale chimerico topo/uomo il
Muromomab,[8]
1986: mAb il primo farmaco immesso sul mercato:
Muromomab (anti-CD3),
1989: Primo Ab anticorpo monoclonale umanizzato,[8]
1992: L'FDA approva il primo anticorpo monoclonale per il
trattamento del cancro dell'ovaio il Indium (111In)
satumomab pendetide,[7]
1994: Prima produzione di anticorpi monoclonali umani da
topi transgenici o trans-cromosomici,[8]
1995: La Germania approva l'Edrecolomab per il
trattamento del tumore del colon,[7]
1997: L'FDA approva il Rituximab per il trattamento del
linfoma da cellule B, primo anticorpo chimerico anti-
CD20,[7]
1998: L'FDA approva il Trastuzumab per il trattamento del
tumore della mammella anti-HER2[7]
2000: L'FDA approva il Gemtuzumab ozogamicin primo
anticorpo monoclonale legato ad una immunotossina,[7] Rappresentazione schematica del
2002: L'FDA approva l'Ibritumomab tiuxetan per il linfoma metodo di produzione degli anticorpi
da cellule B, primo anticorpo monoclonale legato ad un monoclonali
[7]
radionuclide,
2003: L'FDA approva l'I-131-tositumomab per il linfoma a
cellule B, primo anticorpo monoclonale legato ad un radionuclide anti-CD20,[7]
2004: L'FDA approva l'Bevacizumab e Cetuximab per il tumore del colon retto,[7]
2006: L'FDA approva l'Panitumumab per il tumore del colon retto,[7]

Tipi di anticorpi monoclonali


Vi sono due tipi di anticorpi monoclonali utilizzati nei trattamenti contro il tumore:

Anticorpi monoclonali nudi senza alcun farmaco o materiale radioattivo ad essi chimicamente
legato.
Anticorpi monoclonali coniugati quando sono uniti a un farmaco chemioterapico o un isotopo
radioattivo o una tossina citotossica.

Applicazioni cliniche
Di seguito una tabella riassuntiva delle principali applicazioni farmacologiche degli anticorpi monoclonali.
Categorie Nome INN Applicazioni cliniche Meccanismo/Target Tipo

Artrite reumatoide
Infliximab[9] Malattia di Crohn Inibisce l'TNF-α chimerico
Colite ulcerosa

Artrite reumatoide
Adalimumab Malattia di Crohn Inibisce l'TNF-α umano
Colite ulcerosa

Anti- proteine di
Etanercept[9] Artrite reumatoide TNF receptore decoy
infiammatorio fusione

Inibisce IL-2 sulle cellule T


Basiliximab[9] Rigetto acuto del trapianto chimerico
renale attivate

Inibisce IL-2 sulle cellule T


Daclizumab[9] Rigetto acuto del trapianto umanizzato
renale attivate

Da moderate a severe Inhibisce le immunoglobuline


Omalizumab umanizzato
razioni allergiche: Asma E IgE umane

Cellule mieloide target CD33


§Gemtuzumab[9] ricorrenza Leucemia superficie cellulare delle umanizzato
mieloide acuta cellule leucemiche
Agisce sull'antigene CD52
Alemtuzumab[9] Leucemia cellule B umanizzato
delle linfociti T e linfociti B
Agisce sulle fosfoproteine
Rituximab[9] Linfoma non-Hodgkin chimerico
CD20 sui linfociti B

Tumore della mammella Agisce il recettore HER2/neu


Trastuzumab con HER2/neu umanizzati
o (erbB2)
sovraespresso
Anti-cancro
Approvato nel carcinoma a
cellule squamose, Glioma EGFR (Epidermal growth
Nimotuzumab Umanizzato
factor receptor) inibitore
In corso Clinical trials in
altre indicazioni

Approvato nel carcinoma a EGFR (Epidermal growth


Cetuximab cellule squamose, Chimerico
factor receptor) inibitore
carcinoma del colon retto

Anti-angiogenico terapia Inibisce VEGF (Vascular


Bevacizumab umanizzato
del tumore endothelial growth factor)

Inibisce la proteina (F) di


Palivizumab[9] RSV infezioni nei bambini umanizzato
fusione del RSV

Altro Prevenzione della


Inibisce il recettore GpIIb/IIIa
Abciximab[9] coagulazione del sangue chimerico
nella angioplastica sulle piastrine
coronarica

§ Ritirato dal mercato nel 2010.


Aspetti economici
Sin dal 2000, il mercato dei farmaci della classe degli anticorpi monoclonali è cresciuto in modo esponenziale.
L'attuale Top 5 sul mercato degli anticorpi monoclonali ad uso terapeutico sono:

1. Bevacizumab (oncologia),
2. Trastuzumab (oncologia),
3. Adalimumab (malattie autoimmuni e infiammatorie),
4. Infliximab (malattie autoimmuni e infiammatorie),
5. Rituximab (oncologia, malattie autoimmuni e infiammatorie),

essi rappresentavano l'80% dei ricavi nel 2006.

Nel 2007, otto dei 20 maggiori prodotti biotecnologici, venduti nel mercato farmaceutico degli Stati Uniti,
sono gli anticorpi monoclonali.[10]

Questa rapida crescita della domanda di produzione degli anticorpi monoclonali è stato molto bene accolta dai
processi di industrializzazione della produzione di mAb.[11]

Farmacoeconomia

Di recente è stata effettuata una ricerca di tipo farmacoeconomico della letteratura esistente che confronta le
terapie classiche con chemioterapici e le nuove terapia con gli anticorpi monoclonali nel tumore della
mammella femminile.[12] I risultati portano a differenti conclusioni; infatti, le analisi economiche fatte
sull'utilizzo della chemioterapia convenzionale comportano più favorevoli rapporti di costo/efficacia, con valori
inferiori al valore soglia internazionalmente accettato.

Differentemente gli studi condotti sugli anticorpi monoclonali: bevacizumab, lapatinib e trastuzumab hanno,
invece mostrato risultati contrastanti; in alcuni studi gli anticorpi monoclonali sono risultati migliori come
costo/efficace, in altri casi al contrario no ed in uno studio sono risultati pari come costo/efficacia. Tra gli
anticorpi monoclonali il trastuzumab è l'unico che ha dimostrato di avere un buon rapporto costo/efficacia.[12]

Inoltre la ricerca si conclude con la considerazione che l'efficacia sembra essere influenzata dal costo della
terapia e dalle modalità di erogazione della stessa.

Note
1. ^ Waldmann TA, Immunotherapy: past, present and future, in Nat. Med., vol. 9, n. 3, marzo
2003, pp. 269–77, DOI:10.1038/nm0303-269, PMID 12612576.
2. ^ G. Köhler, C. Milstein, Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined
specificity., in Nature, vol. 256, n. 5517, agosto 1975, pp. 495-7, PMID 1172191.
3. ^ (EN) Pillars Article: Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined
specificity. Nature, 1975, 256 (5517): 495–497., su jimmunol.org.
4. ^ (EN) The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1984, su nobelprize.org.
5. ^ L. Riechmann, M. Clark; H. Waldmann; G. Winter, Reshaping human antibodies for therapy.,
in Nature, vol. 332, n. 6162, marzo 1988, pp. 323-7, DOI:10.1038/332323a0, PMID 3127726.
6. ^ G. Köhler, C. Milstein; . Köhler G; . Milstein C, Continuous cultures of fused cells secreting
antibody of predefined specificity. 1975., in J Immunol, vol. 174, n. 5, marzo 2005, pp. 2453-5,
PMID 15728446.
7. Robert O. Dillman, Principles of Cancer Biotherapy, Springer, July 2009, pp. 304–, ISBN 978-
90-481-2277-6.
8. L. Riechmann, M. Clark; H. Waldmann; G. Winter, Reshaping human antibodies for therapy., in
Nature, vol. 332, n. 6162, marzo 1988, pp. 323-7, DOI:10.1038/332323a0, PMID 3127726.
9. Rang, H. P., Pharmacology, Edinburgh, Churchill Livingstone, 2003, ISBN 0-443-07145-4.
10. ^ (EN) Landes Bioscience Journals: mAbs, su landesbioscience.com.
11. ^ (EN) Landes Bioscience Journals: mAbs, su landesbioscience.com.
12. Blank PR, Dedes KJ, Szucs TD, Cost effectiveness of cytotoxic and targeted therapy for
metastatic breast cancer: a critical and systematic review, in Pharmacoeconomics, vol. 28, n. 8,
agosto 2010, pp. 629–47, DOI:10.2165/11535560-000000000-00000, PMID 20524722.

Bibliografia
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7144-949-4.
Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman e Shiv Pillai, Immunologia cellulare e molecolare, Elsevier
srl, 2010, pp. 79–, ISBN 978-88-214-3176-0.
Abul K. Abbas e Andrew H. Lichtman, Le basi dell'immunologia, Elsevier srl, 2006, pp. 70–,
ISBN 978-88-85675-85-8.
Humphrey P. Rang, M. Maureen Dale e James M. Ritter, Farmacologia, Elsevier srl, 2008,
pp. 778–, ISBN 978-88-214-3023-7.
Enzo Fagiolo, Immunoematologia, Mediserve s.r.l., 2007, pp. 16–, ISBN 978-88-8204-135-9.
Paolo Larizza, Trattato di medicina interna, Piccin, 2005, pp. 909–, ISBN 978-88-299-1721-1.
Angelo Sghirlanzoni, Terapia Delle Malattie Neurologiche, Springer, 3 aprile 2010, pp. 113–,
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(EN) WHO-Lista INN degli Anticorpi monoclonali (PDF), su whqlibdoc.who.int.
(EN) Marie A. Simmons, Monoclonal antibodies: new research, Nova Publishers, 2005,
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(EN) Zhiqiang An, Therapeutic Monoclonal Antibodies: From Bench to Clinic, John Wiley and
Sons, 8 settembre 2009, ISBN 978-0-470-11791-0.
(EN) James W. Goding, Monoclonal antibodies: principles and practice : production and
application of monoclonal antibodies in cell biology, biochemistry and immunology, Academic
Press, 1996, ISBN 978-0-12-287023-1.
(EN) Steve Shire, Current Trends in Monoclonal Antibody Development and Manufacturing,
Springer, aprile 2009, ISBN 978-0-387-76642-3.

Collegamenti esterni
www.mayoclinic.com - monoclonal antibody, su mayoclinic.com.
Humanisation bY Design, su people.cryst.bbk.ac.uk.
Monoclonal Antibodies, su users.rcn.com. URL consultato il 10 aprile 2011 (archiviato dall'url originale il 12
gennaio 2013).
Antibody Directory, su alzforum.org.
Antibodies and therapy, su users.path.ox.ac.uk.
Controllo di
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