EVIDENCIA DE MANEJO ANTIBIOTICO EN AMP C

JIMMY DAMIAN MATEO PACORA

MR 3 ENFERMEDADES INFECCIOSAS Y TROPICALES
HNERM
 CONTENIDO

INTRODUCCIÓN

ESTRUCTURA

MECANISMOS DE RESISTENCIA

CLASIFICACION AMP C

OPCIONES DE TRATAMIENTO

EVIDENCIA DEL TTO

CONCLUSIONES
 INTRODUCCION

• La resistencia creciente de las bacterias gramnegativas a los antibióticos β-lactámicos representa actualmente
una de las principales preocupaciones a nivel mundial.

• El principal mecanismo de resistencia es la producción de enzimas β-lactamasas.

• Las BLEE y AmpC representan los dos grupos de B-lactamasas que participan principalmente en la resistencia
a las cefalosporinas de espectro expandido, pero muestran varias peculiaridades entre sí.
 ESTRUCTURA GRAM NEGATIVOS

Wilhelm, M. J., Sheffield, . B., Sharifian, M., Wu, Y., Spahr, C., Gonella, G., Xu, B., y Dai, H.. (2015). Gram’s Stain Does Not Cross the Bacterial Cytoplasmic Membrane. ACS Chemical Biology.
 MECANISMOS DE RESISTENCIA A GRAM
NEGATIVOS

Alteración permeabilidad Bombas de

a los ATBs expulsión

Modificación
enzimática del ATB

Alteraciones del sitio de

acción

José david tafur, julián andrés torres, maría virginia villegas; mechanisms of antibiotic resistance in gram negative bacteria; asociación colombiana de infectología volumen 12 no 3 -
septiembre de 2008
 CLASIFICACION DE B – LACTAMASAS
Ambler

basada en la homología de no tiene en cuenta las

los aminoácidos características fenotípicas

Kaye, K. S., & Pogue, J. M. (2015). Infections Caused by Resistant Gram-Negative Bacteria: Epidemiology and Management. Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, 35(10),
949–962.
 AMPC

• Las ampC son enzimas codificadas por los cromosomas de varias especies bacterianas.

• A pesar de haber sido llamado de manera diferente en 1940, la primera enzima reportada como
inactivante de la penicilina era en realidad una AmpC, en Escherichia coli.

• En Italia, un país endémico para enterobacterias resistentes a la CFP 3G, se encontró que la
relación ESBL / pAmpC era aproximadamente 12: 1.

Giani T, Antonelli A, Caltagirone M, Mauri C, Nicchi J, Arena F, et al. The AMCLI-CoSA survey participants. Evolving beta-lactamase epidemiology in Enterobacteriaceae from Italian nationwide
surveillance, October 2013: KPC-carbapenemase spreading among outpatients. Euro Surveill. 2017;22:30583.

Meini, S., Tascini, C., Cei, M. et al.; AmpC β-lactamase-producing Enterobacterales: what a clinician should know Infection (2019). https://doi.org/10.1007/s15010-019-01291-9
 AMPC

• Serin betalactamasas, = Cefalosporinasas.

• Grupo 1 de la clasificación de Bush-Jacoby- Medeiros y a la clase C de Ambler.

cAmpCs pAmpCs

• Ubicados en el cromosoma de algunas especies de • Enzimas plasmídicas adquiridas

Enterobacterias
• E. Coli, Klebsiella, Salmonella, etc
• Grupo AMPCESK.
• Pueden exhibir fenotipos RMF, debido a la
• A menudo conservan altos niveles de coexpresión de múltiples determinantes de
susceptibilidad a las fluoroquinolonas y resistencia mediados por plásmidos a quinolonas,
aminoglicósidos. cotrimoxazol y/o aminoglucósidos)

Chaubey VP, Pitout JD, Dalton B, Gregson DB, Ross T, Laupland KB. Clinical and microbiological characteristics of bloodstream infections due to AmpC β-lactamase producing Enterobacteriaceae: an
active surveillance cohort in a large centralized Canadian region. BMC Infect Dis. 2014;14:647.
 AMPC

A Aereomonas
M Morganella
• No informar ninguna cefalosporina de 3 G
P Proteus vulgaris/Providencia/P.aeruginosa/Pantoea (seleccion cepas con derepresion y mayor
mortalidad).
C Citrobacter freundii
• Reportar SIEMPRE cefepime,
E Enterobacter ciprofloxacino y carbapenems

S Serratia
K Klebsiella aerogenes

Meini, S., Tascini, C., Cei, M. et al.; AmpC β-lactamase-producing Enterobacterales: what a clinician should know Infection (2019). https://doi.org/10.1007/s15010-019-01291-9
 Hidroliza Aztreonam

Hidroliza cefalosporinas 1,2,3 G

Hidroliza Ampicilina/Sulbactam, Amo/Ac

clavulánico

INTERPRETACION Hidroliza Aminopenicilinas

Hidroliza Cefamicinas

Sensibilidad a los Carbapenems

Sensibilidad a ácido Borónico,

Avibactam, Cloxacilina

Bush K. 2018. Past and present perspectives on β-lactamases. Antimicrob Agents Chemother 62:e01076-18
 AmpC de espectro extendido
= ESAC

Este espectro de hidrólisis puede verse ampliado y afectar a las

cefalosporinas de cuarta generación como resultado de
sustituciones, inserciones o delecciones aminoacídicas en seis regiones
de la enzima.

Bush K, Jacoby GA. Updated functional classification of betalactamases. Antimicrob Agents Chemother 2010; 54: 969-76.

Navarro F, Miro E, Mirelis B. Interpretive reading of enterobacteria antibiograms. Enferm Infecc Microbiol Clin 2010; 28: 638-45.
 OPCIONES TERAPEUTICAS

P.N.A. Harris, J.K. Ferguson; Antibiotic therapy for inducible AmpC -lactamase-producing Gram-negative bacilli: what are the alternatives to carbapenems, quinolones and aminoglycosides? International
Journal of Antimicrobial Agents 40 (2012) 297– 305
• Cefepime, es un inductor débil de AmpC debido a su rápida penetración a través de la membrana externa
de las bacterias, gramnegativas y a su elevada afinidad por las PBPs esenciales.

• Son diversos los estudios que han demostrado su actividad in vitro de modo que serían más eficaces que las
cefalosporinas de tercera generación, incluso cuando éstas pudiesen aparecer como sensibles en los
estudios de sensibilidad.

• Se ha señalado que el efecto inóculo reduce la actividad de cefepime en K. pneumoniae productoras de

pAmpC, lo que limitaría su indicación en infecciones graves en las que suelen alcanzarse inóculos altos,
como infecciones intraabdominales, osteomielitis o neumonías.

C. Seral, et al. Emergencia de β-lactamasas AmpC plasmídicas (pAmpC ó cefamicinasas): origen, importancia, detección y alternativas terapéuticas; Rev Esp Quimioter 2012;25(2):89-99
 • Carbapenémicos antibióticos que combinan una excelente actividad intrínseca con una gran estabilidad a la
mayoría de β-lactamasas.

• Se consideran fármacos de primera línea en el tratamiento de infecciones producidas por estos

microorganismos.

• Sin embargo, alteraciones en la permeabilidad de la membrana externa pueden modificar el perfil típico de
sensibilidad conferido por pAmpC y ser responsables de la resistencia a carbapenémicos en estos aislados.

• Son varios los estudios que han descrito resistencia a carbapenémicos debida a la modificación de la
permeabilidad de las proteínas de membrana en aislados productores de blaACT-1, CMY-4, CMY-2, DHA-1.

Martínez-Martínez L, Conejo MC, Pascual A, Hernández-Alles S, Ballesta S, Ramírez De Arellano-Ramos E, et al. Activities of imipenem and cephalosporins against clonally related strains of Escherichia coli hyperproducing
chromosomal beta-lactamase and showing altered porin profiles. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: 2534-6.
• Tigeciclina. Su espectro de actividad incluye a las enterobacterias productoras de algunas de las β-lactamasas
más potentes como BLEE, ampC y carbapenemasas.

• Hope et al., la tigeciclina fue activa frente al 99% de E. coli hiperproductores de AmpC, por lo que podría
considerarse como una potencial alternativa terapéutica a los carbapenémicos.

• Conejo et al., mostró un 100% de actividad frente a cepas productoras de pAmpC, independientemente de la
alteración de porinas.

Hope R, Warner M, Potz NA, Fagan EJ, James D, Livermore DM. Activity of tigecycline against ESBL-producing and AmpC hyperproducing Enterobacteriaceae from south-east England. J Antimicrob Chemother
2006; 58: 1312-4.
• Fosfomicina, podría ser eficaz en el tratamiento de infecciones por enterobacterias productoras de pAmpC y se
ha documentado una actividad superior al 90% sobre microorganismos multirresistentes.

• Falagas et al. Proponen como alternativa terapéutica en ITU no complicadas de la comunidad producidas por
enterobacterias multirresistentes, concretamente por E. coli.

• En infecciones graves de otras localizaciones, la utilidad de fosfomicina en monoterapia es más problemático,

siendo más aconsejable su uso en terapia combinada.

Falagas ME, Kastoris AC, Kapaskelis AM, Karageorgopoulos DE. Fosfomycin for the treatment of multidrug-resistant, including extended-spectrum beta-lactamase producing, Enterobacteriaceae infections: a
systematic review. Lancet Infect Dis 2010; 10: 43-50.
• Fluoroquinolonas podrían ser tratamiento de elección en infecciones complicadas del tracto urinario en las
cepas sensibles.

• Sin embargo, la coexistencia en elementos móviles de genes de resistencia a quinolonas (qnr, aac(6`)-Ib-cr, qepA)
con blaAmpC podría limitar el uso de quinolonas en el futuro.

Han C, Yang Y, Wang M, Wang A, Lu Q, Xu X, et al. The prevalence of plasmid-mediated quinolone resistance determinants among clinical isolates of ESBL or AmpC-producing Escherichia
coli from Chinese pediatric patients. Microbiol Immunol 2010; 54: 123-8.
 EVIDENCIA TRATAMIENTO

Estudio retrospectivo de 96 pacientes con

aislamientos en sangre, fluidos broncoalveolares e
intraabdominales de ESC que producen AmpC

Tamma PD, Girdwood SC, Gopaul R, Tekle T, Roberts AA, Harris AD, et al. The use of cefepime for treating AmpC β-lactamaseproducing Enterobacteriaceae. Clin Infect Dis. 2013;57:781–8.
Tamma PD, Girdwood SC, Gopaul R, Tekle T, Roberts AA, Harris AD, et al. The use of cefepime for treating AmpC β-lactamaseproducing Enterobacteriaceae. Clin Infect Dis. 2013;57:781–8.
 Cefepime puede ser una opción para el
tratamiento de infecciones invasivas debidas a los
organismos productores de β-lactamasa AmpC

Tamma PD, Girdwood SC, Gopaul R, Tekle T, Roberts AA, Harris AD, et al. The use of cefepime for treating AmpC β-lactamaseproducing Enterobacteriaceae. Clin Infect Dis. 2013;57:781–8.
 Estudio retrospectivo, emparejado 1: 2, de
casos y controles de 48 pacientes con
bacteriemia, neumonía, infección de la piel y
partes blandas, infecciones intraabdominales y
urinarias debidas a aislados de SPICE, tratados
con ertapenem o cefepima.
Blanchette LM, Kuti JL, Nicolau DP, Nailor MD. Clinical comparison of ertapenem and cefepime for treatment of infections caused by AmpC beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae. Scand J Infect Dis.
2014;46:803–8.
 No se encontraron diferencias en el éxito clínico (69% para
ertapenem vs. 88% para cefepima, P = 0.138)

Blanchette LM, Kuti JL, Nicolau DP, Nailor MD. Clinical comparison of ertapenem and cefepime for treatment of infections caused by AmpC beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae. Scand J Infect Dis.
2014;46:803–8.
 Estudio retrospectivo de 144
adultos con bacteriemia por
Enterobacter cloacae tratados
con cefepima carbapenemas
activos in vitro.

Lee NY, Lee CC, Li CW, Li MC, Chen PL, Chang CM, Ko WC. Cefepime therapy for monomicrobial Enterobacter cloacae bacteremia: unfavorable outcomes in patients infected by cefepime susceptible doce dependent
isolates. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59:7558–63.
Lee NY, Lee CC, Li CW, Li MC, Chen PL, Chang CM, Ko WC. Cefepime therapy for monomicrobial Enterobacter cloacae bacteremia: unfavorable outcomes in patients infected by cefepime susceptible doce dependent
isolates. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59:7558–63.
Lee NY, Lee CC, Li CW, Li MC, Chen PL, Chang CM, Ko WC. Cefepime therapy for monomicrobial Enterobacter cloacae bacteremia: unfavorable outcomes in patients infected by cefepime susceptible doce dependent
isolates. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59:7558–63.
 Cefepime es una opción para la bacteriemia por Enterobacter
cloacae susceptible a la cefepima (MIC ≤ 2 mg / L) pero es
ineficiente para los aislamientos de SDD en comparación con
los carbapenems.

Lee NY, Lee CC, Li CW, Li MC, Chen PL, Chang CM, Ko WC. Cefepime therapy for monomicrobial Enterobacter cloacae bacteremia: unfavorable outcomes in patients infected by cefepime susceptible doce dependent
isolates. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59:7558–63.
 Revisión sistemática y metaanálisis de
once estudios observacionales sobre
bacteriemias por enterobacterterias
productoras de cAmpC

Harris PN, Wei JY, Shen AW, Abdile AA, Paynter S, Huxley RR, et al. Carbapenems versus alternative antibiotics for the treatment of bloodstream infections caused by Enterobacter, Citrobacter or Serratia
species: a systematic review with meta-analysis. J Antimicrob Chemother. 2016;71:296–306.
 CONCLUSION:
NO hay pruebas sólidas que sugieran que BLBLI, FQ o cefepime
fueran inferiores a los carbapenems.
La reducción en el riesgo de mortalidad observada con el uso de
FQ puede reflejar una enfermedad menos grave en los pacientes,
en lugar de una superioridad sobre los carbapenems.

Harris PN, Wei JY, Shen AW, Abdile AA, Paynter S, Huxley RR, et al. Carbapenems versus alternative antibiotics for the treatment of bloodstream infections caused by Enterobacter, Citrobacter or Serratia
species: a systematic review with meta-analysis. J Antimicrob Chemother. 2016;71:296–306.
 Estudio casos y controles de pacientes adultos
con bacteriemia debido a Enterobacter, Serratia o
Citrobacter spp. para evaluar los resultados
después del tratamiento con Pip/Taz en
comparación con Cefepime o Meropenem.

Cheng L; Piperacillin-Tazobactam versus Other Antibacterial Agents for Treatment of Bloodstream Infections Due to AmpC β-Lactamase-Producing Enterobacteriaceae; Antimicrob Agents
Chemother. 2017 May 24;61(6).
Cheng L; Piperacillin-Tazobactam versus Other Antibacterial Agents for Treatment of Bloodstream Infections Due to AmpC β-Lactamase-Producing Enterobacteriaceae; Antimicrob Agents
Chemother. 2017 May 24;61(6).
 Piperacilina/Tazobactam puede ser una opción de
tratamiento para bacteriemia por Enterobacteriaceae
productoras AmpC, lo que disminuye la necesidad de
agentes de espectro más amplio.

Cheng L; Piperacillin-Tazobactam versus Other Antibacterial Agents for Treatment of Bloodstream Infections Due to AmpC β-Lactamase-Producing Enterobacteriaceae; Antimicrob Agents
Chemother. 2017 May 24;61(6).
 Estudio Retrospectivo de pacientes adultos que
recibieron cefepime o piperacilina-tazobactam para el
tratamiento de m.o. productores de AmpC aislado de
hemocultivos.

McKamey L, et al.; Assessing Antimicrobial Stewardship Initiatives: Clinical Evaluation of Cefepime or Piperacillin-tazobactam in Patients with Bloodstream Infections Secondary to AmpC Producing Organisms; Int J
Antimicrob Agents. 2018 Nov;52(5):719-723
 OBJETIVO
evaluar resultados clínicos en pacientes con bacteriemia
por m.o. productores de AmpC tratados con cefepime o
piperacilina-tazobactam.

OUTCOME Cura clínica al final de la terapia

PRIMARIO (EOT)

OUTCOMES
• Erradicación microbiológica
SECUNDARIOS • Mortalidad a los 7 y 30 días.

McKamey L, et al.; Assessing Antimicrobial Stewardship Initiatives: Clinical Evaluation of Cefepime or Piperacillin-tazobactam in Patients with Bloodstream Infections Secondary to AmpC Producing Organisms; Int J
Antimicrob Agents. 2018 Nov;52(5):719-723
McKamey L, et al.; Assessing Antimicrobial Stewardship Initiatives: Clinical Evaluation of Cefepime or Piperacillin-tazobactam in Patients with Bloodstream Infections Secondary to AmpC Producing Organisms; Int J
Antimicrob Agents. 2018 Nov;52(5):719-723
 • EOT fue del 87,1% (115/132)
OUTCOME • Tasas de curación clínica en EOT fueron
PRIMARIO comparables (79.2% (19/24) vs 88.9% (96/108);
p = 0.20)

• Erradicación microbiológica fue de 93.2%

OUTCOMES (cefepima y piperacilina-tazobactam del 92,6% y
SECUNDARIOS el 95,8%, respectivamente.)
• Mortalidad a los 7 días fue de 3.8 (5/132).
• Mortalidad a los 30 días fue de 10.6% (14/132).

El estudio sugiere que el uso de cefepime o

piperacilina-tazobactam, como una alternativa al
carbapenem, puede implementarse de manera
segura para el manejo de bacteriemias por AmpC.

McKamey L, et al.; Assessing Antimicrobial Stewardship Initiatives: Clinical Evaluation of Cefepime or Piperacillin-tazobactam in Patients with Bloodstream Infections Secondary to AmpC Producing Organisms; Int J
Antimicrob Agents. 2018 Nov;52(5):719-723
Comparó Piperacilina/Tazobactam (4,5 g IV c/6 h)
y meropenem (1 g IV c/8 h) para adultos con
bacteriemia por Enterobacter spp. C. freundii, M.
morganii, Providencia spp., S. marcescens.
 CONCLUSIONES

• Los m.o. con potencial para la producción de AmpC juegan un papel importante en las decisiones de manejo.

• Amp C hidroliza cefamicinas (cefoxitina y cefotetan), IBL, cefalosporinas de 1,2,3 G, monobactams (aztreonam),
excepcto cefalosporinas de cuarta generación y carbapenémicos.

• La eficacia relativa de Piperacilina/tazobactam y cefepima sigue siendo discutible debido a la heterogeneidad entre los
estudios.

• Los inhibidores más nuevos de la β-lactamasa (βLIs) como avibactam y vaborbactam tienen la actividad más
potente de los βLIs contra la hiperproducción de AmpC.
GRACIAS