12 - Asociacion Causalidad InferenciaDeLosEstudiosEpidemiológicos VF

DE ASOCIACIÓN A LA CAUSALIDAD: INFERENCIA DE LOS ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOS
Julio Manuel Ruiz Olano. Médico Especialista en Epidemiología de Campo

Docente Contratado por UAP
2017- 2B
II
IV
Unidad de aprendizaje IV
1. Estudio de cohortes.
2. Estudios de casos y controles y otros diseños de estudios I.
3. Estudios de casos y controles y otros diseños de estudios II:

Estimación del riesgo ¿Existe una asociación?
4. De la asociación a la causalidad: inferencias de los estudios

epidemiológicos.
Capacidades a lograr
Conoce, desarrolla y aplica los estudios de cohortes, casos y

controles y transversales; estima el riesgo y asociación; compara
estudios de cohortes con los de casos y controles; de la
asociación a la causalidad: infiere los estudios epidemiológicos,
identifica los sesgos y factores de confusión en la realización de
investigaciones epidemiológicas y de salud pública.
Contenidos temáticos
1. Métodos para estudiar la etiología de las enfermedades.

2. Tipos de asociación.
3. Pruebas de una relación causal.
4. Directrices para juzgar si una asociación es causal:
5. Derivación de inferencias causales.
6. Modificaciones de las directrices para las inferencias causales.
7. Sesgos.
8. Confusión.
9. Interacción.
Subtítulos del tema
1. Métodos para estudiar la etiología de las enfermedades.
 Métodos de estudio de la etiología en las poblaciones humanas.
 Estudios ecológicos.
2. Tipos de asociación.
 Asociaciones reales o falsas (espúreas).
 Interpretación de las asociaciones reales.
 Tipos de relaciones causales.
 Necesaria y suficiente.
 Necesaria, pero no suficiente.
 Suficiente, pero no necesario.
 Ni suficiente ni necesario.
3. Pruebas de una relación causal.
4. Directrices para juzgar si una asociación es causal

 Relación temporal.
 Fuerza de asociación.
 Relación dosis respuestas.
 Repetición o reproducción de las observaciones.
 Plausibilidad biológica.
 Consideración de explicaciones alternativas.
 Suspensión de la exposición.
 Coherencia con otro conocimiento.
 Especificidad de la asociación.
5. Derivación de inferencias causales: tres ejemplos.
 Úlcera péptica y cáncer gástrico en relación con la infección por Helicobacter pylori.
 Edad de comienzo y duración del consumo de alcohol.
 Estrógenos y riesgo reducido de enfermedad de Alzheimer.
6. Modificaciones de las directrices para las inferencias causales.
7. Sesgos.
8. Confusión.
9. Interacción.
De la asociación a la causalidad:
inferencia de los estudios epidemiológicos
Estrategias para el estudio de la etiología de las enfermedades
Introducción
1. Para saber si una determinada sustancia es carcinógena para el ser

humano.
 Un estudio exponiendo a animales a dicha sustancia en un entorno de
laboratorio controlado.
 Controlar la dosis de exposición y otras condiciones ambientales.
 Factores genéticos con precisión
 Minimizar las perdidas durante el seguimiento.
 Al finalizar el estudio queda el problema de tener que extrapolar los datos (dosis y
generalizar los hallazgos) de la población de animales a la de seres humanos.
Introducción
 Usar sistemas in vitro o sistemas artificiales, como el cultivo celular o de

órganos.
 Tienen el mismo problema que el anterior, dificultad de extrapolar los resultados
obtenidos en sistemas artificiales a los organismos humanos íntegros e intactos.
Introducción
2. Es necesario hacer observaciones en las poblaciones humanas.

 Dado que, desde el punto de vista ético o práctico, no es posible distribuir de
forma aleatoria a los seres humanos a la exposición a un carcinógeno,
dependemos de observaciones no aleatorizadas, como:
 Estudios de casos y controles.
 Estudios de cohortes.
Enfoques de la etiología en las poblaciones humanas
Enfoques de la etiología en las poblaciones humanas
1. Experimentos no planificados o naturales.

 Son grupos de personas que han estado expuestas por fines distintos a un
estudio, como:
 Las cohortes laborales de industrias especificas o
 Personas expuestas a productos químicos tóxicos.
 Ejemplos:
 Fuga de gas venenoso en una planta de fabricación de pesticidas en Bhopal, India (1984).
 Radiaciones de bombas atómicas en habitantes de Hiroshima y Nagasaki, Japón (1945).
 Estos grupos expuestos se comparan con un grupo no expuesto para determinar si hay
un aumento del riesgo en las personas que han estado expuestas.
Secuencia frecuente de estudios en poblaciones humanas
Observaciones clínicas
Datos disponibles
Estudio de Casos y Controles
Estudio de Cohortes
Ensayo Clínico Aleatorizado

Ejemplo de secuencia frecuente de estudios en poblaciones
humanas
Cáncer de pulmón y antecedentes de tabaquismo (Alton Ochsner).

1. Realizó una observación clínica en sus pacientes operado de cáncer de pulmón
tenían antecedentes ser fumadores; dedujo que existía una relación causal.
2. Disponía de los datos de sus pacientes de manera rutinaria.
3. Realizó un estudio de casos y controles que le proporcionó la evidencia de que la

exposición (tabaquismo) es sospechosa como causa de la enfermedad (cáncer de
pulmón).
4. El EC, comparar a los fumadores y no fumadores y determinar la tasa

de cáncer de pulmón en cada grupo o comparar los trabajadores
expuestos a una toxina industrial con los trabajadores sin
exposición).
5. Los ECA, casi nunca se usan para estudiar los efectos de las
supuestas toxinas o agentes cancerígenos en seres humanos. Sólo se
emplean para la evaluación de agentes potencialmente beneficiosos
(fármacos).
Desde el punto de vista conceptual, se sigue un proceso de dos pasos al

llevar a cabo estudios y evaluar la evidencia.
1. Se determina si existe una asociación o correlación entre una exposición o
característica y el riesgo de una enfermedad:
a) Estudios de las características del grupo: estudios ecológicos.
b) Estudios de las características individuales: cohortes, casos y controles y otros tipos de

estudios.
2. Si se demuestra una asociación, se determina si es probable que la asociación

observada sea causal.
Tipos de asociaciones: reales o espúreas
Asociaciones reales o espúreas
Tipos de asociaciones en EC o ECC
 Si en ambos estudios se observa una asociación, la pregunta inicial

será: «¿Es una asociación verdadera (real) o falsa (espuria)?».
 Al diseñar un ECC, para seleccionar los controles, no deben tener tendencia a
no presentar la exposición, podría observarse una asociación entre la
exposición y la enfermedad (es decir, una mayor exposición en los casos que
en los controles). Esto no seria una verdadera asociación, sino sólo un
resultado del diseño del estudio. Ejemplo: estudio sobre el consumo de café y
el cáncer de páncreas.
Interpretación de las asociaciones reales
Si la asociación observada es real, debe plantearse, si es causal.
 Asociación causal: Exposición y enfermedad, la exposición induce el

desarrollo de la enfermedad.
 Asociación no causal: Exposición y enfermedad, debido únicamente a

que ambas están vinculadas a un tercer factor, denominado factor X.
Esta asociación se debe a un factor de confusión y no es causal.
Tipos de asociación
A. Asociación causal B. Debido a un factor de

confusión
Característica de Característica de
Asociación observada
estudio estudio
Factor “X”
Enfermedad Enfermedad
Interpretación de una asociación observada entre el aumento del
consumo de café y el aumento del riesgo de cáncer de páncreas
Estudio de McMahon, sobre el café y el cáncer de páncreas.

 Observó una asociación entre el consumo de café y el riesgo de cáncer de
páncreas.
 Se sabe que el tabaquismo se asocia con el cáncer de páncreas, y el consumo de

café y el tabaquismo están estrechamente asociados (hay pocos fumadores que
no beban café).
 Entonces, la asociación observada entre el consumo de café y el cáncer de páncreas era
probablemente de tipo causal, o si dicha asociación podría deberse al hecho de que el café y
el tabaquismo están asociados, y a que el tabaquismo es un factor de riesgo conocido para el
cáncer de páncreas.
Interpretación de una asociación observada entre el aumento del
consumo de café y el aumento del riesgo de cáncer de páncreas

confusión
Aumento del consumo del Aumento del consumo del

café café
Tabaquismo
Aumento del riesgo de Aumento del riesgo de

cáncer de páncreas cáncer de páncreas
Interpretación de una asociación observada entre la
hipercolesterolemia y el riesgo de arteriopatía coronaria
 Si la relación es causal, se lograra reducir el riesgo de AC si se reduce

la concentración de colesterol.
 Si la relación se debe a un factor de confusión, el aumento del riesgo

de AC se debe al factor X.
Por tanto, la modificación de la concentración sérica de colesterol no

tendrá ningún efecto sobre el riesgo de AC.
Interpretación de una asociación observada entre la
hipercolesterolemia y el riesgo de arteriopatía coronaria

confusión
Aumento del consumo del

Hipercolesterolemia
café
Factor genético

Arteriopatía Coronaria Arteriopatía Coronaria
Interpretación de una asociación observada entre tabaquismo de
las mujeres se asocia al bajo peso al nacer de los lactantes
 Los bebes de las fumadoras son mas pequeños que los de las no
fumadores a cualquier edad gestacional.
 Se observa una relación dosis-respuesta. Cuanto mas fuma una

mujer, mayor es su riesgo de tener un bebe con bajo peso al nacer.
“Es crucial poder distinguir si la asociación se debe a una relación causal

o a un factor de confusor (no causal)”.
Asociación observada entre tabaquismo de las mujeres se asocia al
bajo peso al nacer de los lactantes
Mujeres Mujeres
fumadoras no
fumadoras
Porcentaje
Peso al nacer (Escala en libras. Intervalo de 4 onzas)

Tipos de relaciones causales
Tipo de relaciones causales
Una vía causal puede ser directa o indirecta.

1. Causalidad directa, un factor provoca directamente una enfermedad
sin ningún paso intermedio.
2. Causalidad indirecta, un factor provoca una enfermedad pero sólo a
través de un paso o pasos intermedios. En la biología humana, los
pasos intermedios están presentes casi siempre en cualquier proceso
causal.
Causas directas frente a causas indirectas de enfermedad
Directa
FACTOR ENFERMEDAD
Indirecta
FACTOR Paso 1 Paso 2 ENFERMEDAD
Relación causal
Relación causal
Si una relación es causal, puede haber cuatro tipos de relaciones

causales:
1) Modelo de causa necesaria y suficiente.
2) Modelo de causa necesaria, pero no suficiente.
3) Modelo de causa suficiente, pero no necesaria.
4) Modelo de causa ni suficiente ni necesaria.
Modelo de causa necesaria y suficiente
 El factor, es tanto necesario como suficiente para producir la

enfermedad.
 Sin ese factor, la enfermedad nunca se desarrolla (el factor es
necesario), y, en presencia de ese factor, la enfermedad siempre se
desarrolla (el factor es suficiente).
 La relación uno a uno entre la exposición y la enfermedad, que es
consecuencia de una relación necesaria y suficiente. Esta situación se
produce pocas veces o nunca.
 Ejemplo: Enfermedades infecciosas.

 Un número de personas están expuestas, algunas de las cuales manifiestan la
enfermedad y otras no.
 Los miembros de los hogares de una persona con tuberculosis no adquieren
de manera uniforme la enfermedad a partir del caso índice. Si se supone que
la dosis de exposición es igual, es probable que:
 Existan diferencias en el estado inmunitario.
 La susceptibilidad genética u otras características que determinan quien
desarrolla la enfermedad y quien no.
FACTOR “A” ENFERMEDAD
EI factor A es necesario y suficiente.

Modelo de causa necesaria, pero no suficiente
 Cada factor es necesario, pero no suficiente por si mismo, para causar

la enfermedad.
 Se requieren, múltiples factores, a menudo en una secuencia
temporal especifica.
 Ejemplo:
 La carcinogénesis, es un proceso de múltiples etapas que implica tanto la

iniciación como la promoción.
 Para que se produzca cáncer, un promotor debe actuar después que lo haya
hecho un iniciador.
 La acción de un iniciador o de un promotor por si sola no producirá un
cáncer.
 En la tuberculosis, el bacilo tuberculoso es claramente un factor necesario,
pero no ser suficiente para producir la enfermedad en todas las personas
infectadas.
FACTOR “A”
+
FACTOR “B” ENFERMEDAD
+
FACTOR “C” Cada factor es necesario, pero no suficiente.
Modelo de causa suficiente, pero no necesaria
 El factor por si solo puede producir la enfermedad, pero también

pueden hacerlo otros factores que actúen solos.
 Ejemplo:
 Por consiguiente, tanto la exposición a la radiación como la exposición al benceno pueden
producir leucemia sin la presencia de la otra.
 Incluso en esta situación, sin embargo, el cáncer no se desarrolla en todas las personas que
hayan estado expuestas a la radiación o al benceno, por lo que, aunque ambos factores no
son necesarios, es probable que otros cofactores si lo sean.
 El criterio de suficiente pocas veces lo cumple un solo factor.

Modelo de causa suficiente, pero no necesaria
FACTOR “A”
o
FACTOR “B” ENFERMEDAD
o
FACTOR “C” Cada factor es necesario, pero no suficiente.
Modelo de causa ni suficiente ni necesaria
 Un factor, por si mismo, no es suficiente ni necesario para producir la

enfermedad.
 Este es un modelo mas complejo y representa probablemente con
mayor precisión las relaciones causales que intervienen en la mayoría
de las enfermedades crónicas.
Modelo de causa ni suficiente ni necesaria
FACTOR “A” + FACTOR “B”
o
FACTOR “C” + FACTOR “D” ENFERMEDAD
o
Cada factor
FACTOR “E” + FACTOR “F”
no es ni suficiente ni
necesario.
Evidencia de la relación causal
Postulados de la causalidad
Propuestos por Henle (1840) y aumentados por Koch (1800). Los

postulados de causalidad fueron los siguientes:
1. El microorganismo se encuentra siempre en los casos de
enfermedad.
2. El microorganismo no se encuentra en ninguna otra enfermedad.
3. El microorganismo, cuando se aísla de alguien que tiene la
enfermedad y se cultiva a través de varias generaciones, produce la
enfermedad (en animales de experimentación).
Postulados de la causalidad
 Koch añadió que «incluso cuando una enfermedad infecciosa no

puede contagiarse a los animales, la presencia "habitual" y "exclusiva"
del microorganismo [postulados 1 y 2] demuestra una relación
causal».
 Estos postulados, aunque no son perfectos, resultaron muy útiles
para las enfermedades infecciosas.
Directrices para juzgar si una asociación observada es causal
1. Relación temporal
 Un factor es la causa de una enfermedad, la exposición a dicho factor

debe haber ocurrido antes de que se desarrolle la enfermedad.
 Ejemplo:
 Número de fallecimientos por día y la concentración media de
partículas en suspensión en Londres. 1952.
 Este ejemplo demuestra el uso de datos ecológicos para explorar
una relación temporal.
 No es mas fácil establecer una relación temporal en un EC prospectivo que en un

ECC o EC retrospectivo.
 Puede ser necesario obtener o recrear información de la exposición a partir de
los registros anteriores, por lo que la secuencia cronológica puede ser imprecisa.
 La relación temporal entre la exposición y la enfermedad es importante no sólo
para aclarar el orden en que se producen ambas, sino también en lo que
respecta a la duración del intervalo entre la exposición y la enfermedad.
 Por ejemplo, el amianto se ha relacionado claramente con un mayor riesgo de

cáncer de pulmón, pero el periodo de latencia entre la exposición y la aparición
del cáncer de pulmón es de al menos 15-20 anos, Por tanto, si, por ejemplo, el
cáncer de pulmón se desarrolla después de tan sólo 3 anos desde la exposición
al amianto, es seguro concluir que el cáncer de pulmón no se debió a esta
exposició.
El patrón:
 Aumento de la concentración de
partículas seguido del aumento de
la mortalidad y viceversa.
 La mortalidad se debió al
aumento de la contaminación del
aire.
 Estudio ecológicos.
2. Fuerza de asociación
 La fuerza de la asociación se mide por el riesgo relativo (u odds ratio).

 Cuanto mas fuerte sea la asociación, mas probable será que la
relación sea causal.
3. Relación dosis - respuesta
 A medida que la dosis de exposición aumenta, el riesgo de la

enfermedad también lo hace.
 Ejemplo.
 Consumo de cigarrillos y el cáncer de pulmón. Es una fuerte evidencia de una relación
causal.
 Sin embargo, la ausencia de una relación dosis-respuesta no excluye necesariamente una
relación causal.
 En algunos casos en los que puede existir un umbral, ninguna enfermedad puede
desarrollarse hasta un cierto nivel de exposición (un umbra 1); por encima de este nivel, la
enfermedad puede aparecer.
3. Relación dosis - respuesta
Mortalidad estandarizada por

edad debida a casos
confirmados de carcinoma
broncogénico (sin incluir el
adenocarcinoma) por grado
de tabaquismo actual.
Hammond EC, Hom D: Smoking and death

rates: Report on 44 months of follow-up of
187,783 men: II. Death rates by cause. JAMA
166:1294-1508,1958. Copyright 1958, American
Medical Association.
4. Replicación de los hallazgo
 Si la relación es causal, seria de esperar observarla de forma

constante en los diferentes estudios y en distintas poblaciones.
 Si se observa una asociación, también seria de esperar que
apareciese de forma constante en los subgrupos de la población y en
diferentes poblaciones, a menos que exista una razón clara para
esperar resultados diferentes.
5. Plausibilidad biológica
 Hace referencia a la coherencia con el corpus actual de los

conocimientos biológicos.
 Ejemplo.
 Gregg sobre la rubéola y las cataratas congénitas precedieron a
cualquier conocimiento de los virus teratógenos.
 Concentración de oxigeno elevada en la causalidad de la
retinopatía de la prematuridad.
6. Consideración de explicaciones alternativas
 Se refiere al problema existente al interpretar una asociación

observada en cuanto a si una relación es causal o si es el resultado de
un factor de confusión.
7. Interpretación de la exposición
 Si un factor es una causa de una enfermedad, seria de esperar que el

riesgo de la enfermedad declinase cuando la exposición al factor se
reduce o se elimina.
 Ejemplo:
 Tabaquismo y el cáncer de pulmón.
 El síndrome eosinofilía-mialgia (SEM) alcanzó proporciones
epidémicas en 1989. Por el uso del L-triptófano. Fue retirado en
1989, la retirada nacional por la Food and Drug Administration.
7. Interpretación de la exposición
Efectos del fin de la exposición:

mortalidad por cáncer de pulmón,
estandarizada por edad y cantidad
fumadores, entre los varones que
continúan fumando cigarrillos y que
dejan de fumar durante diferentes
periodos.
Doll R, Hill AB: Mortality in relation to smoking: Ten years' observations

of British doctors. BMJ 1:1399-1410, 1964.)
8. Concordancia con otros conocimientos
 Si una relación es causal, seria de esperar que los resultados fuesen

concordantes con otros datos.
 Ejemplo.
 Dos datos relativos a las tasas de cáncer de pulmón en varones y mujeres y
el tabaquismo en ambos sexos.
 Se puede observar una dirección concordante en las curvas, con un aumento
de las tasas de cáncer de pulmón tras el incremento de las ventas de
cigarrillos, tanto en varones como en mujeres.
8. Concordancia con otros conocimientos
 Estos datos concuerdan con lo que cabria esperar si la relación entre el

tabaquismo y el cáncer de pulmón se estableciese como causal.
 Aunque la ausencia de dicha concordancia no descartaría por completo esta
hipótesis, si se observase el aumento de las tasas de cáncer de pulmón
después de un periodo de disminución de las ventas de cigarrillos.
 Por ejemplo, habría que explicar cómo esta observación podría concordar
con una hipótesis causal.
9. Especificidad de la asociación
 Una asociación es especifica cuando una cierta exposición se asocia

con una sola enfermedad.
 Esta es la mas débil de todas las directrices y probablemente debería
suprimirse de la lista.
 Cuando se observa la especificidad de una asociación, proporciona
apoyo adicional para una inferencia causal. Sin embargo, como
sucede con la relación dosis-respuesta, la falta de especificidad no
excluye en modo alguno una relación causal.
9. Especificidad de la asociación
 Cualquier conclusión de que una asociación observada es causal se

ve reforzada en gran medida cuando diferentes tipos de evidencia
procedentes de múltiples fuentes apoyan este razonamiento.
 Las directrices, son relevante para la inferencia causal, sino mas bien
la evaluación del patrón total de la evidencia observada que pueda
concordar con una o mas de las directrices.
Derivación de inferencias causales
Ulcera péptica y cáncer gástrico en relación con la infección por
Helicobacter pylori
Ulcera péptica y cáncer gástrico en relación con la infección por
Helicobacter pylori
 En la actualidad, esta firmemente establecido que Helicobacter pylori causa mas

del 90% de las ulceras duodenales y hasta el 80% de las ulceras gástricas.
 La relación entre la infección por Helicobacter pylori y la gastritis y la ulcera
péptica subsiguientes se ha establecido mediante estudios de voluntarios
humanos, estudios de tratamiento con antibióticos y estudios epidemiológicos.
 Los diseños de los ECA, EC y ECC han esclarecido el papel de Helicobacter pylori
en la ulcera péptica y la gastritis.
Edad de inicio del consumo de alcohol y consumo de alcohol a lo
largo de la vida
 Se analizaron los datos de 27.616 bebedores activos y previos que

fueron entrevistados como parte del National Longitudinal Alcohol
Epidemiologic Survey de 1992.
 Las tasas de dependencia durante la vida disminuían desde el 40% en
las personas que comenzaron a beber a los 14 anos o menos a
alrededor del 10% en quienes empezaron a beber a los 20 años o
mas.
largo de la vida
 La configuración de la curva sugiere una relación dosis-respuesta.

 Sin embargo, los datos también pueden indicar la existencia de un
periodo de una susceptibilidad especialmente elevada, es decir, que
el periodo de la pre adolescencia y adolescencia temprana seria un
periodo de mayor riesgo de desarrollar un trastorno de alcoholismo.
largo de la vida
Grant BF, Dawson DA: Age at onset of alcohol use and its association with
DSM-IV alcohol abuse and dependence: Results from the National
Longitudinal Alcohol Epidemiologic Survey. J Subst Abuse 9:103-110,1997.
Modificaciones de las directrices para las inferencias de causalidad
Servicio de Salud Publica de EE.UU. (U.S. Public Health Service)
 Sus miembros son expertos en atención primaria, prevención, medicina basada en la

evidencia y métodos de investigación.
 Son expertos en áreas clínicas y expertos en medicina preventiva, salud publica y
política sanitaria.
 El Grupo de Trabajo, define las cuestiones que hay que abordar e identifica y recopila la
evidencia relevante.
 Después de evaluar la calidad de cada estudio individual, se valora la solidez de toda la
evidencia disponible y se realizan estimaciones del balance entre beneficio y perjuicio.
Elabora recomendaciones de intervenciones preventivas que se basan en estos análisis.
Marco analítico genérico para los temas de cribado utilizado por el
Grupo de Trabajo de los Servicios Preventivos de EE.UU
5
Cribado Tratamiento Asociación
Atención Reducción de
Personas Resultado
3 precoz de la 4 5 la morbilidad
en riesgo intermedio
atención diana y/o Mortalidad
2 7 8
Efectos Efectos
adversos del adversos del
cribado tratamiento
Número de referencia
1. ¿El cribado de X reduce la morbilidad y/o mortalidad?

2. ¿Puede identificarse un grupo de alto riesgo de X basándose en criterios
clínicos?
3. ¿Se dispone de pruebas de cribado precisas (es decir, sensibles y especificas)?
4. ¿Se dispone de tratamientos que modifiquen los resultados intermedios cuando
la enfermedad se detecta a tiempo, o se detecta mediante cribado?
5. ¿Se dispone de tratamientos que modifiquen la morbilidad o la mortalidad
cuando la enfermedad se detecta a tiempo, o se detecta mediante cribado?
6. ¿Qué solidez tiene la asociación entre los resultados intermedios y los
resultados de los pacientes?
7. ¿Qué perjuicios conlleva la prueba de cribado?
8. ¿Qué perjuicios conlleva el tratamiento?
Mas sobre inferencias causales: sesgos, confusión e interacción
Sesgos
Introducción
Problemas a la hora de obtener inferencias causales:

1. Los sesgos.
2. La confusión.
3. La interacción.
Estos tres problemas son importantes para cualquier tipo de diseño de estudio.
Sesgos
El sesgo se ha definido como «cualquier error sistemático del diseño, realización o

análisis de un estudio que tiene como resultado una estimación errónea del efecto
de la exposición sobre el riesgo de la enfermedad».
Sesgo de selección
 Cuando los casos y los controles, o las personas expuestas y no expuestas, se

seleccionaron y se observa una asociación evidente (aunque en realidad la
exposición y la enfermedad no están asociadas), la asociación aparente se debe a
un sesgo de selección.
 Se debe a la falta de respuesta de los sujetos potenciales de estudio.

Sesgo de selección
 Por ejemplo: se analiza la posible relación entre una exposición y una

enfermedad y la tasa de respuesta de los sujetos potenciales es mayor en las
personas con la enfermedad que estuvieron expuestos que en las personas con
la enfermedad que no estuvieron expuestas, podría observarse una asociación
aparente, aunque en realidad no existe dicha asociación.
 Ronmark y cols (1999), publicaron un estudio que trató de caracterizar a las
personas que no responden en un estudio. En general, entre ambos grupos de
personas, existen diferencias en demográficas, socioeconómicas, culturales, de
estilo de vida y médicas.
Sesgo de selección
 Es importante que la falta de respuesta sea mínima.

 Se debe caracterizar a todos los pacientes que no responden para determinar las
formas en que se diferencian de quienes si responden y para evaluar el impacto
probable de su falta de respuesta en los resultados del estudio.
 Importante tener en cuenta la diferencia entre la i) selección de sujetos para un
estudio y ii) el sesgo de selección.
 Puede afectar la generalización o validez externa del estudio, pero no
necesariamente afecta a la validez de las comparaciones realizadas en el seno
del estudio o a la validez interna del mismo
Sesgo de selección
 Este sesgo puede dar lugar a odds ratios (OR) o riesgos relativos (RR) que tal
vez no sean una estimación correcta y, por tanto, dar origen a inferencias no
validas respecto a las asociaciones de la exposición y la enfermedad.
 Un ejemplo de sesgo de selección (1974), en varias publicaciones parecían
sugerir una relación entre el uso de reserpina (agente antihipertensivo de uso
común) y un mayor riesgo de cáncer de mama.
 Heinonen y cols, realizaron un estudio de casos y controles con datos emparejados realizado
en pacientes quirúrgicos. Las mujeres con cáncer de mama se compararon con mujeres sin
dicha neoplasia en cuanto al uso de reserpina.
Sesgo de selección
 Los autores excluyeron a las mujeres operadas de: colecistectomía,

tiroidectomía por tirotoxicosis, cirugía por nefropatía y cualquier operación
cardiaca, simpatectomía o injerto vascular.
 Este tipo de sesgo de selección se ha denominado sesgo de exclusión
Sesgo de selección: Exclusión
El sesgo de exclusión, se produce cuando los investigadores aplican diferentes

criterios de elegibilidad a los casos y a los controles en cuanto a que afecciones
clínicas previas permitirían la elegibilidad en el estudio y cuales podrían ser motivo
de exclusión.
Sesgo de información
Sesgo de información, puede ocurrir cuando los medios para obtener información
acerca de los sujetos del estudio son insuficientes, de modo que algunos de los
datos recolectados sobre la exposición y/o los resultados de la enfermedad no son
correctos.
Sesgo de información: Sesgo de clasificación errónea
 Sesgo de clasificación errónea, se produce por las inexactitudes de los métodos

de adquisición de datos, en ocasiones es posible clasificar erróneamente los
sujetos.
 Ejemplo, en un ECC, algunas personas que tienen la enfermedad (casos) pueden
clasificarse erróneamente como controles, y algunos sin la enfermedad
(controles) pueden clasificarse erróneamente como casos. Esto puede deberse a:
 Sensibilidad y especificidad limitadas de las pruebas diagnósticas utilizadas.
 Insuficiente información obtenida de las historias clínicas o de otros registros.
Sesgo de información: Sesgo de clasificación errónea
 Creencia que la persona estuvo expuesta cuando no lo estuvo o viceversa.

 El entrevistado ignora los datos de exposición o que no se produjo.
 Si la determinación de la exposición se basa en registros antiguos, los datos pueden ser
incompletos o inexactos.
 La clasificación errónea puede ser de dos tipos:

1. Clasificación errónea diferencial.
2. Clasificación errónea no diferencial.
Sesgo de información: Sesgo de clasificación errónea diferencial
 la tasa de clasificación errónea es distinta en los diferentes grupos de estudio.

 Clasificación errónea de la exposición, los casos no expuestos estén mal
clasificados como expuestos con mas frecuencia que los controles no expuestos
estén mal clasificados como expuestos.
 Ejemplo, las mujeres que tuvieron un bebe con una malformaci6n tendían a
recordar mas infecciones leves que se produjeron durante sus embarazos que
las madres de los bebes sanos. Esta situación da lugar a una asociación aparente
entre malformaciones e infecciones, a pesar de que no existía ninguna.
Sesgo de información: Sesgo de clasificación errónea no
diferencial
 Se caracteriza por el grado de imprecisión en el modo de obtener la

información de cualquier grupo de estudio, sean casos y controles o personas
expuestas y no expuestas.
 Esta clasificación errónea no se relaciona con el estado de exposición o con el
estatus de caso o control, sino en el problema inherente de los métodos de
recolección de datos.
 El efecto habitual en este tipo de sesgo, es que el RR o el OR tiende a diluirse y
se desplaza hacia un valor de 1,0. Dicho de otro modo, es menos probable
detectar una asociación, incluso si existe realmente.
Tipos y fuentes de sesgo de información
 El sesgo de resumir las historias clínica, puede introducirse por el modo en el

que la información se obtiene de las historias clínicas, de los registros laborales
o de otro tipo.
 Sesgo en la entrevista, es por la forma en la que los entrevistadores hacen las
preguntas.
 Sesgo de entrevistas sustituidas, nos encontramos con que muchos de los
pacientes han fallecido, como alternativa, se entrevista a un miembro de la
familia (esposa e hijo) para obtener información sobre los antecedentes
laborales del caso, su dieta y otras exposiciones y características.
 Sesgo de vigilancia, se monitoriza una población durante un periodo de tiempo,

es posible que la constatación de la enfermedad sea mejor en la población
monitorizada que en la población general. Las estimaciones del RR y OR no
muestren ninguna asociación verdadera.
 Sesgo de recuerdo, en ECC la exposición potencialmente relevante, puede ser
recordado por un caso, pero olvidado por un control.
 Sesgo de notificación, en el que un sujeto puede ser reacio a notificar una
exposición que conoce, debido a sus actitudes, creencias y percepciones. Si esta
falta de notificación es mas frecuente en los casos o en los controles.
 Sesgo de deseo, acunado por Wynder y cols; indicar el sesgo introducido por
los sujetos que han desarrollado una enfermedad y que en el intento de
responder a la pregunta, pretenden mostrar, a menudo sin intención, que la
enfermedad no es su culpa. Por tanto, pueden negar ciertas exposiciones
asociadas al estilo de vida (como fumar o beber); si están pensando en
presentar una demanda, pueden exagerar las exposiciones relacionadas con el
lugar de trabajo.
 El sesgo de deseo puede considerarse un tipo de sesgo de notificación.
Confusión
Confusión
 ¿Qué es la confusión? En un estudio sobre si el factor A es una causa de la

enfermedad B, se dice que un tercer factor, el factor X, es un factor de confusión
si se cumple lo siguiente:
1. El factor X, es un factor de riesgo conocido para la enfermedad B.

2. El factor X, se asocia con el factor A, pero no es un resultado del factor A.
Confusión
 Recordemos el ejemplo sobre la relación entre el café y el cáncer de páncreas.

 El tabaquismo era un factor de confusión, porque, a pesar de que se estaba
estudiando una posible relación entre el consumo de café (factor A) y el cáncer
de páncreas (enfermedad B), las siguientes afirmaciones sobre el tabaquismo
(factor X) son ciertas:
1. El tabaquismo es un factor de riesgo conocido para el cáncer de páncreas.
2. El tabaquismo se asocia con el consumo de café, pero no es secundario a beber café.
Asociación entre el aumento del consumo de café y el aumento del
riesgo de cáncer de páncreas.

confusión
Aumento del consumo del Aumento del consumo del

café café
Tabaquismo

cáncer de páncreas cáncer de páncreas
Confusión
 Por tanto, si se observa una asociación entre el consumo de café y el cáncer de

páncreas, puede ser:
1. que el café realmente cause el cáncer del páncreas o
2. que la asociación observada entre el consumo de café y el cáncer de páncreas se deba a
que el tabaquismo es un factor de confusión (es decir, se observa la asociación entre el
consumo de café y el cáncer de páncreas porque el tabaquismo es un factor de riesgo para
el cáncer de páncreas y además se asocia con el consumo de café)
 Cuando se observa una asociación, hay que preguntarse si es causal o si se debe

a la confusión por un tercer factor que sea a la vez un factor de riesgo para la
enfermedad y que se asocie con la exposición en cuestión.
Ejemplo hipotético de confusión en un estudio de casos y controles sin emparejamiento sobre
una exposición y una enfermedad en el que se estudiaron 100 casos y 100 controles
Tabla I: Números de casos y controles expuestos

y no expuestos
OR = 30 x 82 / 79 x 18
OR = 1,95
«¿Esta asociación de la exposición con la

enfermedad es causal o podría deberse a
diferencias en la distribución de las edades?»
o
¿La edad es un factor de confusión respecto a la
relación observada?
Tabla II. Distribución de los casos y controles por edad

Tabla III. Relación de la exposición con la edad

Ejemplo hipotético de confusión en un estudio de casos y controles sin
emparejamiento sobre una exposición y una enfermedad en el que se
estudiaron 100 casos y 100 controles
 Se analiza la relación entre la edad y la exposición de los 200 sujetos estudiados,

con independencia de su estatus de casos y controles.
 Se observa que 130 personas eran menores de 40 años (50 + 80) de la fila
superior de la tabla II, y, de ellas, 13 (10%) estuvieron expuestas.
 Entre los 70 sujetos mayores de 40 años, 35 (50%) estuvieron expuestos.
 Por tanto, la edad esta claramente relacionada con la exposición. Ahora se sabe
que la edad se relaciona con el hecho de ser un caso (los casos eran mayores que
los controles); también se sabe que la exposición se relaciona con la edad
avanzada.
Representación esquemática del problema de los posibles factores
de confusión

confusión
Exposición Exposición
Mayor edad
Enfermedad Enfermedad
IV. Calculo del Odds Ratio (OR) después de la estatificación por edad
Menores de 40 años
OR = 5 x 72 / 45 x 8
OR = 360 / 360
OR = 1,0
Mayores o igual de 40 años
OR = 25 x 10 / 25 x 10
OR = 250 / 250
OR = 1,0
Por tanto, la única razón por la que originalmente se obtuvo un cociente de

posibilidades de 1,95, se debía a que había una diferencia en la distribución por
edad entre los casos y los controles.
En este ejemplo la edad es, por tanto, un factor de confusión.

Estrategias para el manejo de la confusión
A la hora de diseñar y llevar a cabo el estudio:

1. Emparejamiento individual.
2. Emparejamiento de grupo.
Al analizar los datos:

1. Estratificación.
2. Ajuste.
A la hora de diseñar y llevar a cabo el estudio de casos controles:

 Se pueden emparejar los casos con los controles mediante un emparejamiento
de grupos o individual, según el posible factor de confusión que se sospeche.
 En este ejemplo, podría realizarse un emparejamiento por edad para eliminar
cualquier diferencia de edad entre los casos y los controles. Si, después de
realizar este emparejamiento, se observa una asociación entre la exposición y la
enfermedad, quedaría claro que no se puede atribuir la asociación a una
diferencia de edad.

Dos posibles maneras:
1. Estratificación
Se esta interesado en la relación entre el tabaquismo y cáncer de pulmón. Se quiere saber sí el
mayor riesgo observado de cáncer de pulmón en los fumadores podría deberse a la confusión
por la contaminación del aire y/o la urbanización.
Un método seria estratificar los datos por grado de urbanización (rural, pueblo o gran urbe). A
continuación se calculan las tasas de cáncer de pulmón en los fumadores y no fumadores en
cada estrato de urbanización.
Ejemplo de estratificación: tasas de câncer de pulmón en función del tabaquismo y

del grado de urbanización.
Ejemplo de una mayor estratificación: tasas de cáncer de pulmón en función el nivel

de tabaquismo y del grado de urbanización.

 Si la relación entre el cáncer de pulmón y el tabaquismo se debe en realidad a
este ultimo, y no al efecto de confusión de la contaminación y/o la urbanización,
en cada estrato de urbanización la incidencia de cáncer de pulmón debe ser
mayor en los fumadores que en los no fumadores.
 Esto dejaría claro que la asociación observada entre el tabaquismo y el cáncer de
pulmón no podría deberse al grado de urbanización.
 Es posible, dicotomizar los grupos en fumadores y no fumadores, sino incluir en
el análisis el número de cigarrillos fumados diariamente.
 Si la asociación observada entre el tabaquismo y el cáncer de pulmón no se debe

a la confusión por la urbanización y/o la contaminación, seria previsible observar
un patrón de dosis-respuesta en cada estrato de urbanización.
 Por tanto, existe una relación dosis-respuesta entre el cáncer de pulmón y la

urbanización en los no fumadores. Sin embargo, como ya se ha visto, esta
relación no puede explicar la asociación entre el cáncer de pulmón y el
tabaquismo, ya que esta ultima relación se mantiene dentro de cada nivel de
urbanización.
Consideraciones sobre la confusión
En primer lugar, cuando se identifica un factor de confusión, puede ser muy útil,
aunque la asociación aparente entre el factor A (el factor que es el principal foco de
interés) y la enfermedad B se deba en realidad a algún tercer factor de confusión X,
de modo que el factor A no tenga una relación causal con la enfermedad B, el
cribado del factor A puede ser útil, porque permite identificar a las personas que
tienen un alto riesgo de contraer la enfermedad y aplicarles las intervenciones
preventivas y terapéuticas adecuadas.
Consideraciones sobre la confusión
En segundo lugar, la confusión no es un error del estudio, sino mas bien un

fenómeno autentico que se identifica en el estudio y que debe conocerse. El sesgo
es el resultado de un error metodológico del estudio, pero la confusión es un
hallazgo valido que describe la naturaleza de la relación entre varios factores y el
riesgo de la enfermedad.
Sin embargo, el hecho de no tener en cuenta la confusión al interpretar los
resultados de un estudio si es un error metodológico del estudio y puede sesgar
sus conclusiones.
Interacción
Interacción
«Cuando la incidencia de la enfermedad en presencia de dos o mas factores de

riesgo difiere de la incidencia que seria previsible por sus efectos individuales».
MacMahon
Interacción
 Interacción positiva, sinergismo, cuando el efecto puede ser mayor de lo

esperado.
 Interacción negativa, antagonismo, cuando el efecto es menor de lo esperado.
El problema consiste en determinar que seria lo esperado de los efectos

individuales de las exposiciones.
Algoritmo para analizar la posibilidad de interacción
Preguntas que deben plantearse respecto a la naturaleza de la relación entre la

exposición y el resultado
1. ¿Existe una asociación?
2. En caso afirmativo ¿Se debe a
un factor de confusión? Presencia de
Sí interacción
3. ¿Existe una asociaci6n igual de
sólida en los estratos elaborados
en función de una tercera
variable?
Ausencia de
No interacción
Modelo aditivo
Cuando se producen dos exposiciones, el efecto de una exposición se suma a la

segunda exposición.
Ejemplo:
Se tiene los siguientes resultados de los efectos individuales:
1. Personas con ninguna exposición, la incidencia es de 3,0.
2. Personas expuestas al factor A y no al factor B, la incidencia es de 9,0.
3. Personas expuestas al factor B y no al factor A, la incidencia es de 15,0.
4. ¿Cuál es la incidencia en las personas que están expuestas a los dos factores (A y
B)?
Tasas de incidencia para los grupos expuestos a ningún factor de
riesgo o a uno o dos factores de riesgo (datos hipotéticos)
Si el factor A suma un riesgo de 6,0 al riesgo que Este es el riesgo

de base
existe sin el factor A, debería tener el mismo
3.0 9.0
efecto tanto en las personas expuestas como en
las no expuestas al factor B. 15.0 21.0
Entonces, buscando la incidencia:

El riesgo de base, es el riesgo inherente que
1. 3.0 + 6.0 = 9.0
tienen las personas independientemente de
2. 15.0 + 6.0 = 21.0
ser expuestas o no expuestas a un factor de
La incidencia es 21.0
riesgo; puede deberse a factores genético o
ambientales.
Si el factor B suma 12,0 a la incidencia de 3,0 de

las personas sin ninguna exposición, es de
3.0 9.0
esperar que sume 12,0 a cualquier grupo,
incluido el grupo expuesto sólo al factor A, cuya 15.0 21.0
incidencia es 9,0.
Entonces, buscando la incidencia:
1. 3.0 + 12 = 15.0
2. 9.0 + 12 = 21.0
La incidencia es 21.0
Tasas de incidencia y riesgos atribuibles para los grupos expuestos a ningún
factor de riesgo o a uno o dos factores de riesgo
(datos hipotéticos en un modelo aditivo: I)
 Hay que recordar que, al comentar las diferencias en cuanto a riesgos, nos
referimos a los riesgos atribuibles.
 Hallar el riesgo atribuible de la siguiente tabla de RA.
Tasas de incidencia Aplicando fórmula del RA Riesgos atribuibles

RA = I exp. – I no-exp o
RA = Riesgo total – Riesgo de base
3.0 9.0 0.0 6.0

a) 3.0 – 3.0 = 0.0
b) 9.0 – 3.0 = 6.0
15.0 21.0 12.0 18.0
c) 15 – 3.0 = 12.0
d) 21 – 3.0 = 18.0
Modelo multiplicativo
Cuando se producen dos exposiciones, el efecto de una exposición multiplica a la

segunda exposición.
La exposición al factor A triplica el La exposición al factor B quintuplica el

riesgo en ausencia del factor B: riesgo en ausencia del factor A:
1. 3.0 * 3.0 = 9.0 1. 3.0 * 5.0 = 15.0
2. 15.0 * 3.0 = 45.0 2. 9.0 * 5.0 = 45.0
3.0 9.0
15.0 45.0
(datos hipotéticos en un modelo multiplicativo)
Hallar el riesgo atribuible de la siguiente tabla de RA. Cuando actúan ambos

factores (A y B).
Si ahora se asigna un valor de 1 al riesgo de base (3,0), frente al que comparar los
demás valores de la tabla, la exposición al factor A triplica el riesgo.
Y, si el factor B multiplica el riesgo por 5, lo que produce un riesgo relativo de 5
para la exposición al factor B en ausencia del factor A.
(datos hipotéticos en un modelo multiplicativo)
Tasas de incidencia La exposición al factor A triplica el riesgo. Riesgos atribuibles

Pero el riesgo base es 1.
a) 1.0
3.0 9.0 b) 1.0 * 3.0 = 3.0 1.0 3.0
15.0 45.0 La exposición al factor B quintuplica el 5.0 15.0

riesgo.
c) 1.0 * 5.0 = 5.0 en comparación con la
tasa de incidencia, es igual a 15.0 / 3.0.
Por lo tanto,
d) 5.0 * 3.0 = 15.0 o 45 / 3.0 = 15.0 .
riesgo o a uno o dos factores de riesgo (datos hipotéticos en un
modelo multiplicativo)
La exposición al factor A triplica el La exposición al factor B quintuplica el

riesgo en ausencia del factor B: riesgo en ausencia del factor A:
1. 3.0 * 3.0 = 9.0 1. 3.0 * 5.0 = 15.0
2. 15.0 * 3.0 = 45.0 2. 9.0 * 5.0 = 45.0
3.0 9.0
15.0 45.0
Recomendación
Se insta a desarrollar los ejercicios de reforzamiento de los capítulos. Páginas 261 y

277.
Muchas gracias
Julio Manuel Ruiz Olano

Médico Especialista en Epidemiología de Campo
Docente Contratado por UAP

12 - Asociacion Causalidad InferenciaDeLosEstudiosEpidemiológicos VF

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DE ASOCIACIÓN A LA CAUSALIDAD: INFERENCIA DE LOS ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOS

Julio Manuel Ruiz Olano. Médico Especialista en Epidemiología de Campo

2. Estudios de casos y controles y otros diseños de estudios I.

3. Estudios de casos y controles y otros diseños de estudios II:

4. De la asociación a la causalidad: inferencias de los estudios

Conoce, desarrolla y aplica los estudios de cohortes, casos y

1. Métodos para estudiar la etiología de las enfermedades.

4. Directrices para juzgar si una asociación es causal

6. Modificaciones de las directrices para las inferencias causales.

1. Para saber si una determinada sustancia es carcinógena para el ser

 Factores genéticos con precisión

 Minimizar las perdidas durante el seguimiento.

 Usar sistemas in vitro o sistemas artificiales, como el cultivo celular o de

2. Es necesario hacer observaciones en las poblaciones humanas.

1. Experimentos no planificados o naturales.

 Personas expuestas a productos químicos tóxicos.

 Radiaciones de bombas atómicas en habitantes de Hiroshima y Nagasaki, Japón (1945).

Estudio de Casos y Controles

Ensayo Clínico Aleatorizado

Cáncer de pulmón y antecedentes de tabaquismo (Alton Ochsner).

2. Disponía de los datos de sus pacientes de manera rutinaria.

3. Realizó un estudio de casos y controles que le proporcionó la evidencia de que la

4. El EC, comparar a los fumadores y no fumadores y determinar la tasa

Desde el punto de vista conceptual, se sigue un proceso de dos pasos al

b) Estudios de las características individuales: cohortes, casos y controles y otros tipos de

2. Si se demuestra una asociación, se determina si es probable que la asociación

Tipos de asociaciones en EC o ECC

 Si en ambos estudios se observa una asociación, la pregunta inicial

Si la asociación observada es real, debe plantearse, si es causal.

 Asociación causal: Exposición y enfermedad, la exposición induce el

 Asociación no causal: Exposición y enfermedad, debido únicamente a

A. Asociación causal B. Debido a un factor de

Estudio de McMahon, sobre el café y el cáncer de páncreas.

 Se sabe que el tabaquismo se asocia con el cáncer de páncreas, y el consumo de

A. Asociación causal B. Debido a un factor de

Aumento del consumo del Aumento del consumo del

Aumento del riesgo de Aumento del riesgo de

 Si la relación es causal, se lograra reducir el riesgo de AC si se reduce

 Si la relación se debe a un factor de confusión, el aumento del riesgo

Por tanto, la modificación de la concentración sérica de colesterol no

A. Asociación causal B. Debido a un factor de

Aumento del consumo del

Aumento del riesgo de Aumento del riesgo de

 Se observa una relación dosis-respuesta. Cuanto mas fuma una

“Es crucial poder distinguir si la asociación se debe a una relación causal

Peso al nacer (Escala en libras. Intervalo de 4 onzas)

Una vía causal puede ser directa o indirecta.

Si una relación es causal, puede haber cuatro tipos de relaciones

 El factor, es tanto necesario como suficiente para producir la

 Ejemplo: Enfermedades infecciosas.

FACTOR “A” ENFERMEDAD

EI factor A es necesario y suficiente.

 Cada factor es necesario, pero no suficiente por si mismo, para causar

 La carcinogénesis, es un proceso de múltiples etapas que implica tanto la

 El factor por si solo puede producir la enfermedad, pero también

 El criterio de suficiente pocas veces lo cumple un solo factor.

 Un factor, por si mismo, no es suficiente ni necesario para producir la

FACTOR “A” + FACTOR “B”

Propuestos por Henle (1840) y aumentados por Koch (1800). Los

 Koch añadió que «incluso cuando una enfermedad infecciosa no

 Un factor es la causa de una enfermedad, la exposición a dicho factor

 No es mas fácil establecer una relación temporal en un EC prospectivo que en un

 Por ejemplo, el amianto se ha relacionado claramente con un mayor riesgo de