HEPATOPATIA INDUCIDA

POR FARMACOS

HECTOR PAUCAR SOTOMAYOR MD

GASTROENTEROLOGIA
 Tóxicos hepáticos

• Industriales: fósforo ,disolventes

tetracloruro de carbono, pesticidas….
• Fármacos.
• Hierbas Medicinales.
• Toxinas biológicas: Hongos.
• Drogas de recreo: cocaína y éxtasis
 Epidemiología

• 1ª causa de yatrogenia
• 10 % hepatitis agudas en adultos se deben a fármacos
• Riesgo de desarrollar hepatitis fulminante (15-30%):
– 20% hepatitis por fármacos Vs 1% hepatitis víricas
agudas
• Riesgo de hepatotoxicidad de la mayoría de los fármacos
es muy bajo
– 1 / 10.000 ó 1 / 100.000
FISIOPATOLOGIA
INGRESO DE DROGAS AL
HEPATOCITO
METABOLISMO DE FARMACOS
DOS FASES
 FASE I
• Sistema de la citocromo P450 (CYP)
• Forman metabolitos intermedios CYP
– Electrofilicos: Producidos por oxidacion
generan metabolitos reactivos que actuan
como arilantes o alquilantes
– Radicales libres: Union covalente a
proteinas o acidos grasos saturados,
genera una reaccion en cadena alterando
gravemente la composicion de la
membrana celular
 CITOCROMO P450 (CYP)
• Se localizan en el reticulo endoplasmatico
• Se agrupan en 10 familias CYP y
subfamilias, se denominan con letras y
numeros (CYP 2E, CYP2E1)
• CYP 1, CYP2, CYP3 ----→ Metabolismo de
compuestos exogenos, una gran variedad
de drogas y toxinas se metabolizan
mediante el CYP 3.
• CYP 4 ----→ Metabolismo de compuestos
endogenos
ESPECIFICIDAD DEL SISTEMA
ENZIMATICO P450
 FASE II
• Se produce por una serie de
reacciones de conjugacion,
agregandose moleculas polares (acido
glucoronico, sulfatos, glutation)
• La GSH-transferasa cataliza la
detoxificacion via conjugacion de
metabolitos reactivos
FORMACION DE GLUCORONIDOS
FORMACION DE GLUCORONIDOS
 MECANISMOS PRIMARIOS QUE
IMPIDEN EL ADECUADO
METABOLISMO HEPATICO DE LAS
DROGAS

REDUCCION DE LA MASA Y REDUCCION DE LA LIBERACION

FUNCION CELULAR DE LA DROGA

REDUCCION DEL FLUJO

BILIAR
MECANISMOS SECUNDARIOS QUE
IMPIDEN EL ADECUADO
METABOLISMO DE LAS DROGAS

HIPOPROTEINEMIA INSUFICIENCIA RENAL

DESNUTRICION CAMBIOS ENDOCRINOS

 Patogenia de la
Hepatotoxicidad
Biotransformación Hepatotoxicidad
Mecanismos de hepatotoxicidad

Lee &Kaplowitz
N Engl J Med 2006
 Factores de riesgo

EDAD SEXO

NUTRICIÓN GENÉTICA

FÁRMACOS COMORBILIDAD
Tipos de toxicidad hepática
INCIDENCIA DE HEPATITIS EN
PACIENTES QUE TOMAN INH
 FORMAS CLINICAS DE
HEPATOTOXICIDAD POR
DROGAS
 Clínica
• Evocan cualquier enfermedad hepática
• Expresión clínica y gravedad variables
• Habitualmente hepatitis aguda.
• Menos frecuente: colestasis, cirrosis, enfermedad
venooclusiva, neoplasias…
• Evolución a hepatitis crónica:
• Rara
• Similar a hepatitis autoinmunes
• Metildopa, metotrexato, nitrofurantoína
 Patrones celulares de lesión

COLANGIOCITOS C. ENDOTELIALES
HEPATOCITOS - Dilatación sinusoidal
- Colangitis agud/cr
- Hepatitis aguda
- Ductopenia - Peliosis hepática
- Hepatitis colestásica
- Colang. esclerosante - Enf. Veno-oclusiva
- Colestasis simple
- S. Budd-Chiari
- Hepatitis crónica
- Angiosarcoma
- Cirrosis
- Esteatosis
MACRÓFAGOS - Esteatohepatitis OH C. ESTRELLADAS

- Granulomas - Adenomas
- Fibrosis pericelular
- Carcinomas hepatoc
 Presentación clinica.
Patrón Hepatocelular
• Formas asintomáticas
• FHF (10-13 %) TOH
• Elevación marcada de TRANSAMINASAS
• Escasa elevación fosfatasa alcalina
• Lesión predominante: necrosis hepatocelular (zona 3)
• Habitualmente resolución completa
• Formas crónicas (4 %) Valor predictivo
• Si ictericia: mortalidad 10 % independiente de mortalidad
PARACETAMOL
o Bilirrubina total
ISONIACIDA
o Patrón hepatocelular
TROGLITAZONA o Niveles AST
o Género femenino
o Edad >50 años
 Patrones clínicos
Patrón Colestático
• Clínica: ictericia, dolor, prurito, acolia, fiebre
• Mayor evolución a lesiones crónicas (9-23 %)
• Más frecuente en ancianos
• Resolución clínica más lenta
• Elevacion predominante de Fosfatasa alcalina y GGTP
• Tipos:
o Colestasis pura: ACO
o Colangiopatía por medicamentos
o Colangitis esclerosante (caústica/isquémica)

AMOXICILINA-CLAVULÁNICO
ANTICONCEPTIVOS ORALES
CLORPROMACINA
 Patrones clínicos
Patrón mixto

• Manifestaciones clínicas intermedias

• Predominio de cualquiera de ellas
• Frecuentes reacciones inmunoalérgicas
• Histología con granulomas
• Asociado a fármacos que inducen patrón colestático

Fenotiacinas
Carbamacepina
 Diagnóstico
• Ausencia de marcadores específicos e inequívocos
Diagnóstico: ESCALAS DE TOXICIDAD

Escala CIOMS
• Muy probable: > 8
• Probable: 6 – 8
• Posible: 3 – 5
• Improbable: 1 – 2
• Muy improbable: < 1
 Diagnóstico: BIOPSIA HEPÁTICA

• Ausencia de datos histológicos específicos

• No es necesaria su realización sistemática

• INDICACIONES:
• Si no disponemos de diagnóstico etiológico de la enf.
Hepática
• Duda diagnóstica después de suprimir fármaco sospechoso
• Establecer pronóstico
TRATAMIENTO
• Detección precoz y supresión del agente responsable
• Si hepatitis fulminante: derivar a centros de referencia
de TOH

• Tratamiento específico:
• Paracetamol: N-acetilcisteína
• Ácido valproico: carnitina
• Hongos: Silimarina Penicilina

▪ Hepatitis colestásicas: ácido ursodesoxicólico

(15 mg/kg/día)

▪ Mecanismo inmunoalérgico: ¿corticoides?

 Prevención
• Evitar polimedicación

• Adhesión adecuada a los tratamientos y

monitorización en tratamientos prolongados

• Notificar a Servicios de Farmacovigilancia los casos

de hepatitis tóxicas de fármacos recientemente
introducidos en el mercado