Anomalías Congénitas

Parte 1

https://youtu.be/bT3RxBypIV8?list=PL95YrBTDvNNWxPLud8PO8oHHURnOXEVlc

Hola, mi nombre es Soledad

Rodríguez, soy docente del
departamento de Genética y
vamos a hablar sobre las bases
genéticas de la morfogénesis
alterada en el ser humano.
Empezamos por definir anomalía
congénita, que es un término que
implica un defecto, ya sea
estructural o funcional, que está
presente al nacimiento. Es una
categoría heterogénea, que no
especifica la etiología del defecto, ni tampoco implica un período del desarrollo particular
en el cual ocurre la anomalía. De manera que las anomalías congénitas pueden deberse
a defectos relacionados con el parto, o
defectos relacionados con alteraciones
en etapas más tempranas del desarrollo
prenatal. Si bien la definición implica que
está presente al nacimiento, muchas
veces estas anomalías no son
clínicamente evidentes y el diagnóstico
se realiza más adelante.
Como grupo, tienen una prevalencia del
6%, representan el 20% de las muertes
neonatales y son una de las principales
causas de muerte en el primer año de vida, así como una causa importante de
discapacidad.
Las podemos clasificar, por el tipo de
afección, en estructurales o funcionales.
En las estructurales está afectada la
composición física de alguna región del
cuerpo. Y en las funcionales lo que está
afectado es el funcionamiento de una o
más partes del cuerpo.
A lo largo de la clase vamos a
concentrarnos en las alteraciones
estructurales, q que a su vez a su vez
las podemos clasificar según la
severidad mayores y menores. Si bien
esta distinción es difusa y no siempre es
fácil categorizarlas. Así como la
distinción entre anomalía menor y
normalidad también es difusa, las
mayores comprometen la función y la aceptabilidad social del individuo, y las menores son
más frecuentes y no tienen una significancia funcional.
Sin embargo, aunque no tengan repercusiones clínicas, las alteraciones menores nos
pueden estar hablando de un riesgo aumentado de presentar anomalías mayores, a
medida que a que un individuo presenta más números de anomalías menores. Hay
mucho riesgo de que ese individuo tenga presente alguna anomalía mayor. Y además,
en la clínica, las anomalías menores nos sirven para orientar el diagnóstico de algunos
síndromes específicos.
Por ejemplo, el síndrome alcohólico
fetal, que está causado por la
exposición prenatal a alcohol, lo que
causa lo que afecta el desarrollo
cerebral, causando discapacidad
intelectual. También es causa de
talla baja. Este síndrome, estas dos
características del síndrome: la
discapacidad intelectual y la talla
baja, también puede haber
malormaciones cardíacas. También
puede causar alteraciones
inespecíficas que pueden
corresponder a muchas etiologías,
pero, en este caso, estas
alteraciones menores, esta
información, nos orientan al
síndrome alcohólico fetal, porque
tienen rasgos faciales que son
característicos del síndrome alcohólico fetal y que son fáciles de reconocer y fáciles de
diagnosticar. Como muestra la figura, el surco nasogeniano ausente, las hendiduras
palpebrales cortas, un puente nasal plano,etcétera.
Bien. Entonces también podemos
clasificar las anomalías congénitas
por la región que esté afectada.
Todas las estructuras anatómicas
son susceptibles de presentar
alteraciones. Las más frecuentes
son las cardiopatías congénitas y las
alteraciones del sistema nervioso
central.
Otra manera de clasificarlas es en
esta clasificación de la malformación, deformación,
disrupción y displasia. La vamos a tratar de
agrupar en una de estas categorías en base a la
etapa del desarrollo de que ocurre la alteración, el
proceso que la causa y el resultado final. Esto nos
va a permitir hacer una generalización sobre la
causa de la de la anomalía que, como vimos, son
muy heterogéneas las causas. Y nos va a servir
para poder acercarnos un poco mejor al
diagnóstico ¿Bien? Pero no siempre va a ser tan
fácil de distinción entre estas categorías.
La malformación es un problema
intrínseco, Un problema primario
de la organogénesis. Defectos
morfológico de un órgano, parte
de éste, o región mayor del
cuerpo que resulta en un proceso
de desarrollo intrínsecamente
anormal. O sea
que las malformaciones se
producen durante las primeras
semanas del desarrollo, cuando
ocurre la organogénesis. Esto no
nos va a hablar de una etiología,
porque puede haber diversas
etiologías, ya sea tanto genéticas
como ambientales que causen
una misma malformación, pero si
nos va a hablar del periodo del desarrollo en el cual ocurrió esta malformación. Aquí
observamos el labio leporino, que puede asociarse o no a ….[audio se corta y luego
retoma]...y la calidad de vida del individuo, con dificultad en la alimentación, puede
ocasionar un trastorno del
lenguaje, e implica una
corrección quirúrgica. Vamos a
ver más adelante cuáles
pueden ser las etiologías del
labio leporino.
Ahora continuamos con los
ejemplos, ¿ta?
Otra categoría es la
deformación. Es una
forma, aspecto o posición
anormal de una
parte del cuerpo que resulta de
una
fuerza mecánica anormal
ejercida sobre el
feto. Indica una una fuerza
mecánica que actúa sobre una
estructura durante un periodo prolongado, pero es un período posterior a la
organogénesis. Es una estructura que ya se desarrolló y que sobre ella actúa una fuerza
mecánica que distorsiona su configuración, para provocar
una asimetría o una alineación alterada de la estructura. Lo más frecuente es que esta
fuerza mecánica se dé por el oligoamnios, por ejemplo, escasez de líquido amniótico, que
hace que el feto esté apretado en la cavidad uterina, contra las paredes del útero y eso
hace que, por ejemplo, se alteren las articulaciones, como vemos ahí en la figura.
Por ejemplo, en los embarazos gemelares también pueden presentar deformaciones de
los fetos, debido también a la la compresión de algunas estructuras. ¿Bien? En general,
las deformaciones no son de causa genética sino, como dijimos, una causa mecánica. Si
bien a veces no es fácil distinguirlas o pueden estar ocasionadas por causas genéticas,
debido a que algunas distrofias musculares, por ejemplo, como en ya la propia estructura
es más sensible a las alteraciones mecánicas, pueden presentarse deformaciones, no por
un desarrollo intrínseco... O sea, por una deformación extrínseca, pero que está
predispuesta por una alteración intrínseca, ¿bien? Pero, en la mayoría de las veces, la
deformación, a su vez, es también es reversible. Por ejemplo, el pie equinovaro se puede
revertir con férulas que se aplican en los primeros meses de vida y hasta los primeros
años.
La disrupción es un defecto
morfológico de un órgano, parte de
este o región mayor del cuerpo, que
resulta de una alteración extrínseca
que destruye un tejido que se ha
formado correctamente, o interfiere
en un proceso del desarrollo
normal. La disrupción es un poco
más severa que la deformación e
implica pérdida de tejido, y también
se da por una alteración extrínseca.
El ejemplo clásico son las bandas
amnióticas, que son membranas
que a veces se desprenden de el
saco amniótico y se enredan en
estructuras del feto, provocando lo
que se ve ahí, los anillos de
constricción. Por lo general de se
enredan en los miembros pero
pueden enredarse en otras
estructuras. Bien. Ahí vemos un
anillo de constricción en el
antebrazo y también en los dedos.
Y esto también, no es un defecto
intrínseco del desarrollo. Podría
haber sido normal pero sufrió una
disrupción, debido a esta causa
mecánica. Puede haber
alteraciones genéticas que causan
disrupciones pero, en la mayoría
de los casos, son ambientales las
causas de la de la disrupción.
Y, por último, tenemos la
displasia, que es una organización
o función celular anormal en un
tejido, que da lugar a cambios
estructurales aparentes, como por ejemplo la acondroplasia, que es una displasia que
causa enanismo.
También tenemos que preguntarnos,
cuando estamos frente a una
anomalía congénita, si esta se
encuentra aislada o asociada a
otras malformaciones, ¿bien?
Acá, por ejemplo, estamos hablando
de la misma malformación, el labio
leporino, ¿bien? En el caso de la
derecha de está presente de
manera aislada y en la caso de la
izquierda está presente, asociada a
otras malformaciones, como
cardiopatías congénitas,
alteraciones del sistema nervioso
central, criptorquidia y otras
dismorfias menores, que nos hacen
pensar que estamos frente a un
síndrome. Que efectivamente, es el
síndrome de Patau, que es una
alteración cromosómica, que
provoca estas alteraciones.
Entonces, no es lo mismo si nos
encontramos frente a un labio
leporino o paladar hendido aislado,
porque ahí la etiología y el estudio
del individuo va a ser distinto,
porque la mayoría de los labios
leporinos son de causa
multifactorial, esporádicos, cuando
son aislados. O si esa alteración
asocia otras anomalías.
Entonces, cuando estamos frente
a un individuo que presenta
malformaciones congénitas
múltiples, ahí es importante hacer
la distinción así es si son partede
una secuencia o de un síndrome.
La secuencia malformativa es un
conjunto de anomalías que
aparecen secundariamente a una
anomalía inicial y se producen en
serie. Digamos, por ejemplo, la
secuencia de Potter, que es una
secuencia que se caracteriza por
la hipoplasia pulmonar y algunas
alteraciones faciales también,
como en la implantación baja de
las orejas y la nariz aplanada. Y
está causada por la escasez de
líquido amniótico. El defecto
original, por lo general, es una alteración a nivel renal, puede ser una agenesia renal,
puede ser una patología obstructiva, sobre todo en los varones,las valvas uretrales son
frecuentes. Puede ser una poliquistosis renal, ¿ta? que lo que hace es que esos riñones
no funcionan y por lo tanto no se formen y que por lo tanto no se forme líquido amniótico,
se produzca un oligoamnios, y no se pueda desarrollar de manera adecuada el feto en la
cavidad uterina. La severidad, sobre todo, está dada por la hipoplasia pulmonar. Entonces
acá tenemos un evento original que hace que, en cadena, se desarrolle el resto de los
eventos, ¿bien?
Un síndrome, por otra parte
es un conjunto de anomalías
que tienen una causa común,
que afecta a distintos
sistemas, dando lugar a
malformaciones múltiples.
En el síndrome de Down, una
alteración cromosómica,
tenemos la alteración
cromosómica como causa
de alteraciones a nivel de
todos los tejidos. De todos los
tejidos, no, pero de muchos
tejidos. El corazón, un 45%
presentan cardiopatías
congénitas. Puede haber
malformaciones
gastrointestinales, discapacidad intelectual el hipocrecimiento. En el próximo vídeo vamos
a ver la etiología de la malfomaciones congénitas.

Parte 2

https://youtu.be/Z2BanSrEPqU?list=PL95YrBTDvNNWxPLud8PO8oHHURnOXEVlc

La etiología de las
anomalías congénitas es
diversa Aproximadamente
un 50% no puede
asignarse una causa
específica.
Vamos a poner de ejemplo
las cardiopatías
congénitas, que son las
anomalías estructurales
del corazón o de los
grandes vasos, presentes
en un
momento del nacimiento.
Es el defecto congénito
más frecuente,
representando un 40% de
todas las anomalías
congénitas, y está
presente en el 1% de los nacidos vivos. Un tercio de ellas son severas y requieren
intervención en el primer año de vida.
Abarcan un amplio espectro de malmaciones, desde defectos del leves del septum hasta
alteraciones más graves, como la tetralogía de Fallot, o la transposición de los grandes
vasos. Resultan de la alteración del proceso de desarrollo cardíaco, que es un proceso
complejo de interacciones que involucran factores genéticos y ambientales, y es por esto
que, la mayoría de las veces, las cardiopatías congénitas tienen una etiología
multifactorial. Esto quiere decir que hay muchos genes de susceptibilidad interactuando
entre sí, junto con el ambiente, para el desarrollo de la cardiopatía. Pero, en el 35% de los
casos hay una causa genética de peso, identificable. Una causa genética mayor que es
causa suficiente y necesaria para manifestar la enfermedad.

Bien. Entonces, como factores no genéticos que son causa de cardiopatías congénitas
están: factores maternos, como la diabetes, el lupus, entre otros; teratógenos, como el
alcohol y algunos fármacos; e infecciones, como la rubéola. Y dentro de las causas
genéticas tenemos: las alteraciones cromosómicas, que son de los más frecuentes;
los síndromes de micro deleción y microduplicación que, como ustedes saben, son
alteraciones a nivel de la estructura de los cromosomas, que no son visibles en el
microscopio. O sea, que no se diagnostican con el cariotipo, sino se diagnostican con
otras técnicas, ¿bien? Y tenemos también, como causa genética, enfermedades
monogénicas. Va a ser importante distinguir cada una de estas tres causas, para poder
establecer un pronóstico y un riesgo de ocurrencia específico para cada cardiopatía.
¿Cuándo vamos a sospechar una causas genética? Bueno. Nos vamos a ayudar con la
historia familiar, aunque la gran mayoría de las personas con cardiopatías con las
congénitas no presentan antecedentes familiares de cardiopatía, es importante indagar
sobre ese tema. El tipo de cardiopatía. Algunos tipos de cardiopatía que se asocian más
con síndromes genéticos o que son característicos de un síndrome genético. Y hay otras
que se presentan más frecuentemente de manera aislada y no asociadas a síndromes
genéticos. Y además va a ser importante la evaluación de las anomalías extracardíacas.
Si bien la mayoría de las cardiopatías congénitas son aisladas, el 30% asocian anomalías
extracardíacas, lo cual va a determinar una mayor morbilidad y mortalidad, y también nos
puede poner en la pista de que estamos frente a un síndrome genético.
Las enfermedades genéticas más frecuentemente asociadas a cardiopatías congénitas
son las que vemos aquí, donde hay tanto alteraciones cromosómicas, como síndromes
del microdeleción y microduplicación y enfermedades momogénicas.
Dentro de las alteraciones cromosómicas, hay muchas que dan cardiopatías. De hecho, la
mayoría afectan el desarrollo cardíaco. Ahí vemos la trisomía 18, trisomía 13, trisomía 21,
síndrome de Turner... Bien. Y no vamos a distinguir a cada una de ellas por el tipo de
afectación del corazón porque se superponen, dan afectaciones similares.

La cardiopatía congénita en el síndrome de Down está presente en el 50% de los casos, y

es un determinante fundamental de morbilidad y mortalidad, y el defecto más frecuente
es el defefecto de canal auricoventricular (AV), pero puede haber otros. En la imagen de
la derecha vemos un cariotipo, que lo que se observa es la trisomía 21. Una trisomía del
cromosoma 21.
Los síndromes de microdeleción y microduplicación más frecuentemente asociados a
cardiopatías congénitas son síndromes de microdeleción. Son el síndrome de Williams y
del síndrome de DiGeorge o de deleción 22q11.2.

Para en el síndrome de DiGeorge lo que pasa es que hay una deleción. Hace falta una
partecita del brazo largo del cromosoma 22, como vemos en la figura. Es el síndrome de
microdeleción más frecuente: 1 en 4 mil recién nacidos. Tiene un fenotipo altamente
variable pero, en general, la mayoría de los niños presentan cardiopatías congénitas.
Sobre todo, defectos del tracto de salida del corazón. Y a su vez se asocia un retraso del
desarrollo. Pueden presentar alteraciones en el calcio por un mal desarrollo de la
paratiroides, o alteraciones a nivel de la inmunidad, también, por defectos en el desarrollo
del timo. También presentan las alteraciones a nivel del paladar, con dificultad para para
alimentarse. El diagnóstico genético es fundamental para identificar las asociaciones que
requieren tratamientos específicos, como la hipocalcemia y la inmunodeficiencia.
Acá tenemos la región del cromosoma 22 que falta en este síndrome, y vemos que hay
muchos genes que se ubican en esta región. Pero a destacar es el TBX1, que es un
factor de transcripción que participa en el desarrollo de muchos órganos de los que están
afectados y que podría explicar gran parte de la patología de este síndrome.

El diagnóstico se hace con técnicas diagnósticas diferentes al cariotipo, porque la

alteración es más pequeña que la que se puede ver con la resolución de cariotipo. Acá se
muestra un FISH y una hibridación genómica comparativa.

Después, como otras causas vimos causas de alteraciones cromosómicas que causan
por cardiopatías congénitas y síndromes de microdeleción y microduplicación y ahora esta
tabla muestra nfermedades monogénicas, causadas por una alteración en un único gen,
que causan cardiopatías congénitas. Ahí están las más frecuentes. Vamos a hablar del
síndrome de Holt-Oram, para ponerlo de ejemplo.

El síndrome de Holt-Oram es un síndrome que está causado por mutaciones a nivel de

gente TBX5, que participa en el desarrollo de los miembros superiores y en el desarrollo
de las cámaras cardíacas. Por lo tanto se presenta con cardiopatía congénita y mal
formación de los miembros superiores. Vamos a ver, sobre todo, que van a ser importante
los antecedentes familiares, porque es una enfermedad autosómica dominante. Por lo
tanto, el riesgo de transmitirlo a la descendencia de un paciente afectado es de un 50% y
por lo general, presentan familiares afectados también.
Bien. Dijimos que la mayoría de las cardiopatías congénitas, sobre todas las presentación
aislada, son multifactoriales. Es decir que hay una interacción entre genes. Varios genes
determinando el desarrollo de la enfermedad, junto con factores ambientales.

Entonces, ¿qué es lo que va a pasar con los riesgos de recurrencia en esta en las
cardiopatías congénitas debido a causa multifactorial?
Similar a lo que se muestra esta tabla. Que esta tabla lo muestra para otros defectos,
otras anomalías congénitas, como el paladar hendido y los defectos del tubo neural. que
también son de causa multifactorial. Por lo general, entonces, lo que pasa es que si una
pareja tiene un hijo afectado por una cardiopatía congénita multifactorial, o con paladar
hendido o espina bífida, el riesgo de que vuelva a tener un hijo con la afectación es bajo
porque es similar al de la población general. Pero este riesgo, lo característico de la
herencia de las enfermedades multifactoriales, es que este riesgo va aumentando a
medida que aumenta el número de familiares de primer grado con la enfermedad. Porque
ahí asumimos, que si bien sigue siendo una enfermedad multifactorial, la carga genética
en esa familia es alta, y por lo tanto el riesgo de transmitirla va aumentando. No llega
nunca a riesgos tan altos como los de las enfermedades monogénicas, pero es
característico en el caso de la efermedad multifactorial, que a medida que aumentan los
familiares afectados también aumenta el riesgo. Pero en general son riesgos bajos de
recurrencia.
Bien. También pasa con las enfermedades multifactoriales, que hay algunas que tienen
diferentes umbrales en los dos sexos. Por ejemplo, en la estenosis pilórica la proporción
de hombres con estenosis pilórica es mayor a la de las mujeres 5 a 1. Al revés de lo que
ocurre para la luxación congénita de cadera, que es más frecuente en mujeres que en
varones, 6 a 1. Quiere decir que necesitan una menor carga genética, una menor
susceptibilidad, los varones para desarrollar estenosis pilórica que las mujeres. Y al revés
con la luxación de cadera.

Por lo tanto los hijos de varones con estenosis pilórica tienen menos riesgo de tener
una estenosis pilórica que hijos de mujeres con estenosis pilórica, ¿sí?
Porque esa mujer para ver desarrollado una estenosis pilórica, tiene una mayor carga
genética, y por lo tanto un mayor riesgo de transmitirse. Si es un hijo varón va a tener más
riesgo que si es una hija mujer. Esas son características de la herencia multifactorial.
Entonces, una vez que hicimos un diagnóstico etiológico, podemos establecer un riesgo
de recurrencia. Si es un síndrome de Holt-Oran, y alguno de los dos individuos está
afectado, una enfermedad autosómica dominante, sabemos que el riesgo de recurrencia
es deun 50%. Si pensamos en la patología recesiva, el riesgo de recurrencia es del 25%.
Si pensamos en una aneuploidía, como el síndrome de Down, el riesgo de recurrencia es
bastante bajo, similar al de la población general. Una patología multifactorial, como las
que vimos: el paladar hendido, la estenosis pilórica, los defectos tubo neural, o las
cardiopatías congénitas de causa multifactorial; también, el riesgo de recurrencia es
similar al de la población general, con las salvedades que hicimos.

Entonces, como causas no genéticas de malformaciones congénitas tenemos a los

teratógenos, que son agentes que pueden inducir o aumentar la incidencia de las
malformaciones congénitas, cuando se administran o actúan durante la organogénesis.
Bien. Entonces, tenemos un período reducido en el cual el agente actúa y puede provocar
las malformaciones mayores. También depende del tejido sobre cual esté actuando esa
ventana, en la cual va a provocar alteraciones del desarrollo.

Por ejemplo, la diabetes materna mal controlada. O sea, una mujer que tiene diabetes
previa embarazarse y qué está mal controlada, o sea, que tiene hiperglicemia, se asocia a
anomalías congénitas en el 5 a 10% de los casos. Diferente a si la diabetes es una
diabetes gestacional. Una mujer que no tenía la diabetes y que se embaraza y desarrolla
diabetes, característicamente en el segundo y tercer trimestre embarazo. Ahí el riesgo de
malformaciones congénitas es mucho más bajo que en las mujeres con diabetes previa
mal controlada. ¿Por qué? Porque la exposición a la hiperglicemia se da ya avanzado el
embarazo y ya pasada la organogénesis, y por lo tanto disminuye el riesgo de
malformaciones.

Bien. Entonces, como forma de prevención de las malformaciones congénitas podemos

realizar, por ejemplo, prevención primaria actuando sobre factores de riesgo. Por ejemplo
la fortificación fortificación con sal iodada, para evitar el hipotiroidismo congénito. O la
fortificación de harinas con ácido fólico, que disminuye el riesgo de los defectos del tubo
neural. El tratamiento de patología materna, por ejemplo, planificar el embarazo de una
embarazada con diabetes, para que llegue con un buen control a embarazarse y así
disminuir el riesgo de las malformaciones.
Sin embargo, hay algunos factores riesgo que no son modificables, como por ejemplo la
edad de la madre. Que sabemos que despues de los 35 años, debido a las características
de la meiosis en la mujer, en la formación de los ovocitos, aumenta el riesgo de producir
gametos con aneuploidías, y por lo tanto, cigotos con aneuploidía, y por lo tanto fetos con
alteraciones morfológicas.
Bien. Entonces, tenemos técnicas para
hacer un diagnóstico prenatal de algunas de
las alteraciones estructurales. Sobre todo
mediante la ecografía del primer trimestre,
donde se mide la TN (translucencia nucal) que
es una medida indirecta del riesgo de
aneuploidías. O sea, a mayor TN hay mayor
riesgo de presentar una alteración
cromosómica que, junto con el screening
bioquímico del primer trimestre, que es un
estudio que se hace en sangre, de hormonas
de la madre, establecen un riesgo de que ese
feto tenga alguna alteración cromosómica.
También tenemos la ecografía estructural de
las 20 semanas, que ahí se pueden visualizar
alteraciones morfológicas.
Si algunos de estos métodos de screening da alterado, está indicadohacer una punción
en búsqueda de tejido fetal para analizarlo. Por ejemplo, dependiendo del período del
embarazo, puede hacerse una biopsia de vellosidad corial o una biopsia del líquido
amniótico. Si nos dio el screening de aneuploidías alterado, lo que vamos a hacer en ese
líquido amniótico es un cariotipo. Para hacer diagnóstico de aneuploidías.
Por otra parte, dependiendo de lo que nosotros veamos en la ecografía si nos orientamos
a algún síndrome específico, podemos estudiarlo específicamente en el tejido fetal. O sea,
se pueden hacer varios estudios een el tejido obtenido por amniocentesis o biopsia de
vellosidad corial, dependiendo de a qué enfermedad estemos orientados.
Bien. Otra cuestión es, si nosotros ya
tenemos un diagnóstico molecular en la
familia. Ya sabemos, por ejemplo, que
tenemos el diagnóstico del síndrome de
Holt-Oran. Tenemos la mutación del gen
TBX5 identificada. Lo que se puede hacer
es un diagnóstico genético
preimplantacional, que lo que implica es
una técnica de alta complejidad, como es
la fertilización in vitro.
Se hace una fecundación in vitro y, los
primeros días del desarrollo embrionario
se biopsia el embrión, se extraen
blastocitos y se analizan esas células,
donde se busca la mutación de TBX5. Los
embriones que no tienen la mutación se seleccionan y se implanta lo que tienen la
mutación no se implantan. Esto es para prevenir la transmisión de la enfermedad en la
familia.
Bien. Entonces, como repaso: es muy importante hacer el diagnóstico clínico y etiológico
porque tiene implicancias pronósticas y en el tratamiento, en el asesoramiento genético y
también es importante tener un diagnóstico etiológico para poder realizar correctamente
un diagnóstico prenatal y un diagnóstico preimplantacional.
Bueno. Muchas gracias.