ANESTETICI GENERALI

Trattamento del dolore: esso ha vari distretti che lo

riguardano e quindi anche vari approcci terapeutici;
sostanzialmente la percezione dolorifica va dalla
periferia alla corteccia, coinvolgendo i nocicettori,
l’informazione da questi arriverà, tramite i nervi
periferici, al midollo, poi al talamo e infine alla
corteccia, che costituisce l’insieme dei ricordi per i
meccanismi di salvaguardia e per meccanismi
complessi, come i traumi\stress post-traumatici,
che vengono elaborati mediante l’azione delle
sinapsi (di cui parleremo a tempo debito).
Le fasi terapeutiche del dolore coinvolgono farmaci
diversi in base alla situazione (indicati nella slide a
fianco dalle tre frecce colorate), indicativamente dal basso verso l’alto.

Gli anestetici generali producono perdita di sensibilità e di coscienza con conseguente rilassamento
muscolare, tali da consentire gli eventi chirurgici; in particolare il rilassamento muscolare è parte
dell’attività intrinseca di alcune molecole: immaginiamo un chirurgo che deve incidere, è necessaria
questa condizione per garantire la corretta operazione stessa. Sono anche definiti deprimenti del
SNC non selettivi (esistono anche i selettivi, che agiscono su percorsi e recettori specifici). Ci
interessa anche definire l’indice terapeutico, associabile non solo al concetto di rischio\beneficio,
ma che i dice anche quant’è l’azione di una molecola sul percorso che ci interessa rispetto ad altri
percorsi, quali gli effetti dannosi; un basso indice terapeutico indica una maggiore facilità di
superamento della dose terapeutica e arrivare alla dose tossica, e nel caso di specie si chiama
margine anestetico, cioè il margine terapeutico tra stadio di anestesia chirurgica desiderato e la fase
letale a causa di attenuazione di funzioni vegetative.
A livello periferico, però, sono coinvolti vari recettori, che riconoscono ligandi specifici e
conseguente rilascio di sostanze come bradichinina, istamina etc.
L’uso è mirato proprio all’anestesia chirurgica, classificabile in differenti stati:
- analgesia: perdita della sensazione dolorosa, ma il paziente è cosciente, senza perdita delle
funzioni superiori;
- delirio: dovuto ad un aumento della concentrazione di anestetico, definito come uno stato di
iperattività muscolare, aumento del battito, della pressione e della respirazione;
- anestesia chirurgica: è la conseguente eccitazione dei neuroni motori corticali porta a questa fase
che deve essere eliminata o comunque ridotta al minimo; divisa in quattro piani = perdita dei riflessi
spinali, riduzione riflessi muscolari, paralisi dei muscoli intercostali (è necessaria l’intubazione per
assistenza alla respirazione), scomparsa del tono muscolare.
- overdose: paralisi respiratoria e vasomotoria, quando anche di poco si supera il dosaggio.

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Graficamente possiamo
indicare quanto appena
detto così:

La classificazione:
Sono usati in combinazione perché i
preanestetici sono migliori nel
predisporre l’individuo all’anestesia, così
molti di questi possono essere meglio
controllati usando gli anestetici volatili,
riducendo nel complesso soprattutto i
fattori di rischio cisto che potrò usare una
concentrazione più bassa dell’anestetico
volatile che è poi il vero responsabile dell’anestesia.
Dal punto di vista storico, l’anestesia è relativamente recente, perché prima l’approccio usato per
ridurre la percezione del dolore da parte del paziente andava da mezzi fisici (cioè il classico
stordimento, l’uso del freddo, insomma un’anestesia temporanea) e metodi chimici (uso bevande
alcoliche, come si vede in vari film western, visto che l’alcol agisce, seppure in maniera diversa, in
concentrazioni molto più elevate e con esito meno efficace, sullo stesso target di alcuni preanestetici
che è il recettore GABAA).
Successivamente nella prima metà del 1800 erano molto frequenti degli spettacoli itineranti che
mettevano in mostra gli effetti esilaranti del protossido d’azoto: durante uno di questi eventi
successe che uno spettatore coinvolto ebbe un incidente ad un arto senza accorgersene,
apparentemente senza provare dolore. Un medico nel pubblico ipotizzò l’utilità del protossido
d’azoto nel trattamento anestetico durante gli interventi; similmente qualche anno dopo venne
focalizzata l’attenzione sull’uso di sostanze volatili come l’etere etilico (USA) e il cloroformio
(Scozia). Tuttavia, gli effetti collaterali comportati erano molti e importanti, sconsigliandone
l’utilizzo.
Abbiamo visto che la terapia attuale richiede sostanze preanestetiche in un primo momento per
indurre lo stato desiderato, ma soprattutto per ridurre la quantità degli anestetici veri e propri, che
hanno basso indice terapeutico, ed evitare i rischi associati.
I preanestetici possono essere a somministrazione ev o os; servono per l’induzione e il
mantenimento dell’anestesia; essendo sempre piuttosto lipofile riescono facilmente a passare le
barriere biologiche (compresa la BEE); hanno azione immediata, ma durata breve; possono
accumularsi nei tessuti adiposi; gli effetti collaterali dipenderanno dal tipo di farmaco scelto.
Il meccanismo d’azione è di inibizione della trasmissione, mediante neurotrasmettitori, nel SNC. Le
cellule nervose sono tra di loro collegate mediante sinapsi, livello a cui si produce l’anestesia, che
può essere dovuta al coinvolgimento del sistema glutammatergico, che deve essere inibito perché
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il glutammato è eccitatorio, e potenziamento inibitorio sul sistema gabaergico. Già qui possiamo
dire una prima cosa: il GABA è un aa di tipo inibitorio, quindi la stimolazione dei suoi recettori ha
effetto inibitorio, al contrario del glutammato. Ancora c’è una terza via coinvolta, come i recettori
accoppiati a proteina G, che regolano l’attività di diversi neuroni; tra questi un ruolo molto
importante è rivestito dai recettori degli oppioidi.
Il recettore NMDA interagisce specificamente con il glutammato, sono permeabili al Ca; il Mg2+ è
molto importante perché fisiologicamente occupa il canale, per cui appena viene attivato il
recettore NMDA il canale resta chiuso perché lo ione non consente il passaggio di ioni CA, il Mg2+
viene rimosso solo a seguito del coinvolgimento di un altro tipo di recettore sempre appartenente
ai sottotipi del glutammato, in cui il glutammato entra in gioco solo dopo aumento della propria
concentrazione, che potrà così legare anche i recettori AMPA, così lo ine magnesio si stacca, si apre
il canale ed il recettore NMDA stimolato fa passare gli ioni calcio. Lo ione calcio interagisce con la
calmodulina, proteina che a sua volta avrà azione sulla sintesi di NO, guanilato ciclasi e cGMP.

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A potenziare il sistema gabaergico, sempre
inibitorio (pentamerico con più siti per altre
sostanze), c’è il GABA che fa apire il canale e fa
passare un flusso di Cl- all’interno, il che causa
iperpolarizzazione e quindi capacità ridotta di
risposta della membrana cellulare all’eccitabilità.
Alcune sostanze, come benzodiazepine e
barbiturici, possono potenziare questo
meccanismo, per esempio aprendo direttamente
il canale o potenziando l’effetto del GABA.

Il terzo tipo di coinvolgimento

riguarda i recettori accoppiati a
proteina G, come i recettori
degli oppioidi, che rispondo alla
morfina, o altre sostanze simili
tipo li alfa2 agonisti, che
portano una stimolazione di un
percorso che coinvolge la
proteina Gi, innescando un
meccanismo che coinvolge a
sua volta anche un flusso di ioni
potassio.
Pur se in generale, sono questi
tre i meccanismi degli anestetici
generali.
Passando, invece, alle sostanze usate per questo scopo, ci sono:
PREANESTETICI

Propofol: sostanza oleosa, meglio usarla sotto forma di profarmaco estereo

polare (sull’OH fenolico) e idrolizzabile dalle fosfatasi alcaline, ha azione
immediata ma breve; potenzia il meccanismo inibitorio, con diminuzione della
velocità di chiusura del canale; ha azione diretta sulla porzione più interna del
canale, a prescindere dal GABA, e lo potenzia. Ha azione rapida così come la
durata stessa dell’effetto. Ha gli stessi effetti collaterali dei barbiturici, visto il
simile meccanismo d’azione. Sul fronte endocannabinoide sembra agire anche
su altri target. È un esempio di conoscenza dell’effetto e del meccanismo, ma
non si sa se è l’unico. Piccola, non rispetta la regola del 5, ma è un farmaco.
Non c’è sovrapposizione con il sito dei barbiturici.
Guardando la struttura il rapporto tra atomi di C ed eteroatomi è a favore degli
atomi C (=lipofila), questo vuol dire che se la somministriamo via ev la molecola
deve essere solubilizzata in acqua o almeno essere in sospensione, ma se è in sospensione vuol dire
che si scioglie poco quindi appena la somministriamo ev precipita e provoca una sensazione
dolorosa; inoltre, la sua elevata lipofilia ne rende la formulazione molto complicata, motivo per cui
c’è il profarmaco.

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 Etomidato: piccola come la precedente, effetto rapido, ha alto indice
terapeutico, ma ha effetti collaterali dovuti al nucleo imidazolico che è
responsabile di effetti sul CYP450, precisamente interazione come ligando
sulla sesta posizione del ferro della ferroprotoporfirina del gruppo eme, il che
significa avere effetti sul metabolismo dei farmaci CYP450 dipendenti (o
potenziamento o inibizione), sull’enzima responsabile della biosintesi degli
ormoni sessuali, che è il problema di questo farmaco, insieme alle convulsioni.
Per cui se il paziente è stabile, questo farmaco non viene preferito. Non c’è sovrapposizione con il
sito dei barbiturici né del Propofol.

Il bersaglio molecolare di questi anestetici è il recettore GABAA:

Cinque subunità proteiche

transmembrana che formano il
canale; ovviamente lo ione cloruro
passa quando c’è un diametro
superiore all’angolo di Van der
Waals dello ione stesso. Avremo un
meccanismo di filtro di selezione,
che dipende dal tipo di aa presenti
all’interno: questi aa saranno
positivi e attraggono Cl- per farlo
passare, respingendo
contemporaneamente ioni di segno
positivo.

Le frazioni proteiche, indicate

con le lettere greche, sono
composte ciascuna da vari
domini TM transmembranari,
impegnati nella selettività del
recettore nei diversi distretti
dell’organismo e degli effetti di
una data molecola in
questione.
Questi in blu sono i TM di
ciascuna frazione proteica delle
subunità. Alla pozione
extracellulare si lega il GABA,
un dominio transmembranario
legato con un loop al secondo,
al terzo e al quarto, e una
porzione tra 3 e 4 a cui si
ancorano alcune proteine e che

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serve a far sì che il
recettore sia localizzato
in vicinanza di alcune
strutture cellulari,
mentre il TM2
costituisce la parete del
canale stesso, quindi
una molecola che
agisce sul dominio TM2
mi fa direttamente
aprire\chiudere il canale.

Altre molecole che funzionano da preanestetici sono:

Propanidide: funzionava bene, ma dava anafilassi, quindi è stata

ritirata.

Aflaxolone: ha struttura steroidea, funziona sul recettore GABAa,

induce potenziamento dell’azione sul dominio TM2, è uno
steroide neuroattivo (gli steroidi sono di vario tipo), non si
sovrappone al sito dei barbiturici.

Sicuramente i
preanestetici più
utilizzati sono le
benzodiazepine,
somministrati per via
orale il che è un
vantaggio, ma
preferibilmente via ev. Il
vantaggio è che gli effetti
di depressione
respiratoria, che si rischia
nelle fasi finali
dell’anestesia, sono poco
frequenti e ridotti, così
come l’ipotensione;
inoltre, hanno un effetto
avverso che può essere
usato a favore che è il
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rilassamento muscolare, durante gli interventi chirurgici; danno anche amnesia preanestetica. Gli
svantaggi sono un effetto non immediato, ma avranno effetti sommati al trattamento anestetico in
toto. Il più usato è il Roipnol.
Poniamo anche attenzione su un altro aspetto della perdita di coscienza, del controllo superiore,
che è alla base di un abuso fatto di questi farmaci, che vengono usati molto nei casi di stupro.

Entrambe sono conosciute per essere anche usate come

sostanze d’abuso.

Ketamina: usata in pediatria e in ambito veterinario, per grandi animali, come sedativo.
Ha un potenziale tossicomanogeno, ma viene usata per pazienti ipertesi e broncospastici. Può anche
avere effetti analgesici ecco perché è usata anche come sostanza d’abuso, dando una sensazione di
piacere. Il meccanismo d’azione è sul recettore NMDA del glutammato, di tipo eccitatorio.
Fenciclidina, o angel dust: ha meccanismi dissociativi, cioè oltre a bloccare trasmissione corticale,
dà anche effetti di ipertonia muscolare e percezione alterata della realtà, tipica dei trip.
In questo caso il meccanismo riguarda sia il blocco dei recettori NMDA e in parte anche
un’interazione dei recettori degli oppioidi.
Non dimentichiamo,
comunque, i
barbiturici, i quali
attualmente trovano
applicazione solo in
preanestesia e nei
trattamenti
anticonvulsivanti,
anche se inizialmente
sono stati sviluppati come sonniferi\ipnotici. Il meccanismo d’azione è di interazione con il proprio
sito sul recettore GABAa interno al canale, aumentano l’apertura del canale, in più quando sono a
concentrazioni elevate lo fanno anche in assenza del GABA, potendo quindi causare coma
vegetativo e morte per overdose. È chiaro dedurre che il margine terapeutico è molto ristretto.
Molto usato tra tutti è il tiopentale (es. siero della verità di Diabolik), sotto forma di sale sodico sul
tautomero allo S. Visti gli effetti collaterali gravi, tale farmaco spesso è indicato per l’eutanasia. I
barbiturici, scoperti e commercializzati come ipnotici, da subito fu chiaro che inducono stato
sedativo importante anche per l’anestesia, di cui quest’ultimo e l’azione antiepilettica sono gli unici
usi a cui vengono destinati oggigiorno.
Facendo una piccola digressione sappiamo che l’alcol ha un effetto euforizzante finno ad un certo
punto, poi però a elevate concentrazioni riduce i freni inibitori, quest’effetto uguale e più marcato
si verifica con pentotal e simili perché c’è l’azione sul canale del cloruro del GABAa. Questa perdita
di controllo centrale inibitorio è alla base del funzionamento di sostanze comunemente definite
“siero della verità”. L’uso farmaceutico, però, sappiamo essere ben diverso. Vale la pena, poi, fare
un’altra considerazione sul fatto che non è infrequente che il trattamento preanestetico dia prima
uno stato simile alla sbornia e poi uno stato di perdita di controllo dei freni inibitori.
Il problema principale di questi barbiturici è l'azione diretta sul canale del cloruro e, soprattutto,
sullo stesso recettore presente a livello del controllo della respirazione perché agendo anche in
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assenza di GABA sono così potenti da ridurre la capacità respiratoria, se si va in overdose (ed è più
semplice di quanto si pensi). Ovviamente, quest’ultimo discorso non vale se il paziente è ventilato
in modo meccanico.

In generale, quindi, i preanestetici sono:

La medicazione anestetica è:

dove i miorilassanti sono

importanti perché riducono
ostacoli all’incisione chirurgica;
gli anticolinergici, invece,
garantiscono il blocco di
meccanismi e fenomeno non
voluti durante l’operazione, quali
eccessive secrezioni da parte del
nostro organismo che appunto
vengono regolate dalle sostanze
colinomimetiche.

Aspetti sintetici:
SINTESI KETAMINA
Si parte da un benzonitrile, con un Cl
in 2, trattato con un Grignard e, poi,
l’addotto (immina) formatosi per
attacco nucleofilo è idrolizzato con
acqua, diventando così un chetone
che ha un H acido in alfa, quindi viene
facilmente bromurato (passando per
un intermedio enolico),
successivamente si fa un trattamento
con metilammina che forma una
nuova immina, a sua volta trattata
con acqua, subisce sostituzione del Br
con OH, formandosi l’alcol
corrispondente; a questo punto c’è riarrangiamento per riscaldamento (visto che non è spontaneo)
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dove il ciclo a 5 diventa ciclo a 6, con rottura del legame C-C, la migrazione elettronica fa aprire il
legame C-N, sull’N l’eccesso di elettroni strapperà il protone, nel frattempo il legame H-O si rompe
lo stesso andando verso il carbonio ora rimasto privo di un legame e si forma la ketamina (è un
meccanismo concertato).
SINTESI PROPOFOL
È un meccanismo
semplice, si parte dal
PABA trattato con
isopropanolo ed
eccesso di acido
solforico conc.,
badando bene al fatto
che la sua quantità
non è catalitica (differenziandosi dall’esterificazione che avviene in piccole concentrazioni di acido)
quindi anche se si forma un po’ di estere viene idrolizzato. Il risultato è un alcool secondario che in
presenza di acido forte disidratato forma un carbocatione e, quindi, in presenza della struttura
aromatica orto e meta orientante (rispettivamente per i gruppi OH e COOH) avremo l’inserzione
secondo alchilazione di Friedel-Craft di due sostituenti nelle posizioni adiacenti a OH. A questo punto
il PABA sostituito è trattato con base in glicole etilenico, che è alto bollente garantendoci di fornire
maggiore energia al sistema senza arrivare alla sua ebollizione, per avere pirolisi del COOH, che va
via come CO2.
SINTESI ETOMIDATO
Si parte dalla
benzilammina
(sostituita in alfa con
un metile,
otticamente attiva)
fatta reagire con il
cloroacetato di etile in
presenza di una base
ingombrata, il
prodotto viene fatto
reagire con acido
formico, il quale
genera formammide,
poi metto l’etile
formiato in presenza
di etossido di Na e
succede che avendo il
CH2 in alfa ad un
carbossile l’H è
relativamente acido, viene staccato dalla base e reagisce con un composto elettrofilo che in questo
caso è l’estere etilico dell’acido formico. L’intermedio instabile è fatto reagire direttamente con
tiocianato di K in presenza di una soluzione acquosa di HCl, formandosi così una specie, o per meglio
dire il suo tautomero, in cui N e S per l’ambiente acido possono formare un nucleo imidazolico
(aromaticità). A questo punto si usa una specie ossidante porta alla formazione del gruppo prima
sulfinico (quello in blu) che spontaneamente perde SO2, quindi avremo l’etomidato, che vediamo
mantenere il centro chirale iniziale.
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