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Università degli Studi di Firenze

DIPARTIMENTO DI FARMACOLOGIA PRECLINICA E CLINICA

Facoltà di Medicina e Chirurgia


Corso di Laurea in Scienze Motorie
Farmacologia
CFU 4, semestrale, verifica al III anno di corso

Titolare: Prof. Domenico Pellegrini-Giampietro


Tel.: (055) 4271-205
E-mail: domenico.pellegrini@unifi.it

Materiale didattico a cura di Domenico Pellegrini-Giampietro


Con la collaborazione di: Elisabetta Gerace, Elisa Landucci e Tania Scartabelli
Definizione di prodotto medicinale (o farmaco):

Sostanza o associazione di sostanze avente proprietà curative o


profilattiche nei confronti delle malattie umane;

oppure…

Sostanza o associazione di sostanze che possa essere utilizzata


sull'uomo o sull’animale allo scopo di ripristinare, correggere o
modificare funzioni fisiologiche, esercitando un'azione
farmacologica, immunologica o metabolica, ovvero di stabilire una
diagnosi medica.
Scopo del prodotto medicinale:

• trattamento o prevenzione delle malattie


• diagnosi di malattie o di condizioni fisiologiche
• contraccezione
• induzione dell’anestesia
• in qualsiasi altro modo limitazione o modificazione delle funzioni
fisiologiche
Prodotti Medicinali

Farmaci da automedicazione Specialità da vendersi


(SOP, OTC) dietro presentazione di
ricetta medica (RR)

OTC: da “over the counter RR: I medici possono


Cioè che si trovano sopra il prescrivere farmaci ai
Banco del farmacista pazienti solo per
l’indicazione terapeutica
autorizzata.
SOP: medicinali non soggetti
a prescrizione medica
Farmaci Controllati

• Di norma quelli che possono dare tossicodipendenza.


• Sono soggetti ad ulteriori restrizioni da parte della Legge.

Es.
• allucinogeni (LSD, marijuana)
• oppioidi (analgesici narcotici come morfina ed eroina)
• amfetamine
• cocaina
Farmaci e sport

"L'uomo ha una vocazione innata per i farmaci; il desiderio di prendere


medicinali è una delle caratteristiche che distinguono l'uomo dagli altri
animali" William Osler (1849-1919)

• Legittimo uso terapeutico in un individuo (malato) che pratica attività


sportiva

• Uso “terapeutico” per il recupero dagli infortuni in individuo (sano ma un


pò affaticato) che pratica attività sportiva

• Uso ricreativo/sociale in un individuo (giovane, sano e ricco) che pratica


attività sportiva

• Uso per il potenziamento o il mantenimento delle prestazioni sportive di


un individuo (giovane, sano e bello) che pratica attività sportiva
Cos’è il doping?

• Il doping è l’uso da parte degli atleti di sostanze o metodi proibiti


che possano migliorare le prestazioni sportive (C.I.O.)

• Il doping è fondamentalmente contrario allo spirito dello sport


(Codice W.A.D.A.)

• Il doping è severamente vietato ed è un illecito sportivo (I.A.A.F.)

• Il doping è reato penale in Italia (legge 376/2000)


Definizione di doping (Codice WADA)
Il doping è definito come la violazione di una o più delle seguenti regole anti-doping:

1. La presenza di una sostanza proibita o di suoi metaboliti o markers nel campione


biologico di un atleta

2. L’uso o il tentato uso di una sostanza o metodo proibiti

3. Il rifiuto o il sottrarsi senza giustificazione valida ad un prelievo di campioni biologici in


seguito a notifica in base alle regole anti-doping

4. La violazione delle disposizioni riguardanti la disponibilità degli atleti per i test


fuori-competizione, compreso l’obbligo di fornire indicazioni precise
circa la propria reperibilità

5. La falsificazione o tentata falsificazione di qualsiasi elemento che faccia parte delle


procedure di controllo anti-doping

6. Il possesso di sostanze o metodi proibiti

7. Il traffico di qualsiasi sostanza o metodo proibiti

8. La somministrazione o tentata somministrazione di una sostanza o metodo proibiti a


qualsiasi atleta, o l’assistenza, incoraggiamento, aiuto, istigazione, copertura o
qualsiasi altro tipo di complicità che riguardi la violazione o il tentativo di
violazione di una regola anti-doping
COMITATO INTERNAZIONALE OLIMPICO
Lista delle sostanze e metodi proibiti

1967 1987
1. Stimolanti 4. Beta bloccanti
2. Narcotici analgesici 5. Diuretici
6. Trasfusioni ematiche
7. Corticosteroidi
1975
8. Alcool
3. Steroidi anabolizzanti

1989
9. Ormoni peptidici
10. Manipolazione farmacologica
delle urine
11. Marijuana
WORLD ANTI-DOPING AGENCY
LA “Lista Proibita 2017”

SOSTANZE e METODI PROIBITI IN E FUORI SOSTANZE e METODI PROIBITI IN


COMPETIZIONE COMPETIZIONE
Sostanze proibite Comprende S1-S5 e M1-M3 e inoltre:
S0. Sostanze non approvate S6. Stimolanti
S1. Agenti anabolizzanti S7. Narcotici
S2. Ormoni peptidici, fattori di crescita e S8. Cannabinoidi
sostanze correlate e mimetici S9. Glucocorticosteroidi
S3. Beta-2-agonisti
S4. Modulatori ormonali e metabolici SOSTANZE PROIBITE IN PARTICOLARI
S5. Diuretici e agenti mascheranti SPORT
Metodi proibiti P1. Alcool
M1. Manipolazione del sangue e P2. Beta-bloccanti
componenti ematici
M2. Manipolazioni chimiche e fisiche
M3. Doping genico
Il Medioevo nel XXI secolo

vs.

Non so, vediamo, sarà più credibile la posizione di Elena Cattaneo, neosenatrice a vita, cha fa ricerca da
sempre e ha ad oggi 257 articoli scientifici su Medline, alcuni su riviste internazionali di altissimo livello, o
quella di Michela Vittoria Brambilla, che ha frequentato la facoltà di Filosofia, è stata Ministro del Turismo col
governo Berlusconi e non sa che differenza passa tra un cromosoma e un mitocondrio?

http://www.salvalasperimentazioneanimale.it/

http://www.nature.com/nm/journal/v19/n10/full/nm1013-
1204.html?WT.ec_id=NM-201310
Sperimentazione animale
La stragrande maggioranza della comunità scientifica ritiene necessario il ricorso alla sperimentazione
animale :

I maggiori progressi della medicina siano stati raggiunti nel XX secolo grazie all'impiego di animali (The
Royal Society, 2004)

Neanche i computer più sofisticati possono riprodurre le complesse e spesso ignote interazioni che
sussistono tra organi, cellule e molecole dell’organismo umano (National Research Council, 2004)

Proibire i test sugli animali metterebbe in pericolo la stessa scienza (Davies, 2015)

Organizzazioni animaliste, come negli USA la People for the Ethic Teatment of Animals (PETA) e in Italia la
Lega Anti Vivisezione (LAV), contestano le legittimità della sperimentazione animale:

E’ crudele, di scarsa rilevanza scientifica, non adeguatamente regolamentata e non in linea con i tempi.

Provoca dolore e sofferenze inutili agli animali, visto che i modelli animali sono troppo differenti dagli
esseri umani per poter generare risultati validi (Vitale, 2010)

Alcuni farmaci si sono dimostrati innocui sugli animali ma estremante tossici negli umani (es. talidomide)

La sperimentazione animale rappresenta


La sperimentazione animale è inaccettabile un’alternativa accettabile, benché porti con
e dev’essere abolita sé un carico morale di grande rilievo
Post sulla sperimentazione animale (Facebook, 18/02/17)
1. La sperimentazione animale è assolutamente necessaria per la ricerca biomedica. Tutti vorremmo
avere metodi alternativi, ma purtroppo non esistono. Le uniche alternative sono a) non fare più
ricerca in Italia, b) fare esperimenti di fisiologia, farmacologia e patologia sugli esseri umani, come
avveniva nei lager nazisti o gulag sovietici.

2. La ricerca biomedica in Italia non si fa quasi più nelle industrie farmaceutiche, si fa per il 90% nelle
Università e negli Istituti Scientifici, al solo scopo di progredire le conoscenze. Queste ricerche sono
finanziate, al 80-90% da fondi regionali, ministeriali, europei o da fondazioni (come Telethon o
l’AIRC) o associazioni di pazienti che operano senza scopo di lucro. Detto per inciso, un ricercatore in
Italia guadagna 1/100 di quel che guadagna un tronista o un presentatore di Sanremo.

3. Essere contrari al sacrificio di qualche roditore per tentare di salvare migliaia di vite umane e non
avere dire niente da dire di fronte a disinfestazioni o derattizzazioni o, peggio, mangiare carne o
pesce, è un clamoroso esempio di ipocrisia.

4. Questa legge NIENTE a che vedere con i test sui cosmetici, sulla macellazione (su cui ben pochi
hanno qualcosa da ridire), sulle mattanze di cetacei o tonni o foche o visoni, né con gli istinti sadici di
criminali. Né con i filmati truculenti palesemente fasulli che girano si internet spacciandoli per
esempi di sperimentazione animale.

5. Rinviare di tre anni questo divieto solo italiano, contestato severamente dalla Comunità Europea,
è solo un piccolo passo se si pensa che molti progetti quinquennali in tal modo non potranno essere
finanziati. Ma permette al Parlamento di modificare e approvare una legge che regolamenti la
sperimentazione animale in modo serio e in linea con le conoscenze scientifiche del XXI secolo.
Fasi dello sviluppo di un farmaco
Fasi dello sviluppo di un farmaco (II)
Studio prospettivo (di coorte)
La farmacovigilanza in Italia
Quality-adjusted life year (QALY) associata a terapia
Farmaci e sport: cenni storici sull’abuso

• III secolo A.C.: Galeno descrive l’uso di stimolanti in atleti greci per
le loro prestazioni sportive

• 1850-1950: uso occasionale di caffeina, stricnina, alcol, cocaina ed


etere in atleti

• 1904: T. Hicks vince la maratona alle Olimpiadi di S. Louis grazie


all’uso di uova sbattute, iniezioni di stricnina e bicchierini di cognac

• 1940-1950: massimo sviluppo (soldati in II guerra mondiali) e


massimo uso sociale di amfetamine

• Anni ‘60: ha inizio l’ampio uso di farmaci nello sport (motivi di


costume, farmaci più potenti e selettivi)

• 1964 (Olimpiadi di Tokyo): abuso di farmaci ormai notorio


Farmaci e sport: cenni storici sulla legislazione

• 1963: Prima legislazione nazionale anti-doping (Francia)

• 1965: Seconda legislazione nazionale anti-doping (Belgio)

• 1967: Si stabilisce Commissione Medica del Comitato Olimpico


Internazionale (morte in TV di T. Simpson al Tour de France)

• 1968: La Commissione Medica del C.I.O. dà una definizione di doping


e presenta una lista di sostanze proibite

• 1968 (Olimpiadi di Città del Messico): iniziano i test sugli atleti


FARMACOLOGIA GENERALE

B.J. Katzung, 1998


A=B
L’effetto biologico di un farmaco dipende dalla dose somministrata.

B=C
La concentrazione di farmaco che arriva all’organo bersaglio
dipende a sua volta dalla dose somministrata.

A=C
L’effetto biologico di un farmaco dipende dalla sua concentrazione
all’organo bersaglio.
La concentrazione di farmaco che
arriva all’organo bersaglio dipende
dall’insieme di 4 processi:

a) ASSORBIMENTO
b) DISTRIBUZIONE
c) METABOLISMO
d) ESCREZIONE

concentrazione del farmaco all’organo


bersaglio
MEMBRANA CELLULARE

Costituita da un doppio
strato fosfolipidico.

I fosfolipidi di
membrana sono
quattro:

Fosfatidil-colina
Fosfatidil-serina
Fosfatidil-etanolamina
Fosfatidil-inositolo
I meccanismi molecolari attraverso cui può avvenire il passaggio di
farmaci attraverso la membrana plasmatica sono i seguenti:

A B C D E

Farmaci Farmaci
idrofili lipofili
Ambiente
idrico

Ambiente
lipidico

A. Diffusione passiva
B. Diffusione attraverso canale idrofilo
C. Diffusione mediante carrier
(o Trasporto attivo)
D. Endocitosi
E. Endocitosi con recettore
DIFFUSIONE PASSIVA

La diffusione passiva influenza:


Assorbimento
Distribuzione
Metabolismo
Escrezione

La diffusione passiva di un farmaco attraverso le membrane è possibile solo se:

1. Il farmaco è LIPOFILO
- ha cioè un alto coefficiente di ripartizione nei lipidi

2. Il farmaco non è IONIZZATO (F+ o F-)


- ciò dipende dal pK del farmaco e dal pH dell’ambiente

3. Il farmaco non è LEGATO (a proteine plasmatiche, recettori, etc.)


Gli ioni in soluzione sono circondati da molecole di acqua,
attratte dalla carica netta degli ioni

H+
O2-

Cl-

Na+
O2-

H+

molecola ionizzata o polare = molecola idrofila


Equazione di Henderson & Hasselbach

Effetto del pH sulla ionizzazione di


acido benzoico (pKa=4) e anilina (pKa=5)

Acido % %
Per acidi: pKa – pH = log [NI] pH benzoico Nonionized Anilina Nonionized
[I-] COOH NH3+

1 99.9
Per basi: pKa – pH = log [I+] 2 99 0.1
[NI] 3 90 1
4 50 10
5 COO- 10 NH2 50
6 1 90
L’eq. di H&H ci dice che: 7 0.1 99
gli acidi e le basi si ionizzano in
maniera opposta al variare del
pH dell’ambiente
forma NON ionizzata = passaggio delle membrane

Un ACIDO DEBOLE passa le membrane quando il pH dell’ambiente è ACIDO

Una BASE DEBOLE passa le membrane quando il pH dell’ambiente è BASICO


Metabolismo dei farmaci

Per essere assorbiti e distribuiti ai vari


distretti dell’organismo, i farmaci
devono possedere caratteristiche
fisico-chimiche che sono diverse da
quelle che ne favoriscono l’escrezione.

La lipofilia e l’assenza di cariche


elettriche facilitano l’assorbimento e la
distribuzione ma sono caratteristiche
sfavorevoli per l’escrezione, che viene
favorita se la sostanza possiede invece
caratteristiche idrofile e polari.

Per poter eliminare i farmaci è quindi


necessario che l’organismo provveda alla
biotrasformazione delle molecole
lipofile (apolari) in idrofile (polari),
attravreso modificazioni chimiche della
loro struttura.
Metabolismo dei farmaci e ciclo entero-epatico:
de-coniugazione intestinale
SOMMINISTRAZIONE PER VIA ORALE: IL FILTRO EPATICO

CUORE
CIRCOLAZIONE SISTEMICA
vena cava inferiore
vene epatiche

FEGATO C
I
S
vena porta R
I
C
S
O
T
L
INTESTINO E
A
M
Z
I
I
C
O
A
FARMACO N
E
Escrezione renale
Interazioni tra farmaci

A) farmacocinetiche B) farmacodinamiche

i farmaci possono interagire i farmaci possono interagire a livello


durante i processi di del loro bersaglio farmacologico
(meccanismo d’azione)

escrezione
Agonismo
assorbimento Agonismo parziale
Antagonismo competitivo
metabolismo: Antagonismo non competitivo
Induzione enzimatica Sinergismo
distribuzione Inibizione enzimatica Effetto additivo
Modulazione allosterica
Escrezione renale: influenza del pH urinario

Urina alcalina:
Aumento
escrezione acidi
(barbiturici in
overdose)

Urina acida:
Aumento
escrezione basi
(amfetamina in
doping)
FARMACODINAMICA

• Studio del meccanismo d’azione di un farmaco e dei suoi effetti


biochimici e fisiologici

FARMACO
Occorre distinguere:

BERSAGLIO meccanismo d’azione


primaria
e
RISPOSTA
effetto risultante
BIOLOGICA

• Un farmaco non crea effetti, ma semplicemente modula effetti


pre-esistenti
I quattro bersagli dell’azione dei farmaci
Quattro (super)famiglie di recettori
Trasmissione sinaptica
Trasmissione sinaptica: sequenza temporale degli eventi
Trasmissione sinaptica: sintesi e rilascio di neurotrasmettitori

ESOCITOSI Ca2+-dipendente

SINTESI e immagazzinamento
della dopamina Botulino e tetano
Trasmissione sinaptica: cessazione della risposta

La risposta al neurotrasmettitore può terminare SOLO quando questo viene


ALLONTANATO DALLA SINAPSI mediante:

1. DIFFUSIONE PASSIVA nel fluido extrasinaptico

2. IDROLISI ENZIMATICA

3. RICAPTAZIONE da parte di un
TRASPORTATORE
I trasportatori
I trasportatori sono proteine presinaptiche che favoriscono la ricaptazione
(reuptake) dei neurotrasmettitori dallo spazio sinaptico per far cessare la
loro azione
Sono il bersaglio di importanti farmaci inibitori: come la cocaina,
l’amfetamina e gli antidepressivi triciclici (TCA) e SSRI
Gli inibitori dei trasportatori  aumentano la concentrazione di
neurotrasmettitori nello spazio sinaptico  potenziano la loro azione
Recettori presinaptici

1. Il neurotrasmettitore inibisce e 2. Il neurotrasmettitore inibisce e


controlla la sua stessa controlla la liberazione di un
liberazione (feedback negativo altro neurotrasmettitore
della noradrenalina) (inibizione presinaptica di GABA,
oppioidi e cannabinoidi)
Trasmissione sinaptica e bersagli di farmaci

Tutti (da 1 a 13) in teoria sono


potenziali bersagli di farmaci. I
più importanti sono:

3. Inibitori dell’immagazzinamento
(amfetamina)
4. Inibitori del rilascio (botulino,
tetano, recettori presinaptici,
inibizione presinaptica)
8. Agonisti e antagonisti del
recettore postsinaptico
(morfina, naloxone)
10. Inibitori degli enzimi di
degradazione (inibitori AchE)
11-12. Inibitori della ricaptazione
(cocaina, amfetamina,
antidepressivi)
13. Agonisti e agonisti del recettore
presinaptico (clonidina)
Neurotrasmettitori e ormoni del sistema nervoso periferico

Adrenalina

Acetilcolina (ACh) e noradrenalina (NA): neurotrasmettitori liberati da terminali presinaptici nella sinapsi
Adrenalina: ormone secreto da ghiandola endocrina (midollare surrene) nel sangue