Farmaci Antidepressivi

Domenico E. Pellegrini-Giampietro

Dipartimento di Farmacologia Preclinica e Clinica

Università degli Studi di Firenze
 Terapia dei disturbi affettivi: cenni storici

Secoli scorsi: alcolici, oppio, coca, marijuana

1900-1930: cocaina, poi amfetamine

1938: terapia elletro-convulsiva (ECT)

1954: imipramina  antidepressivi triciclici (di prima generazione, tipici)

1955: isoniazide  imibitori delle MAO (IMAO)

1986: SSRI, SNRI (di seconda generazione)

Anche… antidepressivi atipici, antiepilettici, iperico, SAME, etc.

 Classificazione dei principali disturbi affettivi

Disturbi
affettivi

Depressione Depressione Disturbo

Reattiva Maggiore Mania bipolare
> 60% (endogena) 10-15%
~25%
Disturbo
Affettivo
Stagionale
• 4.4% del carico globale mondiale di malattie
Depressione • 5-13% dei pazienti ambulatoriali
Atipica • episodi ricorrenti in 75-85% dei pazienti
Tipi di depressione e loro differenziazione
Criteri diagnostici della depressione maggiore (DSM-IV)

Presenza ≥ 2 settimane di 5 o più dei seguenti sintomi:

• UMORE DEPRESSO

SINTOMI AREA EMOTIVO-AFFETTIVA:

∙  interesse o piacere per tutte le attività
∙ sensi di colpa, bassa autostima
∙ pensieri ricorrenti di morte

SINTOMI AREA NEUROVEGETATIVA:

∙ perdita o aumento di peso
∙ insonnia o ipersonnia

SINTOMI AREA PSICOMOTORIA:

∙  energia, affaticabilità
∙ agitazione o rallentamento psicomotorio

SINTOMI AREA COGNITIVA:

∙ disturbi della concentrazione e della memoria
 Serotonina e noradrenalina nel SNC

Sistema Limbico
Corteccia
Prefrontale

Locus Coeruleus
Nuclei del Rafe (origine NA)
(origine 5-HT)

Cooper JR, Bloom FE. The Biochemical Basis of Neuropharmacology. 1996.

Serotonina (5-HT) Noradrenalina (NA)

Trasmissione noradrenergica nel sistema nervoso centrale

- popolazione minoritaria ma importante

- media effetti di stimolanti, di alcuni antidepressivi
- esercitano controllo sui neuroni pregangliari del simpatico
Neurotrasmissione adrenergica
 Metabolismo della monoamine (DA, NA, adrenalina)

MAO: in membrana esterna dei mitocondri dei terminali PRE-sinaptici

COMT: nel citoplasma e membrana plasmatica dei neuroni POST-sinaptici

VMA: normale: 2-4 mg in urine

in feocromocitoma: fino a più di 100 volte
Serotonina o 5-idrossitriptamina (5-HT)

, memoria
Serotonina o 5-idrossitriptamina (5-HT) nel SNC

Aumenta la liberazione di serotonina

La serotonina è il neurotrasmettitore che regola il

tono dell’umore e le funzioni emozionali

 Serotonina  Serotonina

Felice Triste
Innamorato Depresso
Sintesi e metabolismo della 5-HT (serotonina)
Sintomi controllati dai sistemi monoaminergici

Noradrenalina Serotonina
Ansia
Attenzione Irritabilità Impulsività
Ideazione suicidaria
Umore, Emotività
Funzioni
Cognitive Sonno, Appetito
Motivazione
Funzioni sessuali
Energia
Aggressività

Attività psicomotoria
Euforia
Dopamina
Meccanismo d’azione degli antidepressivi

X
Antidepressivi

X




 Ipotesi monoaminergica della depressione

Schildkraut 1965: La depressione è determinata da un deficit

funzionale dei trasmettitori monoaminergici in alcune aree cerebrali
 Evidenze contrarie alla teoria monoaminergica

Amfetamina:  liberazione NA  euforia solo in soggetti normali

Cocaina:  ricaptazione DA e NA  euforia solo in soggetti normali

Levodopa:  sintesi NA  nessun effetto

8
Settimane di trattamento

0
Effetti sinaptici Effetti collaterali Effetti terapeutici
ore - giorni ore - giorni 2 - 4 settimane
 Effetti degli antidepressivi dopo somministrazione cronica

• La somministrazione cronica determina nel tempo

adattamenti significativi fondati su meccanismi
omeostatici

• L’effetto terapeutico è dovuto alla risposta adattativa

del SNC che, realizzandosi attraverso modificazioni
della espressione genica, richiede 2 settimane circa

Regolazione
dell’espressione
dei recettori
Recettore

Regolazione dei meccanismi

di trasduzione a livello effettore
citoplasmatico

Protein chinasi
Controllo dell’espressione
genica nucleo
 Ruolo cruciale di PKA, CREB e BDNF

PKA: protein kinase A CREB: cAMP response element binding BDNF: brain-derived neurotrophic factor
Ipotesi neurotrofica della depressione

 

Stress
Trattamenti disponibili per i disturbi affettivi
I principali farmaci antidepressivi
 Efficacia terapeutica degli antidepressivi

ANTIDEPRESSIVO PLACEBO

Inizio terapia Inizio terapia

UMORE UMORE
NORMALE NORMALE
67% RESPONDERS 33% RESPONDERS

33% NON- 67% NON-

RESPONDERS RESPONDERS
DEPRESSIONE DEPRESSIONE

8 settimane 8 settimane

Stahl SM, Essential Psychopharmacology (2000)

 E’ possibile selezionare la molecola più opportuna?

SINDROME DA DEFICIENZA SINDROME DA DEFICIENZA

SEROTONINICA NORADRENERGICA
 Effetti collaterali degli antidepressivi triciclici (TCA)

Vertigine Secchezza delle fauci,

Ipotensione ortostatica Stipsi e ritenzione urinaria
Problemi eiaculatori visione offuscata, tachicardia,
disturbi cognitivi, delirio

Aumento ponderale -1

Sonnolenza M1
Vertigini H1
Sedazione
TCA

NRI Effetti complessi:

SRI tremore, riduzione soglia
convulsiva, (mioclono,
epilessia), viraggio
EFFETTO
maniacale
ANTIDEPRESSIVO
 Controindicazioni e sovradosaggio da TCA

CONTROINDICAZIONI:

∙ infarto acuto del miocardio

∙ disturbi della conduzione cardiaca
∙ epilessia
∙ ipertrofia prostatica
∙ glaucoma ad angolo chiuso
∙ gravidanza

TOSSICITA’ DA SOVRADOSAGGIO:

∙ basso indice terapeutico!!

TRIADE SINTOMATOLOGICA:
∙ grave aritmia con arresto cardiaco
∙ convulsioni
∙ coma
Nick Drake (1948-1974)
 Effetti collaterali e controindicazioni degli SSRI

EFFETTI COLLATERALI:

STIMOLAZIONE STIMOLAZIONE
RECETTORI 5-HT2: RECETTORI 5-HT3:
• insonnia • nausea
• irritabilità • vomito
• ansia • cefalea
• disturbi della sfera sessuale • diarrea
• perdita dell’appetito • gastralgia
• tremori

CONTROINDICAZIONI:

∙ ulcera peptica e duodenale

∙ gastriti ricorrenti
∙ inibizione enzimatica vs TCA e neurolettici
∙ interazioni con IMAO  sindrome serotoninergica (shock + ipertermia)
 Altri antidepressivi (di seconda scelta, uso specialistico)

Venlafaxina:
∙ inibitore debole ricaptazione NA/5-HT
∙ azione rapida, tra i migliori per non-responders
∙ astinenza in mancanza della dose

Reboxetina:
∙ inibitore selettivo ricaptazione NA
∙ sicuro in sovradosaggio
∙ insonnia, vertigini, effetti anticolinergici

Bupropione:
∙ debole inibitore ricaptazione NA/DA?
∙ indicato per depressione associata ad ansia
∙ a lento rilascio per dipendenza nicotina
∙ mal di testa, secchezza delle fauci, agitazione, insonnia

Iperico (erba di San Giovanni):

∙ debole inibitore ricaptazione NA/5-HT
∙ preparato da erboristeria
∙ scarsi effetti collaterali
∙ rischio gravi interazioni farmacologiche: induzione enzimatica vs ciclosporina,

antidiabetici, etc