Tema 11 MPC 28/09

Dr. Martínez-Valls

TEMA 11. Hiperfunción corticoidea

1. ETIOLOGÍA Y CLASIFICACIÓN
2. CLÍNICA
3. LABORATORIO
4. DIAGNÓSTICO SINDRÓMICO
5. DIAGNÓSTICO ETIOLÓGICO
6. DIAGNÓSTICO DE LOCALIZACIÓN
7. COMORBILIDADES Y RIESGOS DEL SD. DE CUSHING
8. TRATAMIENTO
9. SÍNDROME DE NELSON

La hiperfunción corticoidea es un síndrome clínico producido por la exposición crónica a cantidades

excesivas de corticoides de origen endógeno o exógeno. William Osler describió por primera vez en 1899 el
síndrome de Cushing, pero fue en 1912 cuando Harvey Cushing describió un adenoma hipofisario como la
causa de la enfermedad. Por eso cuando el origen del síndrome de Cushing es hipofisario se le llama
Enfermedad de Cushing y síndrome de Cushing cuando es debido a otras causas.

1. Etiología y clasificación
Aumento de producción de cortisol por la
1. ENDÓGENO
glándula suprarrenal
A. ACTH DEPENDIENTE (80%)
i. Enfermedad de Cushing (70%). Es la hiperproducción de ACTH por parte del hipotálamo-hipófisis. Su
causa más frecuente es el adenoma hipofisario.
ii. Síndrome de ACTH ectópica (10%). Producido por células neoplásicas:
1. Carcinoma de pulmón de células pequeñas (50% de los casos de producción ectópica de
ACTH).
2. Tumor de los islotes pancreáticos
3. Carcinoma medular de tiroides, otros.
iii. Síndrome de CRH ectópica. Carcinoma bronquial, carcinoma de timo etc.

B. ACTH INDEPENDIENTE (20%)  el origen está en otro sitio, generalmente en las suprarrenales.
a. Adenoma adrenal (10%)
b. Carcinoma adrenal (6%)
c. Hiperplasia adrenal autónoma (2%): esporádica o
familiar.
Es una hiperplasia primaria micro-macronodular (hay
nódulos de todos los tamaños), que incluye una patología
muy rara que es la hiperplasia pigmentada asociada al
síndrome de Carney. La hiperplasia primaria pigmentada
es una enfermedad rara caracterizada por un pequeño
aumento de las glándulas adrenales, formadas por
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múltiples nódulos pigmentados. Puede ser esporádica o asociada al complejo de Carney:

entidad genética autosómica dominante caracterizada por manchas cutáneas pigmentadas,
mixomas y tumores endocrinos y no endocrinos. Se manifiesta habitualmente en niños y
jóvenes.

d. Receptores anómalos o ectópicos (2%). Dependen del polipéptido gastrointestinal (GIP) y se

conoce como un síndrome “dependiente de la comida”. Se vio que había una relación entre la
ingesta y la secreción de cortisol.
Es una alteración muy heterogénea caracterizada por un aumento adrenal bilateral difuso,
aunque puede predominar una suprarrenal y en ocasiones ser nodular. Los pacientes se
diagnostican sobre la 5ª-6ª década. El hipercortisolismo está mediado por una expresión
aberrante de receptores acoplados a la proteína G en la corteza adrenal. Incluyen receptores
ectópicos de membrana para el GIP, catecolaminas, LH/gonadotropina coriónica humana,
vasopresina, serotonina etc. Pueden manifestarse como hipercortisolismo subclínico. Por
tanto, llegan a provocar unos cuadros endocrinológicos complejos porque hay muchas
hormonas involucradas, siendo difícil diagnosticarlos. Sólo saber que existen.

2. EXÓGENO

Síndrome de Cushing provocado por la administración prolongada de corticoides o de ACTH. El ejemplo

más clásico lo tenemos en el paciente trasplantado que está recibiendo una dosis elevada de corticoides.
Otro ejemplo sería en pacientes con asma bronquial cortico-dependiente.

3. PSEUDO-CUSHING

El pseudo-cushing lo podemos ver en síndromes depresivos y en el alcoholismo. Lo único que tenemos es el

fenotipo, porque luego se estudia y no existe un aumento de los niveles de cortisol.

2. Clínica

- Prevalencia 40 casos por millón de habitantes

- Más frecuente en la mujer (9:1)
- El inicio habitualmente es insidioso, con astenia, cansancio…De manera que los síntomas se
instauran progresivamente a lo largo de varios meses.
- Por lo contrario, una rápida evolución hace pensar que el origen del Cushing es una secreción de
ACTH ectópico o un carcinoma suprarrenal.

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Las manifestaciones clásicas de la enfermedad están especificadas en la siguiente tabla (por orden de
frecuencia).

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Frecuencia

Fenotipo característico (distribución centrípeta de la grasa, facies en luna llena).
Aumento de peso corporal 91-100%
Disminución de la líbido
Tolerancia anormal a la glucosa/diabetes (por el exceso de glucocorticoides)
Alteraciones menstruales. Hirsutismo 71-90%
Estrías cutáneas. HTA
Fatiga y debilidad muscular
Osteopenia/osteoporosis/fracturas 51-70%
Cambios de personalidad. Alteraciones psiquiátricas (letargia, depresión). Existe
también la psicosis corticoidea, que se produce cuando hay una elevación brusca
de grandes cantidades de corticoides.
Equimosis y disminución de la cicatrización
Cefalea
Dolor de espalda
Infecciones recurrentes 21-50%
Edema
Alcalosis hipocaliémica
Acné y pérdida de pelo 11-20%
Hiperpigmentación

Ahora entramos a describir las distintas manifestaciones clínicas en más detalle (es un poco repetición de la
tabla).

ALTERACIONES MORFOLÓGICAS Y OBESIDAD

o Distribución anormal de la grasa (centrípeta),
obesidad troncular, acumulación de grasa en cuello,
cara y tronco, con extremidades delgadas.
o Plétora facial, cara típica, redondeada (cara de luna
llena).
o Cuello corto con acúmulo de grasa en la región posterior (giba de búfalo).
o Aumento de peso variable (de sobrepeso a obesidad).
o Hirsutismo y acné, sin otros signos de virilización.
o Estrías púrpuras en miembros, mamas, abdomen y
glúteos. Son estrías rojo vinosas debido a la distensión
(que provoca la rotura de fibras musculares) que, a
diferencia de las que se producen en el embarazo
(que son blancas), tienen pigmentación.
o Piel atrófica y brillante.
o Hematomas espontáneos (púrpuras y equimosis) o a mínimos traumatismos.

- DISFUNCIÓN GONADAL: Disminución de la líbido; en mujeres amenorrea u oligomenorrea, y en

hombres impotencia.

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- HIPERTENSIÓN ARTERIAL por retención de sal (acción mineralocorticoide) y acción directa de los
corticoides (que potencian las catecolaminas). A la larga puede provocar daño renal irreversible que
lleve al mantenimiento de la tensión aun después de corregirse el Cushing
- ASTENIA, cansancio precoz (primer síntoma) Y MIOPATÍA PROXIMAL ( masa muscular).
- MANIFESTACIONES ÓSEAS: Dolor (osteoporosis) s/t espalda; fracturas patológicas.
- ALTERACIONES PSICOLÓGICAS: Irritabilidad, inestabilidad emocional, cuadros psicóticos, letargia
y depresión.
- OTROS: Litiasis renal por hipercalciuria, intolerancia a la glucosa o diabetes, insuficiencia cardiaca,
edemas, cefalea etc.

En la secreción ectópica de ACTH todo el cuadro se produce de manera muy rápida y no da tiempo a que se
desarrolle el fenotipo típico del Cushing. El cuadro dominante consta de astenia, debilidad muscular
intensa, atrofia muscular, acné, PIGMENTACIÓN (muy importante), pérdida de peso, hipokalemia y
alcalosis, junto con un síndrome paraneoplásico (astenia, anorexia, pérdida de peso…). Todo esto nos hace
sospechar que estamos delante de un cáncer.

3. Laboratorio

- Hemoconcentración con aumento de hemoglobina y hematocrito, alguna vez policitemia

- Leucocitosis, linfopenia y eosinopenia.
- Intolerancia a la glucosa (55%) y diabetes (20%).
- Hipercalciuria (40%)
- Alcalosis hipokaliemica e hipocloremica

Estas alteraciones analíticas no son diagnósticas del síndrome de Cushing.

4. Diagnóstico sindrómico

- Aumento del cortisol plasmático y falta de frenación con dexametasona. Administramos un

corticoide exógeno (se utiliza la dexametasona porque no interfiere con las mediciones del cortisol) y
vemos que no se frena la producción de cortisol. Esto nos indica que hay una hiperproducción
autónoma, ya que en condiciones fisiológicas una administración brusca de corticoides frenaría la
producción endógena de los mismos.

- El aumento de cortisol “per se” tiene poco valor (normal: 5 a 25 µg/dl), porque muchas veces es
determinado en condiciones inadecuadas (y nos puede dar falsos positivos). Simplemente el hecho
de hacer la extracción de sangre supone un estrés para el paciente y puede elevar los niveles de
cortisol. Para ello ponemos la cánula y esperamos media hora hasta que ha pasado el estrés inicial.

- Pérdida del ritmo circadiano: como es una producción autónoma no hay una producción fisiológica
de cortisol.
o En condiciones fisiológicas  Cortisol a las 23 h: <5 µg/dl y ACTH <30 pg/ml
o En el Cushing  Cortisol 23-24h: >5 µg/dl (>7 µg/dl por la noche, nos da una alta
sensibilidad diagnóstica).
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- Aumento del cortisol libre en orina 24 horas (normal 10-150 µg/24 h) (ALTA SENSIBILIDAD Y
ESPECIFICIDAD)
o Cortisoluria >150 µg/24 h sospecha.
o Cortisoluria >250 µg/24h confirmación del síndrome de Cushing.

Hay ciertas circunstancias que nos pueden dar falsos positivos: en la obesidad, la depresión, la
esquizofrenia, y el etilismo crónico puede aumentar hasta 4 veces los niveles de cortisol. Así que es
importante fijarse para ver si el paciente tiene el fenotipo típico del Cushing, aunque normalmente los
niveles son superiores a cuatro veces lo normal.

Prueba de supresión con dexametasona

Administramos un corticoide exógeno y vemos lo que pasa. Se puede hacer de dos formas:

- Supresión nocturna con dexametasona (1 mg a las 23 h)  Test de Nugent

- Supresión con 0,5 mg/6 horas durante 2 días  Supresión débil

RESULTADOS:

- Cortisol plasma ≥2 µg/dl o cortisoluria ≥50 µg/24 h  diagnóstico de Síndrome Cushing.

- Cortisol plasma <2 µg/dl = normal  Descarta Síndrome Cushing.

Podemos hacer el diagnóstico de Síndrome de Cushing (diagnóstico sindrómico) cuando vemos que,
después de la prueba de frenación, siguen elevados los niveles de cortisol en plasma (>2 µg/dl) o existe
cortisoluria.

5. Diagnóstico etiológico
Una vez tenemos el diagnóstico de Síndrome de Cushing vamos a buscar la causa.

- ACTH PLASMA (normal 30-100 pg/ml)

o ACTH <10 pg/ml (disminuida o frenada) estamos ante una lesión autónoma adrenal o
ACTH independiente. Hay una hiperproducción de la glándula suprarrenal y por feedback
negativo se frena la producción de CRH y de ACTH.

Cortisol  y ACTH  = hiperproducción autónoma

o ACTH > 20 pg/ml  la lesión viene de arriba (de la hipófisis), es ACTH dependiente.
o ACTH >200 pg/ml  Valores muy muy elevados de ACTH nos harán pensar en una
producción de ACTH ectópico (como por ejemplo en un carcinoma bronquial).
o ACTH basal entre 10-20 pg/ml  Hacer más pruebas diagnósticas.

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- TEST DE CRH. Es la medición de ACTH tras la inyección de CRH.

o ACTH disminuido que no aumenta tras la inyección de CRH  ACTH independiente
o ACTH alta y aumenta más de un 50% tras la inyección de CRH  Origen hipofisario
(Enfermedad de Cushing). Con la CRH conseguimos estimular más aún el tumor
hipofisario.
o ACTH está alta pero no aumenta tras la inyección de CRH  Secreción ectópica de ACTH

- TEST DE FRENACIÓN CON DOSIS ALTA DE DEXAMETASONA (2 mg/6 h x 2 días). Se realiza

cuando las pruebas anteriores no han dado resultados concluyentes. Se utilizan dosis altas de
dexametasona y se conoce como un test de frenación “fuerte”. Se considera que la respuesta es
positiva cuando la disminución del cortisol es más del 50% de la basal.

o RESPUESTA POSITIVA  Enfermedad de Cushing (el problema está en la hipófisis). Con

estas dosis tan altas de corticoides se consigue frenar la producción de ACTH por parte
de la hipófisis y por tanto también disminuye la producción de cortisol de la glándula
suprarrenal.
o RESPUESTA NEGATIVA  Ectópico o producción adrenal autónoma.

6. Diagnóstico de localización
LESIÓN ADRENAL AUTÓNOMA

- TAC O RM ADRENAL
o Adenoma  <5cm, bordes lisos, homogéneo, < densidad que el agua (<10 UH en TAC sin
contraste e isodenso con el hígado en RM en T2).
o Carcinoma  >5cm, irregular por necrosis y hemorragias, bordes no claros, TAC densidad
>10 UH y en RM T2 con densidad intermedia.
o Hiperplasia  glándulas adrenales normales o imagen bilateral aumentada.
En la hiperplasia primaria pigmentada que hemos comentado antes, los nódulos
inicialmente son de <5 mm, pero en personas mayores pueden alcanzar 1-2 cm.
En casos de receptores ectópicos aberrantes o anómalos la alteración es muy heterogénea
y se caracteriza por un aumento adrenal bilateral difuso, en el que puede haber un
predominio de una suprarrenal y en ocasiones puede ser nodular.
Hay que recordar que una imagen NO es diagnóstica, sino que apoya al diagnóstico.

- VENOGRAFÍA Y MUESTRAS EN AMBAS VENAS ADRENALES . Se realiza en algunos casos de

hiperplasia adrenal autónoma para ver qué glándula es la más funcionante (la que más segrega), y
sobre ésta irá dirigido el tratamiento. Se utiliza cuando las técnicas de imagen no nos dan un
resultado concluyente.

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HIPERPRODUCCIÓN HIPOFISARIA

- RM con gadolinio con cortes de 2mm (la más específica).

- Cateterismo de senos petrosos inferiores (cuando las técnicas de imagen son normales o no son
concluyentes, en tumores de pequeño tamaño):
o Gradiente de ACTH entre senos petrosos inferiores (central) y el plasma (periférico) ≥ 2 en
microadenoma hipofisario.
o Tras inyección de CRH: gradiente ACTH central/periférico
 ≥ 3,3 = microadenoma hipofisario
 >1,4 entre ambos senos tiene un 85% de especificidad
 Esto nos importa a la hora de hacer la cirugía, para que el cirujano (sin imagen)
opere donde el gradiente es superior.

PRODUCCIÓN ECTÓPICA DE ACTH O CRH

- TAC torácico ya que la causa más frecuente son los tumores torácicos.
- Si es normal se realiza un TAC cervical y abdominal *Esto es lo que pone en la diapositiva pero según el
profesor lo normal es realizar directamente un TC de todo el cuerpo.
- Si todas las técnicas de imagen (TAC cervical, torácico y de abdomen) son negativas se realizará test
de CRH con cateterismo de los senos petrosos inferiores .
- Si persiste la sospecha puede ayudar el octreoscan o PET.

En la siguiente página tenemos el algoritmo de diagnóstico de localización que se utiliza en el servicio de

endocrinología. Nos esquematiza un poco la secuencia de pasos a seguir (es más o menos lo mismo que ya
hemos dicho). *Lo lee tal cual.

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Las siguientes diapositivas son imágenes de pruebas diagnósticas y de algunas manifestaciones clínicas del
Cushing pre- y post-tratamiento 

OCTREOSCAN S 95% TNE. Depósito

focal en lóbulo pulmonar inferior
izquierdo compatible con tumor
neuroendocrino

Nódulo subpleural de 1.3 x 1.2 cm. Basal

anterior en LII. Carcinoma microcítico.

Revisado TAC año anterior, no se informó

del nódulo ya existente. Resto de la
exploración normal.

Estrías rojo vinosas típicas en abdomen y

brazos, antes y después de la cirugía.
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Reducción evidente de la obesidad
abdominal post-cirugía (las estrías no
revierten porque la rotura muscular ya se
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En estas imágenes vemos la

giba de búfalo (acúmulo de
grasa detrás del cuello),
petequias y equimosis pre-
tratamiento y como
desaparecen después del
tratamiento.

Aquí vemos la facies típica

del Cushing “cara de luna
llena” y como mejora tras el
tratamiento.

Como se observa, la desaparición del fenotipo tras el tratamiento es asombrosa.

7. Comorbilidades y riesgos del síndrome de Cushing

La alta morbilidad y mortalidad observada en el Síndrome de Cushing se debe fundamentalmente a las
complicaciones cardiovasculares: obesidad abdominal, hipertensión, diabetes, dislipemia e
hipercoagulabilidad. Por todo ello, además del tratamiento etiológico, todas estas alteraciones secundarias
deben ser controladas. Esto es muy importante porque, por ejemplo, una diabetes instaurada en un
Síndrome de Cushing de mucho tiempo de evolución es difícil que revierta aunque se corrijan los niveles de
glucocorticoides.

Otra complicación frecuente es la desmineralización ósea y aumento de las fracturas óseas, lo que obliga a
hacer un estudio con DMO (densitometría) y establecer, si es necesario, un tratamiento.

8. Tratamiento
HIPERSECRECIÓN AUTÓNOMA SUPRARRENAL

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Adrenalectomía  de elección por laparoscopia. Previamente se realiza un tratamiento médico para

frenar la producción de cortisol y después de la cirugía se necesita una substitución transitoria de
corticoides (para que no se desarrolle una insuficiencia suprarrenal aguda).

TUMOR HIPOFISARIO PRODUCTOR DE ACTH

o Cirugía transesfenoidal  los sujetos con persistencia o recurrencia pueden beneficiarse de una
segunda intervención (curación 50-70%).
o Radio-cirugía hipofisaria  cuando fracasa la cirugía. Consigue una remisión del 85%, pero
después tarda mucho tiempo en hacer efecto (meses-años).
o Adrenalectomía bilateral  se realiza en algunos casos de hipercortisolismos graves que
requieren un control rápido o donde la radioterapia tenga un alto riesgo de hipopituitarismo. Esta
opción se deja para cuando no puedes controlar los niveles de ACTH de ninguna otra forma ya que
condenas al paciente a tener una enfermedad de Addison de por vida.

SÍNDROME DE ACTH O CRH ECTÓPICO

o Extirpación quirúrgica del tumor

o Suprarrenalectomía médica como alternativa. El MITOTANO es el tratamiento de elección en
los casos de tumores malignos (carcinoma de pulmón o de ovario). Indicaciones de la
suprarrenalectomía médica:
 Control del hipercortisolismo grave previo a la cirugía
 Fracaso de la cirugía
 Negación del paciente o contraindicación de la cirugía
 Periodo hasta que la radioterapia sea efectiva (en ocasiones hasta 10 años)

Fármacos
KETOCONAZOL (es un derivado imidazólico, desarrollado como antifúngico)

Es un inhibidor de la esteroidogénesis (C17-20lasa, 11betahidroxilasa, 17-hydroxilasa y 18-hydroxilasa),

bloqueando la síntesis de hormonas sexuales y de cortisol. Se da a una dosis de 200-600 mg dos veces al
día. Controla la clínica y la producción de cortisol en el 70% de los casos. Es el menos tóxico pero no está
exento de efectos secundarios.

Efectos secundarios: aumento transaminasas (5-10%) e insuficiencia hepática (1/15000 casos), rash,
manifestaciones gastrointestinales, ginecomastia, trastornos menstruales y posibilidad de provocar
insuficiencia suprarrenal (si te pasas de dosis).

MITOTANO (OP'-DDD)

Adrenolítico con efecto citotóxico. Es muy tóxico, así que se reserva para casos de síndrome de ACTH
ectópico por tumor maligno o carcinomas suprarrenales metastásicos.

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OTROS: Metirapona, Aminoglutetimida y Etomidato (de uso hospitalario), en caso de que no hayamos
obtenido resultados con los fármacos anteriores.

9. Síndrome de Nelson
El Síndrome de Nelson es la aparición o progresión de un adenoma hipofisario secretor de ACTH (no
detectado por imagen), tras una adrenalectomía bilateral en el tratamiento de la enfermedad de Cushing.
Si nosotros quitamos las suprarrenales solucionamos el Cushing pero puede ocurrir algo indeseable: la
disminución del cortisol tras la operación, supone un estímulo para el hipotálamo y para la hipófisis,
aumentando más la ACTH. Al haber quitado las suprarrenales, esta ACTH no tiene efecto en la producción
de cortisol pero sí que provoca, en algunos casos, el aumento progresivo y rápido del tumor hipofisario.
Sería un efecto no deseado de la suprarrenalectomía en el tratamiento de un tumor productor de ACTH no
visualizado por imagen.

El tumor se comporta como una lesión ocupante de espacio (LOE) de crecimiento rápido pudiendo dar
lugar a: compresión de quiasma, cefalea, defectos de la visión, hipopituitarismo, etc. Todo esto ocurre de
una forma muy rápida y sobre todo lo que llama mucho la atención es la HIPERPIGMENTACIÓN. Cuando
tras una suprarrenalectomía aparece este cuadro hay que sospechar de un síndrome de Nelson.

El único tratamiento posible es quirúrgico o con radioterapia.

PREGUNTAS TEST

1. Una mujer de 40 años con obesidad troncular, estrías abdominales, hirsutismo y HTA presenta un cortisol
plasmático después de 1 mg de dexametasona de 8 picogramos, ACTH de 60 picogramos y una TAC
hipofisial normal:

a) Se descarta patología suprarrenal

b) El diagnóstico más probable es hiperproducción de ACTH por hipófisis
c) Es probablemente un Cushing por ACTH ectópico
d) Puede ser un tumor suprarrenal
e) Es compatible con administración exógena de corticoides

2. En un sujeto con síndrome de Cushing atípico se detecta

en el TAC hiperplasia adrenal, podemos encontrar:

a) Adenoma hipofisario productor de GH

b) Síndrome de ACTH ectópico
c) Administración exógena de corticoides
d) Todo lo anterior
e) Nada de lo anterior

3. En un síndrome de Cushing causado por adenoma adrenal productor, encontramos:

a) Cuadro clínico típico

b) El cortisol después de 1mg de dexametasona es <2 microgramos
c) El cortisol urinario es normal
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d) La administración de 8mg de dexametasona durante 2 días normaliza las cifras de cortisol

e) Todo lo anterior es correcto

Respuestas  1. a 2. e 3. a

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