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I Prioni

Nel 1967 J. S. Griffith intuì che alla base di alcune malattie che colpiscono il sistema
nervoso dell’uomo e di altri animali, distruggendo i neuroni e di conseguenza causando
la morte dell’individuo, ci fossero agenti infettivi privi di acidi nucleici costituiti soltanto
da proteine (da qui Protein-only).
L’isolamento di questi agenti infettivi avvenne per opera di Stanley B. Prusiner,
ricercatore statunitense nel campo delle “neuropatologie spongiformi” che coniò il
termine Prion (PRoteinaceus Infective ONly particle).
Inizialmente gli scienziati ritenevano che le neuropatologie spongiformi, malattie nervose
degenerative caratterizzate dall’aspetto spugnoso di cervello e gruppi di neuroni con
presenza di placche amiloidi, fossero causate da virini (acidi nucleici avvolti o associati ad
una proteina) o da viroidi (virus costituito esclusivamente da un frammento di RNA).
Successivamente, nel 1982, Prusiner interessatosi al caso della Scrapie (neuropatia
spongiforme degli ovini), riuscì a dimostrare che l’agente di tale neuropatia fosse di
origine esclusivamente proteica e nel 1984 dimostrò che il gene della proteina prionica
era presente nel genoma di tutti i mammiferi uomo compreso.
Il Prione è un "agente infettivo non convenzionale" di natura proteica. Si tratta di un
isomero conformazionale di una glicoproteina normalmente espressa. Essendo una
glicoproteina, non è un virus o un microrganismo, è quindi privo di acidi nucleici e
conseguentemente dell'informazione genetica basata su di essi. La sua modalità di
infezione è data da una particolare catena proteica alfa e beta ripiegata in maniera
scorretta, che induce altre proteine ad assumere la stessa conformazione anomala.
Queste proteine sono poi in grado a loro volta di infettare le proteine adiacenti.

Stanley B. Prusiner, Premio Nobel 1997


Il gene della proteina prionica è situato sul braccio p13
del cromosoma 20
La proteina normale è chiamata PrPC (Prion Related Protein Cellular).
Questa glicoproteina, presente soprattutto nei tessuti nervosi, è probabilmente
coinvolta nel trasporto di ioni (quali rame) e nei processi di segnalazione cellulare o
nella formazione di sinapsi.
Nella proteina normale sono presenti più sequenze a-elica che sequenze foglietto b.

Essa è formata da una singola catena


polipeptidica che contiene due siti di
glicosilazione ed è attaccata alla superficie
cellulare dalla parte C terminale mediante
un glicosil fosfatidilinositolo.
Il peso molecolare è di circa 33-35 kDa (231
aa) con un ponte disolfuro intracatena
E’ sensibile alla proteinase K che la degrada
in piccoli frammenti non identificabili nel
SDS Page
Al contrario, nella proteina modificata PrPSc (Sc da Scrapie), è maggiormente
presente la struttura a foglietto b. La proteina assume facilmente questa
conformazione poiché più rilassata. La struttura con prevalenza di sequenze a
foglietto b, oltre ad essere nociva per l’organismo è di gran lunga più resistente
alle proteasi e dunque meno degradabile.
Nella forma fisiologica, il suo scheletro si ripiega formando diverse eliche
(mostrate come spirali nel modello a nastro a sinistra o come cilindri nello
schema in alto a destra). La PrPc si converte nella forma infettiva
(PrPSc) quando gran parte dello scheletro si distende, formando i cosiddetti
filamenti beta (rappresentati come frecce nella struttura in basso a destra).
I siti in rosso nel modello a nastro della PrP normale evidenziano posizioni nelle
quali la sostituzione di un amminoacido promuove probabilmente
l'avvolgimento nella forma infettiva.
La struttura tridimensionale presenta nella parte C-terminale 3 alfa eliche
(43%) e un piccolo piano b (3%). Nella parte ammino terminale è random coil
(dall’Aa 23 a 120 c’è un segmento flessibilmente disordinato). Il tutto forma
una struttura globulare stabile. Dopo la separazione dalla membrana cellulare
la PrPc è solubile in acqua ed è sensibile all’azione della proteasi K.

Per diventare PrPsc deve effettuare una modifica conformazionale e come altre
proteine ancorate alla membrana tramite GPI (glicosilfosfatidilinositolo) rientra
nella cellula tramite un compartimento cellulare particolare , un endosoma
ricco di colesterolo non acido e solo tramite questo compartimento la PrPc può
o essere trasformata in PrPsc o essere parzialmente degradata.
Quando la PrPSc e la PrPC entrano in contatto, la prima modifica irreversibilmente

la seconda, facendole assumere la sua stessa conformazione .


PrPSc + PrPC = 2 PrPSc

La conversione da PrPc a PrPSc procede poi con una reazione a catena. Quando viene
raggiunta una concentrazione sufficiente di proteine PrPSc, queste si aggregano a
formare un lungo filamento che gradualmente danneggia il tessuto neuronale.
La conversione del PrPC nella forma PrPSc, associata con l'encefalopatia spongiforme bovina
ed umana, deriva dalla trasformazione di due di questa alfa eliche (colorate in marrone) in
strutture lineari denominate foglietti beta. Questa conversione è associata con
l'acquisizione da parte del prione del carattere infettivo.
I prioni mal ripiegati, provocano un
sistema a feed-back positivo.
A causa della loro elevata
resistenza alle proteasi, si
accumulano nei tessuti nervosi,
formando placche amiloidi e
provocando la morte delle cellule.
Questo fenomeno causa il tipico
aspetto spongiforme del cervello.

I prioni sono attualmente


considerati i più probabili agenti
delle encefalopatie spongiformi
trasmissibili (BSE) dei mammiferi;
sono stati inoltre individuati un
prione negli uccelli e diversi prioni
dei funghi. Recentemente, inoltre,
sono stati scoperti alcuni prioni
presenti nel batterio Clostridium
botulinum, secondo quanto
descritto da una ricerca pubblicata Le zone dei tessuti colpite dai prioni appaiono
su Science. scure, causando una struttura "spugnosa".
Prioni e patologie associate
Prioni umani
Agente della Malattia di Creutzfeldt-Jakob (MCJ, o CJD)
Agente della Nuova variante di MCJ (nvMCJ)
Agente della Malattia di Gerstmann-Sträussler-Scheinker (MGSS)
Agente del Kuru;
Agente dell'Insonnia familiare fatale (IFF)

Prioni di altri mammiferi


Agente della scrapie degli ovini
Agente dell'encefalopatia spongiforme bovina (BSE)
Agente dell'encefalopatia degli ungulati esotici: nyala-kudu(EUE) (cervi mulo, wapiti,
kudu, orici, antilopi alcine)
Agente dell'encefalopatia trasmissibile del visone (TME)
Agente della malattia del deperimento cronico del cervo (CWD)
Agente dell'encefalopatia spongiforme dei felidi (FSE) (gatto, puma, ghepardo)
Agenti di altre encefalopatie spongiformi (umane o animali)
Altri agenti individuati o trasmessi sperimentalmente in topi, cavie peruviane,
criceti, maiali domestici, uistitì, scimmie scoiattolo.

Sono altresì noti Prioni negli uccelli e nei funghi (fino a ora individuati nel comune
lievito e nel fungo filamentoso P. anserina).
Le malattie da prioni possono essere:
• Sporadiche: Manifestarsi spontaneamente, senza una ragione nota (più comune)
• Familiari: Si ripetono all’interno di una famiglia
• Acquisite: Vengono acquisite da materiale contaminato (non comune)

Malattie da prioni sporadiche

Le malattie da prioni sporadiche sono le più comuni tra tutte le malattie da prioni
umane e corrispondono all’85-90% dei casi.

Esistono tre tipi di malattia da prioni sporadica:

• Malattia di Creutzfeldt-Jakob
• Insonnia fatale
• Prionopatia variabilmente sensibile alla proteasi

La malattia sporadica di Creutzfeldt-Jakob è il tipo più comune di malattia da prioni


sporadica. Nel mondo, la malattia sporadica di Creutzfeldt-Jakob si manifesta in circa 1
persona su un milione ogni anno. Nelle malattie da prioni sporadiche, non è noto come
si formi il primo prione. Tuttavia si sospetta che avvenga un errore nei processi cellulari
(metabolismo cellulare) che causa il cambiamento spontaneo della forma della PrPC.
Malattia di Creutzfeldt-Jakob

La malattia di Creutzfeldt-Jacob (MCJ), originariamente descritta negli anni venti del XX


secolo da Hans Gerhard Creutzfeldt ed Alfons Maria Jakob, è una malattia
neurodegenerativa rara, che conduce ad una forma di demenza progressiva fatale.

La sindrome clinica è caratterizzata da perdita di memoria, cambiamenti di personalità,


allucinazioni, disartria, mioclono, rigidità posturale e convulsioni.
I sintomi ed i segni sono dovuti alla progressiva perdita di neuroni causata da alterazione
di una proteina di membrana, espressa prevalentemente in cellule del sistema nervoso e
del sistema reticolo-endoteliale, il prione. La sua incidenza si è mantenuta relativamente
costante negli ultimi 80 anni, nell'ordine di 1-2/1.000.000.

Fino al 2012 non esiste nessun trattamento generalmente accettato per la MCJ, la
malattia è sempre fatale e la ricerca per una cura continua.

In a 2013 paper published in the Proceedings of the National Academy of Sciences,


scientists from The Scripps Research Institute reported that Astemizole and Tacrolimus
have been found to have anti-prion activity and may lead to a treatment for Creutzfeldt–
Jakob disease.
Astemizolo

Astemizole (Hismanal) was a second-generation antihistamine drug that has a long


duration of action. Astemizole was discovered by Janssen Pharmaceutica in 1977. It has
been withdrawn from the market in most countries because of rare but potentially fatal
side effects (QTc interval prolongation and related arrhythmias due to hERG channel
blockade).

Tacrolimus

Il Tacrolimus (anche noto come FK-506) è un farmaco


immunosoppressore utilizzato soprattutto nei trapianti
d'organo per ridurre l'attività del sistema immunitario del
paziente e di conseguenza il rischio di rigetto.
Le malattie prioniche sono difficilmente debellabili poiché
distruggere queste proteine è estremamente complesso.
Resistono a:
•360°C;
•bombardati con radiazioni;
•immersi in formaldeide e varechina.

Esse si dissolvono solo se trattate con :


•NaClO (ipoclorito di sodio) per 1 h,
•NaOH (idrossido di sodio) a 121°C per 30min
•HCHO (aldeide formica) per un’ora.
Malattie da prioni familiari

Le malattie da prioni familiari comportano una mutazione nel gene della proteina PrPC che
può essere ereditata. La mutazione rende la PrPC più soggetta a trasformarsi in prione.
Esistono più di 50 mutazioni. Ciascuna di esse causa solitamente una malattia da prioni
diversa. Le malattie familiari da prioni vengono ereditate come malattia autosomica
dominante. Ciò significa che la mutazione non riguarda i cromosomi sessuali (X o Y) e che è
necessario un solo gene della malattia, da parte di uno dei genitori, perché si sviluppi la
malattia.
Le malattie da prioni familiari si possono dividere in tre gruppi principali:

• Malattia di Creutzfeldt-Jakob familiare


• Insonnia fatale familiare
• Malattia di Gerstmann-Sträussler-Scheinker

Recentemente è stata scoperta un’altra malattia da prioni familiare. Differisce dalle altre
malattie da prioni perché provoca diarrea e colpisce i nervi di tutto il corpo anni prima che
si sviluppino sintomi di malfunzionamento cerebrale. È descritta come malattia da prioni
associata a diarrea e neuropatia autonoma.
Insonnia familiare fatale (IFF)

L'insonnia familiare fatale (IFF) è una malattia genetica da prioni, autosomica dominante,
che conduce alla degenerazione dei nuclei del talamo e della corteccia cerebrale. Il gene
PRNP mutato codifica la proteina PrPSc, che tende a ripiegarsi in una maniera errata, detta
forma prionica. L'insonnia fatale familiare è una malattia degenerativa del cervello
appartenente al gruppo delle encefalopatie spongiformi.
Causa insonnia totale (impossibilità di dormire), che dopo alcuni mesi di sofferenza, porta
alla morte. Attualmente non esistono farmaci in grado di curare la malattia, tuttavia diversi
studi sottolineano l'azione preventiva dell'antibiotico doxiciclina.
Le persone che ne soffrono presentano alterazioni strutturali di particolari proteine,
chiamate prioniche, resistenti alla degradazione che si accumulano nel cervello, in
direzione del talamo, erodendolo e causando l'impossibilità di dormire, e di conseguenza il
decesso.Il primo caso di cui si ha notizia coinvolge un uomo italiano, morto a Venezia nel
1765.
Malattia di Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS)

E’ una malattia neurodegenerativa molto rara e a carattere prettamente familiare con


ereditarietà autosomica dominante, classificata come encefalopatia spongiforme
trasmissibile (TSE).Prende il nome dai neurologi austriaci Josef Gerstmann, Ernst
Sträussler, ed Ilya Scheinker.
I sintomi si sviluppano lentamente nella fase iniziale, con difficoltà di articolare le
parole (disartria), atassia cerebellare progressiva e segni piramidali, con instabilità
posturale e compromissione della funzione motoria. In seguito, la malattia progredisce
con l'accentuarsi della demenza.
Non esiste ad oggi nessuna cura per la GSS, e sebbene il tempo massimo di
sopravvivenza sia di 10 anni, i pazienti raramente sopravvivono più di 5 anni.
Malattie da prioni acquisite

Le malattie da prioni acquisite sono rare. Si sviluppano:

• quando un soggetto mangia carne proveniente da un bovino infettato da prioni,


come nel caso della variante della malattia di Creutzfeldt-Jakob (a volte detta
versione umana della malattia della mucca pazza).
• quando viene trapiantato o innestato un organo o un tessuto contaminato da
prioni.
• quando viene iniettata una sostanza contaminata da prioni (come un ormone).
• quando viene effettuato un intervento chirurgico al cervello con strumenti
contaminati da prioni.
• in rari casi, quando le persone ricevono una trasfusione di sangue contaminata da
prioni.

Anche il kuru è una malattia da prioni acquisita. Insorgeva in passato nei nativi della
Papua Nuova Guinea che praticavano il cannibalismo rituale.
Kuru
Questa malattia si diffuse fra le popolazioni indigene della Nuova
Guinea, dove veniva praticato il cannibalismo, causata da una prima
mutazione spontanea avvenuta in un uomo che venne in seguito
divorato da suoi simili contagiandoli.
BSE (Bovine Spongiform Encephalopathy)
o morbo della mucca pazza

Tra tutte le malattie causate da prioni la più


eclatante è la BSE.
I primi casi di “mucca pazza” si
manifestarono nel 1986, e crebbero
esponenzialmente a causa dell’utilizzo di
farine di origine animale prodotte con carni
di pecore infette da scrapie, date in pasto ai
bovini.
Dopo questo primo salto di specie, nel
1996, ve ne fu un altro, poiché vennero
immesse sul mercato carni di mucche
infette, provocando la nuova variante del
morbo di CJ che colpisce l’uomo.
Scrapie

La scrapie è una encefalopatia spongiforme trasmissibile (simile alla


encefalopatia spongiforme bovina o mucca pazza) che colpisce pecore e capre.
Come le altre encefalopatie spongiformi, è causata da un prione, che colpisce
l'animale a livello del sistema nervoso, causando una malattia a carattere
degenerativo progressivo e lunga incubazione. Non è dimostrata, sino ad oggi,
la trasmissibilità all'uomo.