Vacunados 28 (2010) 4895–4902

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revisión

La pandemia del virus de la influenza A (H1N1) 2009: una revisión

Marc P. Girard a , ∗ , John S. Tam si , Olga M. Assossou vs , Marie Paule Kieny si

a Universidad Paris-7 Denis Diderot, 39 rue Seignemartin, 69008, Lyon, Francia
si Organización Mundial de la Salud, 20 Av Appia, CH-1211 Ginebra 27, Suiza
vs Unidad de Investigación Clínica Lariboisière-St Louis, Hospital Fernand Widal, 200 rue du Fbg Saint Denis, 75010, París, Francia

información del artículo resumen

Historia del articulo: En marzo y principios de abril de 2009, surgió un nuevo virus de la influenza porcina (S-OIV), A (H1N1), en México y los Estados Unidos. El virus
Recibido el 13 de febrero de 2010 se propagó rápidamente por todo el mundo a través de la transmisión de persona a persona. En vista del número de países y comunidades que
Recibido en forma revisada el 29 de abril de 2010 Aceptado el 12
informaban casos humanos, la Organización Mundial de la Salud elevó la alerta de pandemia de gripe al nivel más alto (nivel 6) el 11 de junio de
de mayo de 2010
2009. La propensión del virus a afectar principalmente a niños, adultos jóvenes y mujeres embarazadas, especialmente aquellos con un pulmón
Disponible en línea el 27 de mayo de 2010
subyacente o enfermedad cardíaca, y el aumento sustancial en la tasa de hospitalizaciones, impulsaron los esfuerzos de la industria farmacéutica,
incluidos los nuevos fabricantes de China, Tailandia, India y América del Sur, para desarrollar vacunas contra la gripe pandémica H1N1. Todas las
Palabras clave:
vacunas registradas actualmente se probaron por su seguridad e inmunogenicidad en ensayos clínicos en voluntarios humanos. Se descubrió que
H1N1
todas eran seguras y producían respuestas de anticuerpos potencialmente protectoras después de la administración de una dosis única de
Pandemia de influenza Vacunas contra la

influenza Reordenamiento de genes

vacuna, incluidas las vacunas inactivadas divididas con o sin adyuvante, vacunas de viriones completos y vacunas vivas atenuadas. Se describe
virales la necesidad de una mayor vigilancia de la circulación del virus de la influenza en cerdos.

© 2010 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados.

Contenido

1) Introducción. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4895

2) Epidemiología y carga de enfermedad. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4896

2.1. Epidemiología. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4896

2.2. Presentación clínica, gravedad y carga de la enfermedad. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4897

2.3. Modos de transmisión. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4897
3) Virología. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4898

3.1. Caracterización molecular y antigénica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4898

3.2. Patogenicidad experimental en animales. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4898
3.3. Sensibilidad a los medicamentos antivirales. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4898

4) Vacunas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4899

5) Discusión. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4900

Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4900

1. Introducción subtipos, entre virus humanos y aviarios, y entre animales (incluidos los aviarios y otros animales) en
los virus de la influenza. Tales virus reagrupados llevaron a las pandemias mundiales de 1957
Desde la pandemia mundial del virus de la influenza H1N1 de 1918, se ha documentado y (H2N2) y 1968 (H3N2) [1,2] . Aunque los virus A / H1N1 reaparecieron en 1977 y continuaron
observado que el reordenamiento genético del virus de la influenza en u entre los virus de la influenza circulando entre los humanos, las epidemias estacionales del virus de la influenza A entre 1968 y
humana con diferentes 2009 estuvieron dominadas por las variantes del virus A / H3N2 generadas por la deriva antigénica. [3.4]
. Luego, a principios de abril

Descargo de responsabilidad: Solo los autores son responsables de las opiniones expresadas en esta 2009, surgió un nuevo virus de la influenza A (H1N1) entre los humanos en California y México, que
publicación, que no representa necesariamente la política de la Organización Mundial de la Salud. se extendió rápidamente por todo el mundo a través de la transmisión de persona a persona y generó
la primera pandemia de influenza del siglo XXI. [5.6] . Se descubrió que el virus no tiene una relación
∗ Autor correspondiente. Tel.: +33 6 8023 7682/4 7874 8531.
antigénica con los virus de la influenza estacional humana, pero está genéticamente relacionado con
Correos electrónicos: marc.girard36@wanadoo.fr (MP Girard), tams@who.int
(JS Tam), olga marie.assossou@live.fr (OM Assossou), kienym@who.int los virus que circulan en los cerdos. En vista
(MP Kieny).

0264-410X / $ - ver asunto frontal © 2010 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados.
doi: 10.1016 / d. Vacuna. 2010.05.031
6 MP Girard y col. / Vacuna 28 (2010) 4895–4902
su probable origen porcino, a menudo se le conoce como 'virus de la influenza de origen porcino'
OIV) A / H1N1, o virus de la influenza A (H1N1) 2009 pandémica.
Los estudios moleculares del nuevo genoma del virus de la pandemia A (H1N1) 2009 mostraron
se derivaba de varios virus que habían estado circulando en los cerdos durante años, a saber, el
e reordenamiento H3N2 de América del Norte (ver detalles a continuación), el linaje clásico H1N1
cino y el virus H1N1 porcino `` aviar '' de Eurasia [7.8] . El linaje del virus 'tipo aviar' se extendió por
opa y Asia, al tiempo que se reordenó con otras cepas del virus de la influenza. En las
laciones asiáticas, por ejemplo, el linaje clásico del virus H1N1 porcino aún circula junto con los
cinos "aviar" H1N1, los reordenamientos H1N2 y el triple reordenamiento H3N2 de América del
te. [9] . Se descubrió que múltiples linajes de los virus de la influenza A circulan conjuntamente
ante cualquier estación y experimentan un reordenamiento frecuente. Esto, a su vez, ha tenido un
n impacto en la evolución antigénica.
. 1.3 a
Se cree que la transmisión inicial del virus de la pandemia A (H1N1) 2009 a los humanos tuvo
ar al menos varios meses antes del reconocimiento del primer brote. Los datos filogenéticos
uso sugieren que el reordenamiento de linajes porcinos puede haber ocurrido años antes de la
rición en humanos. [11-14] . Sorprendentemente, sin embargo, hasta ahora no ha habido evidencia
que los cerdos hayan desempeñado algún papel en la epidemiología o en la propagación mundial
virus en las poblaciones humanas. [15] .
El 11 de junio de 2009, la Organización Mundial de la Salud elevó la alerta de pandemia al nivel
n vista del número de países y regiones que informaron oficialmente casos de fl uyeza de A
N1) 2009 en sus comunidades. El virus se estaba propagando rápidamente por todo el mundo y
ecía afectar principalmente a niños y adultos jóvenes, así como a aquellos con una enfermedad
monar o cardíaca subyacente. [dieciséis] . Se reconoció la necesidad de una vacuna específica en
a de los brotes continuos de infecciones humanas graves y el riesgo de un posible aumento en la
ogenicidad y / o adquisición de resistencia antiviral del virus A (H1N1) 2009 a través de un
denamiento eventual. El desarrollo de la vacuna se inició rápidamente en colaboración entre la
anización Mundial de la Salud, los Ministros de Salud y las Agencias Nacionales de Salud, y la
ustria de las vacunas.
pidemiología y carga de enfermedad.
Epidemiología
La aparición del virus de la influenza pandémica HINI en humanos a principios de abril de 2009 en México y
ornia fue una sorpresa total. El virus surgió primero en una pequeña aldea en Vera Cruz, México, pero pasó
apercibido ya que ningún caso de enfermedad requirió hospitalización. Los primeros dos casos en California
rieron en un niño de 10 años y una niña de 9 años que fueron hospitalizados debido a la infección. La cepa H1N1
ropagó rápidamente por todo el mundo a través de la transmisión de persona a persona. El número de países,
orios de ultramar y comunidades que informaron casos de A (H1N1) 2009 confirmados por laboratorio en
anos fue de 208 el 30 de diciembre de 2009 y más de 214 el 18 de abril de 2010. La mayoría de los países del
isferio sur reportaron más pandemia de H1N1 en 2009 que cualquiera de los subtipos estacionales. En las zonas
pladas del hemisferio norte, La propagación de la pandemia fue más gradual, extendiéndose inicialmente
liamente en los Estados Unidos, España, Gran Bretaña, Japón y Alemania antes de invadir otros países. En los
cos, las tasas de infección parecían estar aumentando rápidamente en América Central y del Sur y Asia,
ecialmente en Tailandia. Sin embargo, hay muy pocos datos epidemiológicos disponibles sobre la propagación del
s en el continente africano. En este momento no es posible estimar cómo será el futuro y si habrá o no una nueva
de la pandemia en 2010. Las estimaciones más pesimistas llaman Hay muy pocos datos epidemiológicos
onibles sobre la propagación del virus en el continente africano. En este momento no es posible estimar cómo será
turo y si habrá o no una nueva ola de la pandemia en 2010. Las estimaciones más pesimistas llaman Hay muy
os datos epidemiológicos disponibles sobre la propagación del virus en el continente africano. En este momento no
osible estimar cómo será el futuro y si habrá o no una nueva ola de la pandemia en 2010. Las estimaciones más
mistas llaman
de 1 billón a 3 billones de personas (15–45% de la población mundial) se infectan.
Sobre la base de los grupos registrados en los EE. UU., La tasa de ataque secundario de los
hogares se estimó inicialmente en un 27,3%. En un estudio reciente de los casos de infección por el
virus A (H1N1) 2009 informados a los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, no
se desarrolló una enfermedad respiratoria aguda en ninguno de los contactos domésticos en 156 de
216 hogares (72%), en un contacto en 46 hogares (21%), y en más de un contacto en 14 hogares
(6%). Por lo tanto, la transmisibilidad del virus de la influenza A (H1N1) 2009 en los hogares fue
menor que la observada en pandemias pasadas. [17] . El tiempo medio entre el inicio de los síntomas
en un caso de paciente y el inicio de los síntomas en el contacto doméstico infectado por ese
paciente fue
2.6 días (2.2–3.5).
En los brotes escolares, un niño escolar infectado típico propaga el virus a 2.4 (rango 1.8-3.2)
otros niños en promedio dentro de la escuela. El número reproductivo básico, R 0, por lo tanto varió de
1.7 [18] . Esto es consistente con una mayor propagación de la pandemia que causa enfermedades
en el 25–39% de la población mundial durante un período de 1 año, similar a la propagación de la
pandemia de la influenza A (H2N2) asiática de 1957–1958. En un estudio de un brote de A (H1N1)
2009 en una escuela de la ciudad de Nueva York, el tiempo medio de generación estimado fue de 2.7
días (rango 2.0-3.5) y el número de reproductores dentro de la escuela
R 0, 3,3 [19] . La historia natural y la tasa de transmisión del virus de la influenza A (H1N1) 2009 parece
ser similar a la de los virus de la influenza pandémica circulante e interpandemia observados
previamente.
El número real de casos de influenza A (H1N1) 2009 en todo el mundo sigue siendo
desconocido, ya que la mayoría de los casos se diagnosticaron clínicamente y no se confirmaron en
el laboratorio. [20] . En la mayoría de los países, la capacidad para el diagnóstico de laboratorio
estaba tan estresada que la vigilancia virológica tuvo que restringirse a los pacientes que acudían a
los hospitales.
[21] . Sin embargo, es probable que el número total de casos de influenza pandémica H1N1 en todo el
mundo sea del orden de varias decenas de millones de casos. Una estimación temprana de la
extensión de la enfermedad en los EE. UU. Informó que ∼ 1 de 6 estadounidenses había
experimentado una pandemia de gripe a principios de diciembre de 2009, lo que representa ∼ 50
millones de cajas [22] . Una estimación reciente requirió alrededor de 200 millones de casos de
influenza pandémica H1N1 en todo el mundo, de los cuales ∼ 10 millones ocurrieron en Francia [23] .
Un rasgo característico de la pandemia A (H1N1) 2009 es que afectó desproporcionadamente a
niños y adultos jóvenes en comparación con los grupos de mayor edad. [24] . Uno de los primeros
estudios en los EE. UU. Mostró que, aunque la edad de los pacientes con A / H1N1 en el estudio
oscilaba entre 3 meses y 81 años, el 60% de los pacientes tenían 18 años o menos. [25] . En la
mayoría de los países, la mayoría de los casos de A (H1N1) 2009 han ocurrido en grupos de edad
más jóvenes, con una edad promedio estimada de 12 a 17 años en Canadá, Estados Unidos, Chile,
Japón y el Reino Unido. De los 272 pacientes con infección por A (H1N1) 2009 que fueron
hospitalizados en los EE. UU. Desde abril hasta junio de 2009, el 45% tenía menos de 18 años,
mientras que solo el 5% tenía 65 años o más. [26] . Del mismo modo, la edad promedio de las 426
personas infectadas con el virus de la influenza A (H1N1) 2009 en cuarentena en 61 hospitales en 20
provincias en China fue de 23,4 años. [27] . Esta distribución de edad sugiere inmunidad parcial al
virus en la población de mayor edad. [28] . Esta hipótesis está respaldada por estudios posteriores que
demostraron que el 33% de los humanos mayores de 60 años tenían anticuerpos de reacción
cruzada contra A (H1N1) 2009 mediante la prueba de inhibición de la hemaglutinación y las pruebas
de neutralización, aunque los títulos de anticuerpos contra el virus pandémico no aumentaron
significativamente después de vacunación con una vacuna estacional, incluso cuando se formula con
adyuvantes de agua en aceite [11,29] . En otro estudio, no se pudieron encontrar anticuerpos
neutralizantes contra el virus de la pandemia A (H1N1) 2009 en sueros de personas nacidas después
de 1920 [30] . Sin embargo, la homología entre los virus A (H1N1) 1918 y A (H1N1) 2009 podría
demostrarse mediante estudios de protección cruzada en ratones [31] .
 MP Girard y col. / Vacuna 28 (2010) 4895–4902
Además, se describió una fuerte conservación de más del 50% de los epítopos de células T (ya sean
epítopos T-helper o CTL) entre el virus pandémico A (H1N1) 2009 y las cepas estacionales del virus
de la influenza H1N1 utilizadas para preparar las vacunas contra la influenza 2007 y 2008. , que
proporcionaría cierto nivel de inmunidad celular de reacción cruzada contra el virus pandémico en la
población humana vacunada [32] . Además, debe considerarse la posible función del antígeno NA en
la inmunidad de protección cruzada, que sigue siendo poco explorada.
[33] . Cabe señalar que, si bien la tasa más alta de enfermedad grave que conduce a la
hospitalización ha sido en pacientes menores de 5 años, la tasa más alta de mortalidad se registró en
la población de 50 a 60 años.
2.2. Presentación clínica, gravedad y carga de la enfermedad.
La influenza pandémica A (H1N1) 2009 es una enfermedad levemente autolimitante del tracto
respiratorio superior con (o para algunos grupos de pacientes, sin) fiebre, tos y dolor de garganta,
mialgia, malestar, escalofríos, rinorrea, conjuntivitis, dolor de cabeza y dificultad para respirar. Hasta
el 50% de los pacientes presentan síntomas gastrointestinales, como diarrea y vómitos. El espectro
de la presentación clínica varía desde casos asintomáticos hasta neumonía viral primaria que resulta
en insuficiencia respiratoria, dificultad respiratoria aguda, insuficiencia multiorgánica y muerte [34] . El
virus A (H1N1) 2009 puede unirse a alfa
Los receptores de ácido siálico unidos a 2,3 se encuentran en la superficie de las células ubicadas en
lo profundo de los pulmones que el virus de la influenza estacional no puede unirse (solo se unen a
los receptores de ácido siálico unidos a 2,6 en las células del tracto respiratorio superior), lo que
sugiere Por qué las personas con la gripe pandémica H1N1 pueden experimentar síntomas
pulmonares más graves en comparación con la gripe estacional [35] .
Se informó que del 2 al 5% de los casos confirmados en los EE. UU. Y Canadá y el 6% de los
casos en México requirieron hospitalización. Una quinta parte requirió manejo clínico en la unidad de
cuidados intensivos (UCI). La mayoría de los pacientes hospitalizados tenían afecciones
subyacentes, como enfermedades cardiovasculares, enfermedades respiratorias, como asma y
COAD, autoinmunodendidores, obesidad, diabetes o cáncer. [26] . El asma parecía ser un factor de
riesgo significativo para la enfermedad grave en los niños. [36] . Entre los gravemente afectados
también se encontraban jóvenes previamente sanos sin afecciones de salud subyacentes. Estos
pacientes desarrollaron rápidamente insuficiencia respiratoria grave, a menudo asociada con
insuficiencia de otros órganos. [37] . Debido al hecho de que las pruebas y la confirmación de la
infección pandémica A (H1N1) 2009 tuvieron más probabilidades de ocurrir en pacientes
hospitalizados y casos con enfermedad grave o progresiva, las tasas de hospitalización informadas,
especialmente en los períodos pico de infección, pueden no reflejar el valor real situación.
Las mujeres embarazadas, especialmente en su segundo y tercer trimestre, también corren un
mayor riesgo de enfermedad grave. [16,38,39] . Se informó que más de un tercio de las mujeres
embarazadas con infección confirmada por A (H1N1) 2009 fueron hospitalizadas en los EE. UU.
Debido al síndrome de dificultad respiratoria aguda [40] . Una encuesta estatal de California mostró
que la mayoría (95%) de las mujeres embarazadas fueron hospitalizadas del 23 de abril al 11 de
agosto de 2009 debido a una infección pandémica por H1N1 en el segundo o tercer trimestre, y solo
aproximadamente un tercio tenían factores de riesgo establecidos además del embarazo. En
general, el 22% de estas mujeres requirieron cuidados intensivos y el 8% murió [41] . Se informaron
hallazgos similares de Australia y Nueva Zelanda, donde el número de admisiones a la UCI debido a
la influenza A en 2009 fue 15 veces mayor que la neumonía viral en los últimos años: los bebés de 0
a 1 año y los adultos de 25 a 64 años tenían un riesgo particular, al igual que las mujeres
embarazadas, los adultos con masa corporal. índice mayor de 35, y las poblaciones indígenas de
Australia y Nueva Zelanda. La mortalidad en pacientes hospitalizados fue del 16%. [42] . La tasa
general de letalidad de casos A (H1N1) 2009 en México se estimó en 0.4% [43] . La tasa promedio de
letalidad que puede deducirse de los casos confirmados por laboratorio de los que se informa
oficialmente
4897
La OMS al 06 de agosto de 2009 era mucho más baja (0.08%). Las estimaciones actuales sitúan la
tasa promedio de letalidad en 0.15–0.25%. Las muertes por A (H1N1) 2009 ocurrieron principalmente
en adultos de mediana edad (edad media alrededor de 40–50 años), a diferencia de la influenza
estacional donde la enfermedad mortal ocurre con mayor frecuencia en los ancianos (> 65 años). En
un estudio reciente de las primeras 16 semanas de la pandemia en California, que reportó 1088
casos de hospitalización o muerte, la edad promedio de los pacientes hospitalizados fue de 27 años,
pero la tasa de letalidad (11%) fue definitivamente la de las personas más altas de 50 años. de edad
y mayores
[44] .
La mayoría de las muertes debidas a la infección pandémica H1N1 ocurrieron en pacientes con
una afección médica subyacente. En Sudáfrica, la mayoría de los casos fatales ocurrieron en
personas infectadas por el VIH, incluidas las mujeres embarazadas. Sin embargo, cerca de un tercio
de los pacientes hospitalizados con fl uencia que padecían de enfermedad desconocían las
condiciones médicas subyacentes que podrían haberlos predispuesto a una infección grave.
A partir de datos sobre pacientes A (H1N1) 2009 atendidos médicamente y hospitalizados en
Milwaukee e información de hospitales de la ciudad de Nueva York sobre el número de
hospitalizaciones, el uso de unidades de cuidados intensivos (UCI) y muertes, se estimó que
aproximadamente 1 en 2000 (entre 1 en 4000 y 1 de cada 1000) personas en los EE. UU. Que
presentaban síntomas de infección por fl undémica pandémica murieron; aproximadamente 1 de
cada 400 casos sintomáticos requirió tratamiento en la UCI; y 1 de cada 70 requiere hospitalización [22]
. Entre los casos atendidos médicamente en Milwaukee, el 60% se encontraba en el grupo de edad
de 5 a 17 años, pero la gravedad de los casos fue mucho mayor en el grupo de edad de 18 a 50
años. Se han reportado cifras significativamente más altas en otros lugares para la tasa de letalidad
del caso A (H1N1) 2009 [45,46] , lo más probable es que refleje una gran incertidumbre sobre el
número real de casos de verdadera pandemia de fl uenza.
En Australia, donde la tasa de hospitalización fue de 23 por 100000 habitantes, la tasa más alta
de hospitalización ocurrió entre niños menores de 5 años. La mediana de edad de los 190 pacientes
que murieron de la enfermedad de influenza A (H1N1) 2009 fue de 53 años, en comparación con 83
años en temporadas anteriores. [47] . Las tasas de hospitalización de niños con enfermedad de
influenza A (H1N1) 2009 confirmada en Argentina fueron el doble de las de la influenza estacional
del año anterior. De los 251 niños que fueron hospitalizados con gripe A (H1N1) 2009 confirmada, el
19% ingresó en una UCI, el 17% requirió ventilación mecánica y el 5% murió, un aumento de 10
veces en la tasa de mortalidad pediátrica en comparación con la gripe estacional en la historia
anterior. años [48] . El número oficial de defunciones por infección pandémica por influenza
pandémica A (H1N1) 2009 confirmada por laboratorio a nivel mundial, reportada a la OMS al 28 de
marzo de 2010 fue 17483. Este número parece ser mucho más bajo que la mortalidad global anual
estimada asociada con la influenza estacional. Sin embargo, la fatalidad real de la pandemia de A
(H1N1) 2009 no se puede determinar con precisión en este momento. Dadas las tasas de mortalidad
relativamente altas para los grupos en riesgo y los casos hospitalizados, como se describió
anteriormente, se espera que la mortalidad anual debido a A (H1N1) 2009 sea más alta. Además,
como la presentación clínica de la influenza pandémica compartió muchas características comunes
con enfermedades respiratorias comunes, es posible que los pacientes no hayan sido analizados
para detectar el virus. Esto es particularmente importante a tener en cuenta en los países con pocos
recursos,
El impacto económico del brote pandémico en México se estimó en> $ 3.2 mil millones (0.3% del
producto nacional bruto) [49] . Sin embargo, el impacto económico global de la pandemia de H1N1 es
incierto en este momento.
2.3. Modos de transmisión
Los modos de transmisión del virus pandémico A (H1N1) 2009 parecen ser similares a los de los
virus de la influenza estacional e implican principalmente un contacto cercano sin protección con las
gotas respiratorias. El impacto relativo de la exposición a corta distancia a grandes y
8 MP Girard y col. / Vacuna 28 (2010) 4895–4902
gotitas de partículas pequeñas se expulsan cuando una persona infectada tose es desconocida,
o podría ser más prominente en condiciones especiales como los procedimientos generadores de
osoles. Es probable que el virus también se transmita a través de contactos con fómites
taminados con fluidos respiratorios o posiblemente gastrointestinales. [50] . Muchos pacientes
ctados con A (H1N1) 2009 experimentaron diarrea, y el ARN viral se pudo detectar fácilmente en
heces de estos pacientes, lo que hace que el potencial de transmisión fecal-oral sea un riesgo
usible [25] . Sin embargo, no se han informado partículas viables de virus infecciosos en las heces y
da por demostrar la posibilidad de transmisión fecal del virus H1N1.
El período de incubación de la infección por A (H1N1) 2009 parece variar de 2 a 7 días, pero la
yoría de los pacientes probablemente eliminan el virus desde el día 1 antes del inicio de los
omas hasta 5 a 7 días después
. La mediana del período durante el cual se pudo detectar el virus con el uso de PCR en tiempo
en pacientes en cuarentena fue de 6 días (rango 1-17), independientemente de si la fiebre
aba presente o no. [27] . Los estudios de transmisión en modelos animales muestran que el virus
démico H1N1 se transmite tan eficientemente como la gripe estacional [52] , contrario a los
azgos anteriores al comienzo de la pandemia [53] .
irología
El nuevo virus A (H1N1) 2009 puede cultivarse en cultivos celulares de riñón canino Madin
by (MDCK), cultivos de células epiteliales de las vías respiratorias humanas primarias o
ckeneggs no embrionados. La microscopía electrónica de barrido reveló viriones de forma
ncipalmente filamentosa. [30] . Los análisis de secuencia mostraron la ausencia de marcadores
ciados con una alta patogenicidad en especies de aves o mamíferos, como un sitio de escisión
hemaglutinina multibásica [54] o un residuo de lisina en la posición 627 en la proteína PB2 [55] . Se
nformado de la aparición de una mutación en la posición 222 en el segmento del gen HA de
ados de H1N1 de muestras post mortem en varios países, incluidos Noruega, Estados Unidos,
na, Japón, Brasil y Francia. Aunque se sospecha que está asociado con una mayor
ogenicidad, esta mutación no cambió la antigenicidad del virus ni su susceptibilidad a los
dicamentos antivirales, ni pareció proporcionar al virus una mayor transmisibilidad. [56] .
Caracterización molecular y antigénica.
Los análisis filogenéticos de los aislados de virus A (H1N1) revelan una gran homogeneidad de
uencias genómicas. El virus es antigénicamente distinto de los virus de la influenza estacional
mana, pero está genéticamente relacionado con tres virus que circulan en los cerdos. [12,57] , con
segmentos génicos HA (H1), NP y NS que provienen del linaje clásico H1N1 porcino. La
uencia H1 se remonta al virus pandémico H1N1 de1918 (la "gripe española"), que se ha
ntenido endémico en los cerdos y continuó circulando entre los cerdos en Asia, América y, hasta
écada de 1980, en Europa [16,58,59] .
Los genes NA (N1) y M del virus pandémico A (H1N1) 2009 provienen del linaje H1N1 porcino
asiático `` tipo aviar '', que surgió en Europa en 1979 después del reordenamiento entre un virus
cino clásico y un virus H1N1 aviar. El virus luego se propagó por Europa y Asia. [7,8,60] ,
plazando el virus H1N1 porcino clásico de Europa y generando nuevos reagrupamientos en
dos con diferentes virus de la influenza A de origen humano [61] .
Finalmente, los genes PA, PB1 y PB2 del virus H1N1 pandémico de 2009 son del linaje 'triple
denamiento' H3N2 de América del Norte, que se aisló por primera vez de los cerdos en Estados
dos en 1998 en los que mostró una patogenicidad inusual. [62-64] . El nombre 'triplereassortant' se
ciona con el hecho de que el virus tiene genes de los virus de la gripe aviar humana, porcina
ica y norteamericana.
Por lo tanto, el virus A (H1N1) 2009 ha heredado segmentos de genes de virus de las tres
ntes: origen porcino, humano y aviar.
Sin embargo, no hay datos disponibles para ayudar a evaluar cuándo, dónde o entre qué virus
parentales ocurrió realmente el reordenamiento inicial [11,13,14] .
Antigénicamente, todos los aislamientos de virus A (H1N1) 2009 son similares a los virus
porcinos clásicos y a los virus H1N1 reagrupados que han estado circulando entre los cerdos en los
EE. UU. Durante la última década, sin mostrar reactividad cruzada antigénica con los virus H1N1
humanos estacionales contemporáneos.
3.2. Patogenicidad experimental en animales
La patogenicidad experimental del virus A (H1N1) 2009 se probó en ratones, hurones y primates
no humanos. [30] . El virus se replicó más eficazmente en los pulmones de los ratones infectados,
generando bronquitis y alveolitis más tempranas que la infección con un virus H1N1 humano reciente
(A / Kawasaki / UTK-4). También provocó un aumento notable de la producción de interleucina-10
(IL-10), interferón gamma (IFN- ), IL-4 e IL-5. De manera similar, el virus indujo fiebre elevada,
lesiones pulmonares graves con exudado edematoso e infiltrados inflamatorios y altas cargas
antigénicas en neumocitos en primates no humanos, similar a lo que se informó para los virus de la
influenza aviar altamente patógena H5N1. [sesenta y cinco] . Esto puede estar relacionado con la
afinidad del virus por los receptores de ácido siálico con enlaces alfa 2,3 en el tracto respiratorio
inferior [35] . El virus también fue más patógeno en hurones, replicando títulos más altos en la tráquea
y el pulmón y causando bronconeumonía más severa con una expresión de antígeno viral prominente
en las glándulas peribronquiales y las células alveolares que los virus humanos H1N1 estacionales. [66]
, mientras que muestra mucho menos patogenicidad para el animal que el virus de la influenza aviar
altamente patógena H5N1 [67,68] . En contraste, el virus A (H1N1) 2009 carecía de una
patogenicidad manifiesta para los cerdos en miniatura libres de patógenos, aunque se replicaba de
manera eficiente en el tracto respiratorio de los animales.
[30] .
El ARN del virus de la influenza A (H1N1) 2009 también se detectó en el tracto intestinal de
hurones inoculados, lo que es consistente con la aparición de síntomas gastrointestinales en muchos
casos humanos de A (H1N1) 2009
[53] . La transmisión del virus a través de aerosoles o gotas respiratorias se probó en hurones, y se
descubrió que era tan eficiente como [66]
o menos eficiente que [53] virus estacional altamente transmisible A (H1N1). La última observación
está de acuerdo con la observación de que el virus puede no ser tan fácilmente transmisible entre
humanos
[17,18,69] .
3.3. Sensibilidad a los medicamentos antivirales.
Los análisis genéticos y fenotípicos indican que el virus de la influenza pandémica A (H1N1)
2009 es susceptible a los inhibidores de la neuraminidasa, oseltamivir y zanamivir, pero resistente a
los adamantanos. [70] . El tratamiento con oseltamivir es eficaz si se inicia dentro de las primeras 36 h
después de la infección. [71] . Aunque una revisión Cochrane sobre oseltamivir arroja dudas sobre la
efectividad y seguridad del medicamento [72] , la FDA de los EE. UU. emitió una autorización de
emergencia que aprueba el uso de oseltamivir para tratar la enfermedad de la gripe en bebés
menores de 1 año y para la quimioprofilaxis en bebés mayores de 3 meses.
Se han descrito más de 160 A (H1N1) 2009 aislados virales que eran resistentes al oseltamivir,
debido a la misma mutación en la neuraminidasa (H275Y) que la descrita en las cepas H1N1
estacionales resistentes al oseltamivir y H5N1 aviar [73,74] . Estos casos han sido esporádicos y no
hubo evidencia de una mayor transmisión del marcador de resistencia a la población de virus. La
mayoría de los casos informados de resistencia se asociaron con el tratamiento con oseltamivir,
incluido el uso profiláctico del medicamento contra la infección por fl undémica pandémica.
Eventualmente, se pueden desarrollar nuevas estrategias para prevenir y tratar la infección por el
virus de la influenza basándose en el uso de amplio espectro
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Anticuerpos monoclonales neutralizantes como CR6261, que tiene el potencial de neutralizar un
espectro de subtipos de virus de la influenza y demostró ser altamente protector contra las
infecciones letales H5N1 y H1N1 en ratones [75] .
4. Vacunas
Las vacunas se consideran una de las herramientas más efectivas, no solo para prevenir la
propagación del virus de la gripe sino también para mitigar la gravedad de la enfermedad y el impacto
de la enfermedad. [76] . En vista de la rápida propagación de la pandemia de gripe A (H1N1) 2009 en
todo el mundo, la rápida implementación de una vacuna ha sido una prioridad mundial. El riesgo de
que el virus adquiera propiedades de virulencia adicionales, como una mayor patogenicidad y / o
resistencia a los antivirales mediante mutaciones y / o reordenamiento con otros virus de la influenza
humana o aviar, resaltó aún más la urgencia del rápido desarrollo de la vacuna. Además, la falta de
inmunidad de protección cruzada entre la cepa pandémica y las cepas estacionales del virus de la
gripe hizo que la vacuna contra la gripe estacional de 2009 fuera ineficaz en la lucha contra la
pandemia A (H1N1) 2009.
El desarrollo de una vacuna contra la gripe H1N1 pandémica ha planteado desafíos complejos.
Además de las necesidades regulatorias para la evaluación de la inmunogenicidad y la seguridad de
la vacuna en voluntarios humanos, se han planteado otras cuestiones importantes. Esto incluye la
necesidad de garantizar que la vacuna contra la gripe estacional suficiente todavía estará disponible
a tiempo, la estimación precisa de la capacidad de producción a corto y mediano plazo de los
diferentes productores de vacunas, y los planes para reservar parte de la capacidad de producción
prevista para los países con recursos insuficientes. [77,78] .
A junio de 2009, la capacidad anual global total para la producción de vacunas contra la
influenza estacional trivalente era de 876 millones de dosis, con siete fabricantes responsables de
560 millones de dosis (es decir, el 64% de la capacidad). A pesar del plan de acción mundial contra la
influenza pandémica de la OMS para aumentar el suministro potencial de la vacuna contra la
influenza pandémica [79] , la producción de suficiente vacuna pandémica para inmunizar a la
población mundial, si fuera necesario, tomaría varios años. Además, no estaba claro desde el
principio si se requeriría una o dos dosis de vacuna pandémica para inducir una protección total, o si
el uso de adyuvantes de agua en aceite tendría el mismo efecto de ahorro de dosis de antígeno que
en el caso de las vacunas H5N1 [80,81] . Finalmente, los rendimientos de virus en huevos o cultivos
celulares, que es un determinante importante de la cantidad de dosis de vacuna que se pueden
fabricar, no estaban a la altura de las expectativas.
Un total de 26 fabricantes de vacunas de América, Europa, Rusia, Australia y Asia han
desarrollado o están desarrollando vacunas contra la pandemia A (H1N1) 2009. Estos incluyen
vacunas inactivadas de viriones completos, vacunas inactivadas divididas, vacunas de subunidades y
vacunas vivas atenuadas, incluido un tipo nuevo de cepa de virus de influenza altamente atenuada
que se elimina del segmento de ARN genómico NS1 [82] . Cabe destacar la participación de nuevos
fabricantes de vacunas de China, India, Tailandia y Sudamérica. Todas las vacunas contra la
pandemia A (H1N1) 2009 actualmente registradas se probaron en ensayos clínicos por seguridad e
inmunogenicidad. Todavía se están realizando algunos ensayos clínicos para nuevas vacunas y en
ciertas subpoblaciones de pacientes en riesgo.
Los informes preliminares indicaron que una dosis única de 15 g de una vacuna inactivada
contra la influenza A (H1N1) 2009 indujo un título de ensayo de inhibición de la hemaglutinación de
1:40 o más en casi todos los voluntarios de 18 a 64 años. [83] , lo que sugiere una posible
combinación cruzada con exposición previa a los antígenos de la vacuna y revela que hubo más
similitud entre el virus de la influenza A (H1N1) 2009 y las cepas de virus estacionales recientes de lo
que se había reconocido previamente [84] . La Oficina de Comunicaciones del NIAID de EE. UU.
También informó que entre los voluntarios sanos que recibieron un solo 15- g dosis de Sanofi-Pasteur
o CSL Limited
4899
vacuna inactivada de división A (H1N1) 2009, se midió una respuesta inmune robusta en 96% y 80%,
respectivamente, de adultos de 18 a 64 años, y en 56% y 60%, respectivamente, de adultos de 65
años y mayores
[85.86] .
En un reciente ensayo de Fase II en 410 niños y 724 adultos que recibieron una dosis única
(15). g HA) de la vacuna inactivada A (H1N1) en los EE. UU., se detectaron títulos serológicos
potencialmente protectores de> 1:40 a los 21 días después de la vacunación en 45-50% de 6 a 35
meses de edad, 69-75% de 3 a 9 años de edad, 95-100% de 18-64 años y 93-95% de sujetos de
edad avanzada [87] . No se informaron eventos adversos graves relacionados con la vacuna, pero
aproximadamente el 50% de cada edad y grupo de vacuna informó reacciones en el lugar de la
inyección (dolor, enrojecimiento) y sistémicas (fiebre). Del mismo modo, un ensayo aleatorizado,
doble ciego y multicéntrico en 12691 sujetos de 3 años o más que recibieron una dosis única (7.5 gHA)
de una vacuna dividida virionA (H1N1) 2009 en China mostró que se detectaron títulos serológicos
potencialmente protectores el día 21 en el 76.7% de los niños de 3 a 12 años, el 96.8% de los
adolescentes de 12 a 18 años, el 89.5% de adultos de 18 a 60 años y 80,3% de adultos mayores de
60 años. En niños, la administración de una segunda dosis de
7.5 La formulación de g aumentó la tasa de seroprotección a 97.7% [88] . El hecho de que es posible
inducir niveles de anticuerpos potencialmente protectores contra la infección por A (H1N1) en adultos
dentro de las 2 semanas posteriores a la administración de una dosis única de vacuna ahora se ha
confirmado con cada vacuna pandémica H1N1 probada. [89] . Esto se ha demostrado para las
vacunas inactivadas divididas que contienen 15 g de HA (Sano-Pasteur, CSL, Sinovac y otras), las
vacunas inactivadas divididas con un adyuvante de agua en aceite que contiene 7,5 g de HA y MF59
(Novartis) [90] o 3.8 g HA y AS03 (GSK), y vacunas de virion completo que contienen 10 gHA (Baxter)
o 6 gHA (Omnivest, Hungría)
[91] . Las autoridades nacionales han recomendado que los niños pequeños reciban un programa de
dos dosis, como en el caso de las vacunas estacionales, pero los datos de inmunogenicidad de los
ensayos clínicos indican que con muchas vacunas una dosis única indujo niveles apropiados de
respuestas inmunes en los niños. [92] . Sin embargo, parece prudente seguir las recomendaciones
actuales para dos dosis para bebés y niños pequeños. [93] .
La vacuna contra la influenza pandémica H1N1 se implementó por primera vez en China [94] ,
seguido por una gran cantidad de otros países. Sin embargo, aún persisten los problemas de vacunar
a las personas que viven en países con pocos recursos, que dependen de las donaciones de los
gobiernos de los países industrializados y la industria farmacéutica y que son poco capaces de pagar
el costo de la vacunación masiva. El despliegue y la aplicación de estas donaciones en países
seleccionados son problemas desafiantes. La OMS está coordinando eficientemente este esfuerzo.
Entre los grupos de alta prioridad para la vacunación. [95] son trabajadores de la salud y
mujeres embarazadas. Estos últimos corren el riesgo de enfermedades graves y mortalidad. Su
vacunación es una estrategia altamente rentable con beneficios sustanciales para los bebés y las
futuras madres. [96,97] . Otros grupos prioritarios son los niños pequeños y las personas con una
afección médica cardiovascular o respiratoria subyacente que incluye asma, trastornos autoinmunes
y diabetes.
La seguridad de las vacunas A (H1N1) 2009 se ha supervisado minuciosamente durante los
diversos ensayos clínicos. Los datos actuales muestran que las vacunas contra la gripe pandémica
son bien toleradas y se comportan como las vacunas estacionales correspondientes en términos de
seguridad y falta de eventos adversos graves. Se informó un pequeño número de casos de síndrome
de Guillain Barré después de la administración de la vacuna contra la pandemia de H1N1 en
campañas a gran escala, pero todos se recuperaron rápidamente [98] . Aunque las vacunas
adyuvantes de aceite en agua han sido aprobadas por la EuropeanAssociationEMEA para su uso en
todas las poblaciones, incluidas las mujeres embarazadas, su uso en los EE. UU. Ha planteado
problemas regulatorios, ya que ninguna vacuna adyuvante u había sido autorizada en ese país y no
el sistema de seguimiento estaba en su lugar para su registro
[99] .
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Discusión
La pandemia de gripe más dañina en la historia reciente fue la pandemia de H1N1 de
8–1920 que causó entre 40 y 50 millones de muertes, principalmente entre la población de
ltos jóvenes. [100] . El nuevo virus H1N1 que está causando la primera pandemia de gripe del
o XXI es claramente menos virulento que el virus de 1918, aunque comparte parcialmente la
ma antigenicidad H1.
Como se describe por Nistal-Villan y García-Sastre [101] , el nuevo
pandemia ha dado al mundo lecciones aleccionadoras sobre la incapacidad de los expertos para
decir el subtipo específico que iniciará una nueva pandemia. La atención durante los últimos años
centró en la cepa del virus H5N1 aviar, debido a su alta patogenicidad intrínseca y, en menor
dida, a los virus H7, H9 y H2 como posibles nuevas cepas pandémicas. La aparición repentina del
s A (H1N1) 2009 fue totalmente inesperada y, al mismo tiempo, proporcionó evidencia adicional
re el papel de los cerdos domésticos en el ecosistema de la gripe A y la necesidad de una
lancia sistemática de los cerdos en el futuro. [14] . A pesar de la rápida respuesta de la OMS y las
oridades nacionales, tomó varios meses tener una vacuna contra la gripe H1N1 disponible, por lo
e no fue posible la vacunación durante la temporada de invierno de 2009 en el hemisferio sur,
nde prevaleció el nuevo virus H1N1. Esto ilustra bien la incapacidad de la industria de las vacunas
a producir suficiente vacuna de manera oportuna para proteger a las poblaciones vulnerables,
ecialmente en los países en desarrollo.
Dicha incapacidad, junto con el impacto global de la pandemia A (H1N1) 2009 en la salud
lica, ha reforzado aún más la idea de desarrollar una vacuna contra la gripe 'universal' que pueda
porcionar una inmunidad reactiva cruzada eficaz e inducir una protección amplia contra diferentes
s de la gripe variantes, clados e incluso subtipos, lo que hace innecesaria la vacunación anual de
porada. La investigación reciente y el trabajo de desarrollo han sido muy alentadores para este
oque. Se demostró que la región externa de la proteína viral M2 del canal iónico (M2e), cuya
uencia está relativamente bien conservada entre los subtipos de gripe A, puede provocar
ección cruzada a través de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos [102-105] . Sin
bargo, la seguridad y la eficacia de ese enfoque quedan por documentar. [106] .
La reciente constatación de que el sistema inmunitario humano puede reconocer un epítopo de
tralización conservado en la molécula de HA que se comparte entre varios subtipos de virus de la
e [107,108] , combinado con el hecho de que la nucleoproteína viral NP bien conservada podría
erar inmunidad celular protectora cruzada [109] También hay argumentos sólidos a favor de la
ibilidad de desarrollar una vacuna 'universal' [110] . Recientemente se demostró en el modelo de
n la evidencia de que la inmunidad mediada por células específica del virus de la gripe puede
rse como base para una protección antiviral amplia. [111] , pero este enfoque debe estudiarse más
ndo en otros animales y humanos de una manera más sistemática.
Un hallazgo más sorprendente con respecto al virus de la pandemia A (H1N1) 2009 fue la
mostración reciente de la homología entre las hemaglutininas H1 del 2009 y los virus de la
demia A (H1N1) de 1918. [112,113] . La estructura de cocristales de la HA de 1918 con un
cuerpo de un sobreviviente de la "gripe española" de 1918 que neutralizó los virus H1N1 de 1918
009 reveló un epítopo que se conserva en ambos virus pandémicos. [114] , proporcionando una
licación probable de la inmunidad relacionada con la edad a la pandemia actual de gripe. Por lo
o, la molécula HA del virus H1N1 de 1918 se conservó al menos parcialmente durante 91 años
ntras circulaba en cerdos y finalmente resurgía en el S-OIV A (H1N1) 2009 [31] .
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