Azione patogena dei batteri

Un batterio può essere definito patogeno, in prima approssimazione, quando esso si dimostri
capace di invadere i tessuti di un organismo e di moltiplicarvisi, danneggiando in modo più o meno
grave il normale funzionamento dellʼorganismo ospite con la produzione di una o più sostante
tossiche specifiche. Capacità di moltiplicazione in vivo e tossigenicità sono quindi le due
componenti fondamentali del potere patogeno.
Virulenza: misura della patogenicità complessiva di un microrganismo.
Invasività: capacità di moltiplicazione in vivo di un microrganismo.
Il potere patogeno di un batterio è la risultante sia della capacità di moltiplicazione in vivo sia della
tossigenicità.

Moltiplicazione batterica in vivo

I batteri patogeni, una volta penetrati nellʼorganismo ospite, si moltiplicano negli spazi intercellulari
o allʼinterno di elementi cellulari: moltiplicazione intercellulare, che può essere:
-preferenziale: alcuni batteri in grado di parassitare cellule o in grado di sopravvivere allʼinterno di
fagociti professionali
-transitoria/occasionale: batteri in grado di penetrare le cellule dellʼepitelio mucoso per aprirsi un
varco verso gli altri tessuti, ma che è alternativa alla moltiplicazione in spazi intracellulare
-obbligata: quando il batterio per sopravvivere dipende per forza dalla struttura e dal metabolismo
della cellula ospite

Colonizzazione delle mucose

Fattori coinvolti:
- adesine
- proteine di superficie (strato s)
- proteine della matrice intracellulare
- polisaccaridi capsulari
- formazione di biofilm
- tossine ciliostatiche (per mucose munite di cilia)
una volta ancorati alla superficie di un epitelio mucoso i batteri patogeni si moltiplicano e iniziano
una sorta di dialogo biochimico con le cellule epiteliali attraverso la produzione di determinate
molecole, in genere proteine, che svolgono un azione più o meno tossica sullʼospite:
- innesco di processi di apoptosi
- innesco di processi necrotizzanti
- annullamento della risposta infiammatoria
- promozione della risposta infiammatoria
- distruzione di cellule della difesa immunitaria
- produzione di tossine sensu strictu
- raggiungimento del quorum sensing

Penetrazione dei tessuti profondi dellʼorganismo ospite

Lo scopo della colonizzazione batterica è quello di consentire la penetrazione dei tessuti più
profondi attraverso la distruzione dellʼepitelio, o utilizzando peculiari meccanismi invasivi; in alcune
situazioni, colonizzata la sottomucosa il processo rimane relativamente localizzato, in altre
situazioni i batteri invadono i tessuti circostanti, compreso il connettivo, senza però mostrare
alcuna tendenza alla ulteriore diffusione verso altri distretti dellʼorganismo. In questi casi il danno
funzionale e la relativa sintomatologia rimangono topograficamente circoscritti, a meno che il
batterio non produca una tossina molto potente che diffondendo per via ematica (tossiemia) può
creare danni più o meno gravi.
In altre circostanze i patogeni possono diffondere per via ematica (batteremia) riuscendo a
colonizzare tessuti ed organi anche molto distanti, dove i batteri trovano un ambiente favorevole
per la loro proliferazione per la ricchezza di fonti alimentari, ph adatto etc.

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Meccanismi di elusione delle difese
- Capsula: la spessa capsula dei batteri in vivo aiuta a mascherare le adesine, fondamentali per la
colonizzazione dei tessuti ma dannose per il loro carattere antigenico che ne permette il legame
con i fagociti.
- meccanismi di evasione del fagosoma
- meccanismi di alterazione della membrana del fagosoma
- enzimi in grado di eliminare molecole microbicide
- mimetismo molecolare di superficie (responsabile anche della risposta autoimmune)

Tossigenicità dei batteri

esotossine: “veleni” batterici di natura proteica che vengono eliminati allʼesterno della cellula
batterica e dotati di una specifica azione tossica spesso legata ad attività enzimatica.
endotossine: La componente tossica legata a precise strutture del batterio quali la porzione
lipidica (Lipide A) del LPS che costituisce lo strato periferico della membrana esterna dei batteri
Gram-Negativi

Esotossine
- mantengono gli antigeni anche in seguito a denaturazione (vaccini)
- possono essere specifiche o selettive
- possono agire a livello della membrana o del citosol
Le tossine attive a livello del citosol si suddividono in due porzioni: tossina a e tossina b.
La tossina B è la porzione binding, ovvero la porzione che si lega alla membrana cellulare
dellʼospite e che consente lʼesportazione allʼinterno, nel citosol, della porzione a. La tossina A infatti
è la porzione attiva, ovvero il componente tossico vero e proprio.
Le varie tossine possono agire:
- alterando il signalling della membrana
- impedendo il traffico intracellulare ed il normale funzionamento delle vescicole che contengono
peculiari neurotrasmettitori
- bloccando lʼapparato proteico-sintetico della cellula
- alterando alcuni componenti fondamentali del citoscheletro
Indipendentemente dal meccanismo,quasi sempre lʼazione della tossina si traduce nella morte, per
apoptosi o per necrosi, della cellula bersaglio.

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Esotossine che agiscono a livello delle strutture della superficie cellulare
Le principali esotossine che agiscono a livello delle strutture della superficie cellulare sono
rappresentate dalla tossina esfoliativa e dalle tossine emolitiche o citolitiche (emolisine o
citolisine)

Tossina esfoliativa
La tossina esfoliativa è una tossina monomerica prodotta da staphylococcus aureus, della quale
sono note due varietà antigeniche (tossina esfoliativa A e tossina esfoliativa B). La tossina
esfoliativa è la causa fondamentale della cosiddetta sindrome della cute pseudo-ustionata da
stafilococco (o malattia di Ritter o malattia di Lyell).
La patologia essenziale dellʼaffezione che interessa soprattutto neonati o bambini della prima
infanzia o anche adulti predisposti (immunodepressi), è rappresentata dallo scollamento di più o
meno ampie zone di epidermide in seguito a stimoli meccanici di assoluta modestia. La tossina,
indipendentemente dalla sede di colonizzazione stafilococcica raggiunge attraverso il circolo
ematico, diffondendo attraverso i capillari del derma, lo strato granuloso dellʼepidermide, tessuto al
quale la tossina si fissa. La tossina è in grado di provocare la rottura delle proteine della matrice
intercellulare dello strato granuloso dellʼepidermide (agendo in particolare sulla desmogleina-1)
con il conseguente facile scollamento di ampi lembi di epidermide al minimo insulto meccanico.

Tossine emolitiche - citolisine ed emolisine

Le tossine emolitiche comprendono una serie di tossine prodotte da batteri Gram-positivi, il cui
prototipo è rappresentato dalla tossina emolisina α di staphylococcus aureus. Tutte queste
tossine sono tiol-dipendenti e sono rapidamente inattivate in presenza di Ossigeno (emolisine
Ossigeno labili o emolisine-O come ad esempio streptolisina-O, listeriolisina-O pneumolisina, etc).
Sono proteine monomeriche che polimerizzano sulla membrana delle cellule sensibili formando
delle strutture tubolari che si inseriscono nella porzione lipidica della membrana causando la
formazione di pori che alterano profondamente gli scambi della cellula con lʼambiente, causandone
la morte (in genere per apoptosi) Sono tossine provviste di un meccanismo dʼazione
assolutamente peculiare ed hanno un preciso bersaglio nella membrana di cellule sensibili che
possono essere, come ad esempio nel caso della emolisina α di staphylococcus aureus eritrociti,
monociti, linfociti, piastrine, cellule endoteliali.
Esiste una seconda serie di tossine batteriche, denominate storicamente emolisine, che sono
rappresentate da esoenzimi e precisamente da fosfolipasi, che hanno probabilmente altre
funzioni, soprattutto come strumenti per la digestione di materiali utilizzabili a scopo nutrizionale
dal batterio e per la diffusione della colonizzazione batterica nei tessuti circostanti, le quali
possono agire anche sui lipidi delle membrane di molti elementi cellulari dellʼorganismo ospite,
senza una assoluta esclusività. Emolisine di questo tipo sono la tossina α di clostridium
perfringeris e la emolisina β di S. aureus che agisce sui lipidi della membrana degli eritrociti che
trasforma in una struttura metastabile, con la comparsa di una eventuale lisi cellulare completa.
Altre due tossine citolitiche prodotte da S. aureus sono lʼemolisina-γ e la leucocidina PV.
Lʼazione di ambedue le tossine sui leucociti induce la liberazione di citochine che stimolano una
intensa risposta infiammatoria, e possono indurre la formazione di canali di membrana che
consentono un passaggio selettivo di ioni K+.

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Esotossine che agiscono alterando il contenuto intracellulare di AMP-ciclico
Le tossine che agiscono alterando il contenuto di AMP-c possono avere due meccanismi:
Un primo gruppo agisce alterando alcune molecole che controllano i meccanismi di regolazione
dellʼenzima cellulare (adenilato-ciclasi) preposto alla sintesi di AMP-c.
Il secondo gruppo di tossine è caratterizzato da una attività enzimatica adenilato-ciclasica
intrinseca e sono quindi in grado di sintetizzare autonomamente AMP-c una volta pervenute
allʼinterno della cellula bersaglio.
Tossine del primo gruppo sono la tossina colerica, la tossina termolabile o LT di Escherichia
coli enterotossigeni, e la tossina pertossica.
Sono tutte tossine di tipo A-B, identiche nel caso di tossina colerica e LT.

La tossina colerica (da Vibrio cholerae) e la tossina termolabile o LT di escherichia coli

enterotossigeni sono prodotte da batteri che si localizzano nellʼintestino (soprattutto nel tenue)
senza tendenza alla diffusione oltre la mucosa intestinale. Le tossine si legano agli enterociti
attraverso lʼinterazione del componente omopentamerico Binding con un componente (GM1)
presente alla superficie cellulare. Lʼinterazione è seguita dalla traslocazione della porzione Active,
dotata di attività catalitica ADP-ribosilante, allʼinterno della membrana plasmatica. Il bersaglio
dellʼazione ADP-ribosilante è rappresentato dalla proteina di membrana Proteina-G (GTP-binding)
che regola positivamente lʼattività della adenilato-ciclasi. La ADP-ribosilazione di un particolare
peptide della proteina-G-stimolatoria (αs-GTP) ad opera sia della tossina colerica sia di LT di
escherichia coli, promuove la permanente dissociazione del peptide αs-GTP che non risulta più
attaccabile dalla GTPasi endogena, per cui la stimolazione dellʼadenilato ciclasi è continua, con la
conseguente produzione di concentrazioni intracellulari patologicamente elevati di APM-c. Negli
enterociti, lʼaumento di APM-c provoca fondamentalmente una rapida eliminazione nel lume
intestinale, attraverso le cellule intatte della mucosa, di una serie di elettroliti e,
conseguentemente, di una notevole quantità dʼacqua che finisce con il superare la capacità di
riassorbimento del colon, con il risultato di una profusa diarrea (con conseguente shock
ipovolemico, acidosi, emoconcentrazione, anuria che possono portare a morte il paziente.
Un meccanismo di azione analogo è associabile allʼenterotossina termostabile o ST prodotta da
escherichia coli enterotossinogeni. Questa provoca lʼaumento di concentrazione di GMP-c che
negli enterociti ha effetti comparabili a quelli dellʼaumento di AMP-c indotta dalla tossina colerica e
da LT.

La tossina pertossica (da bordetella pertussis) ha come bersaglio (inibendolo) la subunità-αi della
proteina-G-inibitoria che regola negativamente lʼattività dellʼadenilato ciclasi, che si traduce in un
più elevato livello dellʼenzima stesso. La tossina pertossica diffonde dalla mucosa tracheo-
bronchiale nellʼorganismo provocando una serie di diverse manifestazioni, in conseguenza delle
differenti prestazioni fisiologiche delle cellule bersaglio e dei diversi effetti che in esse vengono
indotti dall'incremento della concentrazione intracellulare di AMP-c
Tossine del secondo gruppo sono ad esempio la adenilato-ciclasi di bordetella pertussis o la
adenilato-ciclasi carbonchiosa.

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Esotossine che agiscono inibendo la sintesi proteica cellulare
I principali esempi di esotossine che agiscono inibendo la sintesi proteica cellulare sono
rappresentati dalla tossina difterica, dalla tossina A di Pseudomonas aeruginosa e dal gruppo di
tossine rappresentate dalla tossina di Shiga, prodotta da Shighella dysenteriae e dalle tossine
Shiga-like prodotte da Escherichia coli enteroemorragici.

La tossina difterica è prodotta da Corynebacterium diptheriae e ne rappresenta il principale, se

non unico, strumento di patogenicità. Lʼinfezione difterica si localizza a livello del faringe e delle
primissime vie respiratorie ed il batterio non mostra alcuna tendenza alla diffusione, anche se
localmente la reazione distruttiva delle cellule mucose e la conseguente reazione essudativa
infiammatoria può essere molto intensa e può arrivare ad ostacolare seriamente la respirazione.
La tossina, codificata dal gene tox viene trascritta in condizioni di stress da carenza di Ferro. La
tossina, di tipo A-B diffonde nellʼorganismo e si lega a recettori glicoproteici ampiamente diffusi
nelle cellule animali (tossina pantropa) dove viene scissa da proteasi di membrana nei due
componenti A e B che rimangono comunque uniti da un ponte disulfurico. La tossina viene
introdotta nella cellula per endocitosi mediata dal recettore e, dopo lʼinterruzione del ponte
disolfurico, il componente A viene traslocato nel citosol attraverso la membrana della vescicola
endocitica. Il componente A possiede unʼattività catalitica ADP-ribosilante, simile a quella delle
tossine colerica, LT e pertossica. Il bersaglio dellʼattività ADP-ribosil-trasferasica del componente A
della tossina difterica è però rappresentato dal fattore di allungamento 2 (elongation factor-2 o
EF-2) che interviene nella sintesi della catena peptidica a livello della traslocazione sul ribosoma. Il
complesso EF-2-ADP-riboso che ne risulta è inattivo e di conseguenza la sintesi proteica viene
bloccata portando a morte la cellula. Anche la Tossina A di Pseudomonas aeruginosa, che
possiede una struttura analoga anche se non identica, presenta un identico meccanismo dʼazione:
ADP-ribosilazione di EF-2 e conseguente blocco della sintesi proteica.

La tossina di Shiga prodotta da Shigella dysenteriae e le tossine assimilabili o tossine Shiga-Like

(Shiga-Like toxins o SLT) presentano tutte una struttura molecolare molto simile tra loro ed un
identica azione tossica che si traduce nella inibizione della sintesi proteica cellulare così come
perla tossina difterica e la tossina A, ma con un meccanismo molecolare completamente diverso.
Infatti non sembra che la tossina di Shiga sia traslocata nel citosol attraverso la membrana
endocitica, ma piuttosto che essa venga trasferita nel complesso endosomico lungo il network
esocitico, attraverso il Golgi e quindi indietro al reticolo endoplasmico, con la liberazione nel
citoplasma della porzione attiva A, in seguito al crearsi di condizioni idonee, in una qualche fase
del percorso. Il frammento attivo della tossina di Shiga è un enzima con una specifica attività
catalitica N-glicosidasica che provoca il fallimento del legame EF1-dipendente de t-RNA al sito
A del ribosoma, con conseguente morte cellulare (meccanismo analogo a quello di alcuni veleni
vegetali globalmente indicati come ribosomal inhibiting proteins o RIP).

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Esotossine citotossiche per azione sul citoscheletro
Una serie di tossine citotossiche per azione sul citoscheletro sono prodotte da vari membri di
Clostridium e sono tutte accomunate dal fato di essere tossine binarie, formate cioè da due
distinti componenti, A-active e B-binding, che sono però secreti separatamente e si riuniscono solo
alla superficie della cellula bersaglio; esse possiedono tutte un attività catalitica ADP-ribosil-
trasferasica ed hanno come specifico bersaglio lʼactina del citoscheletro cellulare. Il prototipo di
questa famiglia di tossine è rappresentato dalla tossina C2 di C. botulinum (diversa dalla tossina
botulinica neurotropa). I due componenti della tossina sono secreti dal batterio, soprattutto durante
la fase di sporulazione, separatamente ed in rapporti differenti. La porzione A possiede un attività
ADP-ribosil-trasferasica in grado di catalizzare, con elevata specificità, lʼADP-ribosilazione
dellʼactina monomerica e dellʼactina F non polimerizzata, alterando decisamente lʼapparato
citoscheletrico cellulare e portando a morte la cellula.
Esiste anche un gruppo di tossine altamente conservate, dimostrate in numerosi batteri Gram-
negativi, la cui porzione A, enzimaticamente attiva, una volta introdotta nel citoplasma della cellula
bersaglio viene dislocata nel nucleo dove, grazie alla sua attività nucleasica, induce nel DNA
cellulare danni modesti ma sufficienti ad innescare i sistemi di riparo che comportano anche il
blocco del ciclo cellulare in G2, con il conseguente aumento (distensione) del volume cellulare e le
connesse modificazioni del citoscheletro, cui può far seguito la morte cellulare.
Esotossina carbonchiosa
La tossina carbonchiosa prodotta da Bacillus anthracis è formata da te componenti nessuno dei
quali è tossico da solo, denominati rispettivamente fattore (edema factor o EF), fattore II
(protective antigen o PA) e fattore III (lethal factor o LF). I fattori attivi (porzioni A) responsabili della
tossicità della tossina sono il fattore I EF e il fattore II LF. Il fattore II PA invece rappresenta il
componente B della tossina che rende possibile lʼancoraggio e la penetrazione dei fattori A nella
cellula bersaglio, e gli anticorpi attivi nei suoi confronti sono in grado, da soli, di neutralizzare
completamente lʼazione tossica del complesso, da cui il nome di antigene protettivo. I tre
componenti sono secreti separatamente dal batterio ed in proporzioni variabili. Il fattore I è una
adenilato ciclasi batterica che si attiva in presenza di calmodulina provocando un netto
incremento della concentrazione intracellulare di AMP-c ed una serie di conseguenti perturbazioni
metaboliche di cui la più evidente è rappresentata dallʼazione edematogena per lʼaccumulo di
liquidi negli spazi intercellulari.
Il fattore III è una metalloproteasi in grado di attaccare alcune chinasi che intervengono nelle
cascate di segnali indotte da diversi stimoli di membrana. La tossina carbonchiosa sembra abbia il
suo bersaglio preferenziale nelle cellule del reticolo endotelio e, in particolare, nei macrofagi che
rappresenterebbero i mediatori essenziali delle patologie indotte dal LF. Infatti, lʼesposizione di
macrofagi a LF induce questi alla produzione ed alla liberazione di citochine coinvolte nella
patogenesi dello shock, cui si devono gli effetti letali della tossina.
La tossina carbonchiosa rappresenta, insieme alla capsula, il principale fattore di virulenza di
bacillus anthracis. Tossina e capsula sono codificate da due diversi plasmidi denominati
rispettivamente, pX01 e pX02.

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Esotossina tetanica ed esotossina botulinica (neurotrope)
Lʼesotossina tetanica e lʼesotossina botulinica sono tossine neurotrope che interferiscono con la
trasmissione degli impulsi nervosi, rispettivamente a livello del sistema nervoso centrale o
periferico, provocando una sintomatologia morbosa che consiste prevalentemente nella comparsa
di più o meno gravi ed estese manifestazioni di paralisi spastica (tossina tetanica) o paralisi
flaccida (tossina botulinica).

Tossina tetanica (tetanospasmina)

Eʼ lo strumento essenziale della patogenicità di Clostridium tetani, un batterio sporigeno, anaerobio
obbligato, le cui spore, praticamente ubiquitarie nel materiale fecale e nel terreno, se introdotte nei
tessuti in seguito ad un trauma ed in presenza di ridotto afflusso di ossigeno nella zona di
penetrazione (tessuti necrotici), possono germinare dando luogo alle forme vegetative che, pur
dotate di modesto potere invasivo, producono una tossina eccezionalmente attiva. La
tetanospasmina, diffondendo nellʼorganismo per via ematica e risalendo centripetamente lungo i
nervi periferici, raggiunge il SNC dove blocca gli impulsi inibitori della contrazione muscolare
riflessa, provocando una serie di spasmi generalizzati che interessano contemporaneamente sia i
muscoli flessori sia i muscoli estensori (paralisi spastica) con conseguenze che possono essere
gravi e sovente, in assenza di terapia, letali in oltre il 50% dei casi (blocco dei muscoli respiratori).
La tossina tetanica si libera in seguito alla lisi del batterio ed è tagliata da una proteasi intrinseca in
due peptidi, rispettivamente di 100 kD (peptide H, heavy) e 50 kD (peptide L, light) uniti da un
ponte disulfurico. Il peptide H rappresenta la componente binding della tossina mentre la parte
attiva è rappresentata dal peptide L, un enzima zincopeptidasi che ha il suo specifico bersaglio
nella sinaptobrevina, presente nellʼapparato neuroesocitosico preposto alla esocitosi del
neurotrasmettitore GABA a livello sinaptico inibitorio nel SNC. La liberazione dei neurotrasmettitori
inibitori è bloccata, e cʼè stimolazione continua ad opera dei neurotrasmettitori eccitatori.

Tossina botulinica
La tossina botulinica è lʼunico strumento di patogenicità di Clostridium botulinum, un batterio
sporigeno, anaerobio obbligato le cui spore, largamente diffuse nellʼambiente, possono
contaminare diversi alimenti nei quali, in presenza di condizioni di parziale o totale anaerobiosi,
possono germinare dando luogo alle forme vegetative che producono una potentissima tossina
che, pur essendo distrutta dalla esposizione a 80°C per 30 min, è relativamente resistenze
allʼazione dei succhi gastrici. La tossina, una volta introdotta con lʼalimento, si assorbe
nellʼintestino (si tratta quindi di una intossicazione di origine alimentare e non di una infezione) e
diffonde nellʼorganismo con un bersaglio specifico a livello del sistema nervoso periferico
impedendo il rilascio di acetilcolina a livello della sinapsi colinergica delle giunzioni
neuromuscolari, con conseguente paralisi flaccida, sovente seguita da morte per la paralisi della
muscolatura respiratoria. Della tossina botulinica si conoscono almeno sette tipi antigenici (A-G)
tutti comunque accomunati dallo stesso meccanismo di azione molecolare. Anche la tossina
botulinica viene sintetizzata come un un unico peptide poi scisso in un due frammenti H e L, con
questo ultimo frammento L enzimaticamente attivo e che agisce a livello della terminazione
nervosa nella giunzione neuromuscolare. Anche il componente A della tossina botulinica è
rappresentato da una zincopeptidasi che ha il suo bersaglio sempre in proteine coinvolte nel
processo di rilascio esocitosico del neurotrasmettitore, in questo caso acetilcolina, e rappresentate
dalla sinaptobrevina o dalla sintaxina presente nella membrana sinaptica, e anchʼessa coinvolta
nella esocitosi del neurotrasmettitore. La inibizione della normale esocitosi di acetilcolina blocca la
trasmissione dellʼimpulso nervoso alla muscolatura, con la conseguente paralisi flaccida.

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Esotossine che agiscono come superantigeni
Esempi di esotossine che agiscono come superantigeni sono le enterotossine stafilococciche
(staphylococcal enterotoxin o SE), e la tossina dello shock tossico (toxic shock syndrome
toxin-1 o TSST-1), tutte prodotte da Staphylococcus aureus, nonché le tossine pirogene
streptococciche (streptococcal pyrogenic exotoxin o SPE), ed il cosiddetto superantigene
streptococcico, secreti da alcuni stipiti di S. pyogenes. Queste tossine sono soprattutto
caratterizzate dalla capacità di interagire con i linfociti T stimolando la attivazione e la conseguente
moltiplicazione (stimolo mitogeno) della relativa popolazione cellulare, in una percentuale
enormemente amplificata (da 2 al 20%) rispetto a quella (0,0001-0,01%) che viene usualmente
interessata nel corso della risposta ad una normale stimolazione antigenica e sono, per tale
motivo, denominate superantigeni.
Esse devono la loro caratteristica fondamentale (superantigenicità) alla capacità di legasi alle
molecole del complesso maggiore di istocompatibilità di classe II (MHCII) di cellule monocito-
macrofagiche, formando un complesso in grado di interagire, a sua volta, con i subsets di linfociti-
T che possiedano determinate regioni Vβ sullo specifico recettore, i quali risultano così attivati in
modo policlonale. La interazione APC-linfociti-T mediata dal superantigene si traduce nella
attivazione e proliferazione delle cellule T e nellʼattivazione dei macrofagi, con il rilascio di dosi
massicce di diverse interleuchine, di TumorNecrosisFactor-α e interferon-γ, tutti coinvolti nella
patogenesi dello shock, che con diversi livelli di intensità, rappresenta spesso la manifestazione
clinica più evidente. La contemporanea e massiccia deregolazione delle specifiche popolazione
cellulare e del relativo network citochinico, fondamentali nella organizzazione di una coordinata e
specifica risposta immune umorale e cellulo mediata, nonchè la possibile delezione per apoptosi di
intere sottopopolazioni di linfociti-T che vengano in contatto con il superantigene durante il
processo di maturazione a livello del timo rappresentano strumenti idonei a produrre una sorta di
diversione del sistema immunitario, le cui potenzialità difensive vengono così grandemente
compromesse, ed è possibile che sia proprio questo, nella strategia batterica, lʼobiettivo principale
dei superantigeni, al di là degli specifici danni che essi possono individualmente produrre.

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Lʼendotossina
Si intende per endotossina il lipopolisaccaride LPS che costituisce lo strato periferico della
membrana esterna dei batteri Gram-negativi e che, pur con un diverso grado di tossicità nei diversi
gruppi di batteri, produce sullʼorganismo una serie di effetti che si manifestano costantemente
quale che sia il batterio gram-negativo interessato nel processo infettivo.
La porzione glicolipidica dellʼLPS, il cosiddetto Lipide A, rappresenta la porzione tossica del LPS,
ovverosia lʼendotossina vera e propria, in grado di evocare una serie di complesse risposte
biologiche da parte dellʼorganismo parassitato. Il meccanismo alla base dellʼazione tossica
dellʼLPS è estremamente complesso ma, nella sua essenza, si può considerare il risultato della
massiccia stimolazione di un certo numero di “sensori” a loro volta in grado di coinvolgere diversi
elementi cellulari in una serie di risposte che, fondamentalmente intese ad esplicare unʼazione
protettiva nei confronti dei batteri Gram-negativi, una volta raggiunto un determinato livello di
intensità, possono risultare notevolmente dannose fino a coinvolgere diversi sistemi dellʼorganismo
nella drammatica patologia del cosiddetto shock endotossico. LʼLPS non svolge il suo ruolo
agendo direttamente sui tessuti, quanto piuttosto stimolando i macrofagi al rilascio di sostante che
sono poi le reali effettrici dellʼattività tossica. Lʼinterazione LPS-macrofagi è mediata dallʼunione
dellʼLPS alla proteina macrofagica di membrana CD14 che ne rappresenta il recettore fisico. I
principali mediatori cellulari rilasciati dai macrofagi attivati in seguito a questo legame sono
rappresentati da TNG (tumor necrosis factor) e IL-1 (interleuchina-1).
TNF è una citochina pleotropa con una serie di effetti su numerosi elementi cellulari. Insieme a
IL-1, responsabile primaria dellʼazione pirogena, attiva la via metabolica dellʼacido arachidonico
con la produzione di prostaglandine che agiscono sugli endoteli (causando aumento della
permeabilità vascolare, vasodilatazione, ipotensione e shock emodinamico), ha inoltre azione
mitogena sui linfociti con incremento della produzione di interferon-γ, induce lʼaumento del
catabolismo proteico, rallenta il metabolismo del Fe, agisce sul fegato con conseguente
ipoglicemia e stimola il fegato alla produzione di alcune proteine cosiddette “della fase acuta”,
svolgono azione proinfiammatoria.
Alle azioni indotte dal rilascio di TNF e IL-1 da parte dei macrofagi, sono inoltre da aggiungere gli
effetti dellʼattivazione del complemento per la via alternativa che, in presenza di massicce dosi di
LPS, può portare alla formazione di elevate quantità di C3a e C5a che svolgono azione
proinfiammatoria e sono in grado di danneggiare gli endoteli vascolari, favorendo la comparsa
dello shock emodinamico, nonchè gli effetti dellʼattivazione procoagulante dei linfomonociti, che
facilita lʼaggregazione piastrinica e lʼattivazione della via intrinseca della cascata coagulativa, con
conseguenze che possono arrivare sino alla comparsa di una coagulazione intravascolare diffusa.
Questo sistema, formato da un complesso di efficacissimi sensori della presenza di LPS
nellʼorganismo, rappresenta fondamentalmente uno strumento per attivare tempestivamente un
complesso armamentario di fattori difensivi costitutivi dellʼorganismo in grado di contrastare
lʼinvasione da parte di batteri Gram-negativi (attivazione dei macrofagi con conseguente
aumentata capacità di killng intracellulare, azione mitogena sui linfociti T con stimolazione della
risposta immune, attivazione del processo infiammatorio che tende a localizzare lʼinfezione nel sito
di attecchimento iniziale, facilitazione della fagocitosi ad opera della attivazione del complemento
per la via alternativa, blocco della diffusione batterica per via ematica o linfatica per la formazione
di trombi nei capillari della zona circostante il processo infiammatorio, riduzione delle sorgenti di Fe
utilizzabili metabolicamente dai batteri, aumento ella permeabilità capillare che facilita il passaggio
di polipeptidi basici ad azione antibatterica, etc.). Quando l'intensità della reazione è
particolarmente elevata, in conseguenza della massiccia esposizione dellʼorganismo a dosi elevate
di LPS, gli aspetti dannosi possono prevalere su quelli difensivi e la sintomatologia morbosa
provoca dallʼinfezione batterica può essere aggravata anche dalla risposta biologica
allʼendotossina.

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