UN ENFOQUE SISTEMÁTICO PARA PACIENTES CON ICTERICIA

Resumen
La ictericia es una manifestación clínica de trastornos del metabolismo de la
bilirrubina subyacente, disfunción hepatocelular u obstrucción biliar. Como las
presentaciones clínicas de coloración amarillenta de los ojos o la piel pueden
ser algo inespecíficas para la etiología subyacente de la enfermedad, es
necesario un enfoque gradual para la evaluación para un diagnóstico preciso y
un plan de tratamiento efectivo. En esta revisión, discutimos los mecanismos
subyacentes de colestasis e ictericia, así como las modalidades de laboratorio
y de imagen necesarias para evaluar a un paciente que presenta
hiperbilirrubinemia. La ictericia ocurre en situaciones de colestasis o
incapacidad para secretar bilis de manera efectiva, así como trastornos del
metabolismo de la bilirrubina y disfunción hepatocelular. Los signos clínicos de
ictericia ocurren cuando el nivel de bilirrubina sérica excede de 2.5 a 3 mg /
dL. En todos los casos, la evaluación comienza con pruebas de química del
hígado que incluyen bilirrubina (conjugada y no conjugada), fosfatasa alcalina,
alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa y proteína total. En
pacientes con causas hepatobiliares de ictericia, la fosfatasa alcalina suele
estar elevada. En estos casos, la evaluación de la función sintética hepática es
crucial para la formulación de una planta de tratamiento. Cuando la evaluación
serológica se combina con imágenes hepatobiliares, a menudo se puede
dilucidar el mecanismo subyacente de la enfermedad. Un enfoque gradual para
la evaluación puede ahorrar costos y tiempo, así como un marco para mejorar
los resultados del paciente. En esta revisión, describiremos un enfoque de
diagnóstico para la ictericia, comenzando con la fisiopatología de la colestasis
seguida de hiperbilirrubinemia y marcadores de disfunción sintética.

Palabras clave: ictericia, hiperbilirrubinemia, colestasis.

Objetivos: Al completar este artículo, el lector podrá identificar la fisiopatología
de la hiperbilirrubinemia, su etiología, presentación clínica y enfoque
diagnóstico para evaluar y manejar a un paciente con ictericia.
Acreditación: esta actividad se ha planificado e implementado de acuerdo con
las Áreas y políticas esenciales del Consejo de Acreditación para la Educación
Médica Continua (ACCME) a través de la organización conjunta de la Facultad
de Medicina de la Universidad de Tufts (TUSM) y Thieme Medical Publishers,
Nueva York. TUSM está acreditado por ACCME para proporcionar educación
médica continua a los médicos.
Crédito: La Facultad de Medicina de la Universidad de Tufts designa esta
actividad CME basada en revistas para un máximo de 1 AMA PRA Categoría
1 Credit ™. Los médicos deben reclamar solo el crédito acorde con el alcance
de su participación en la actividad.

Colestasis
La colestasis ocurre como resultado de cualquier condición que perjudica la
capacidad del hígado para secretar bilis. Esto puede deberse a una
disminución de la síntesis de bilis, secreción biliar defectuosa u obstrucción del
flujo biliar. 1 La anormalidad de laboratorio de la colestasis es la elevación de la
fosfatasa alcalina. La elevación concomitante de la fosfatasa alcalina y la
bilirrubina es un sello distintivo de la disfunción hepatobiliar.
Fosfatasa alcalina
La fosfatasa alcalina representa un grupo de metaloenzimas de zinc que
catalizan la hidrólisis de los ésteres. 2 En el hígado, la fosfatasa alcalina se
encuentra predominantemente en la membrana canalicular de los
hepatocitos 3 ; sin embargo, también se puede encontrar en los osteoblastos
del hueso, el borde del cepillo del intestino delgado, la placenta, los túbulos
proximales del riñón y los glóbulos blancos. 4 4La mayoría de la fosfatasa
alcalina sérica se origina en el hígado, los huesos y el intestino. Dentro del
hígado, los ácidos biliares inducen la traducción del ARNm de fosfatasa
alcalina. En un contexto clínico de obstrucción biliar, el aumento de las
concentraciones de ácidos biliares promueve la expresión de fosfatasa alcalina,
lo que resulta en la translocación de la enzima desde la membrana canalicular
a la superficie basolateral o sinusoidal. Las altas concentraciones de fosfatasa
alcalina dentro de los sinusoides hepáticos se pueden medir como niveles
elevados en el suero. 5 En pacientes sanos, se ha demostrado que los niveles
de fosfatasa alcalina tienen variabilidad en función de la edad, el sexo, la raza y
el tipo de sangre. 6 6Por ejemplo, se observan elevaciones leves de la fosfatasa
alcalina en momentos de crecimiento óseo, como en una adolescente durante
la pubertad y durante el embarazo debido a la producción placentaria de la
enzima. 1 7 También se pueden observar niveles disminuidos de fosfatasa
alcalina en la enfermedad de Wilson, deficiencia de zinc, desnutrición,
hipotiroidismo, deficiencia de vitamina C, anemia perniciosa y deficiencia de
fósforo. 1 En la mayoría de los casos de colestasis pura, los niveles de
fosfatasa alcalina son proporcionalmente más altos que las aminotransferasas
séricas. A diferencia de la lesión hepatocelular, donde el grado de elevación de
la aminotransferasa es indicativo de ciertos mecanismos de lesión, la magnitud
de la elevación suele ser menos útil para distinguir la etiología específica de la
colestasis.

5′-nucleotidasa
La función de la 5'-nucleotidasa (5'NT) es convertir los nucleótidos
extracelulares en nucleósidos a través de la hidrólisis catalizadora en la
posición 5 'en el resto pentosa. 5′NT se encuentra en muchos tejidos, incluidos
el hígado, el cerebro, el intestino, el corazón, los vasos sanguíneos y el
páncreas endocrino; sin embargo, por razones poco claras, los niveles séricos
se elevan solo cuando se originan en una fuente hepatobiliar. 3 8 Puede haber
discordancia entre la fosfatasa alcalina sérica y la 5'NT sérica. En un estudio
que utilizó fosfatasa alcalina específica del hígado como el estándar de oro,
5'NT tenía una sensibilidad del 47% y una especificidad del 86% en la
detección de la enfermedad hepatobiliar. 9 9 Dada la especificidad relativamente
alta, 5'NT tiene la mayor utilidad clínica como prueba confirmatoria de origen
hepatobiliar en pacientes con fosfatasa alcalina elevada.

Transpeptidasa gamma-glutamil
La gamma-glutamil transpeptidasa (GGT) es una sialoglicoproteína que juega
un papel importante en el metabolismo del glutatión. 10 Similar a la fosfatasa
alcalina y 5'NT, GGT tiene una amplia distribución en todo el cuerpo y se puede
encontrar en el hígado, riñón, bazo, cerebro, pulmones, intestino y próstata. 11
Las
 elevaciones de GGT en suero son sensibles para reflejar la enfermedad
hepatobiliar; sin embargo, no son específicos y pueden verse en diabetes,
enfermedad renal, infarto de miocardio, enfermedad reumática, enfermedad
neurológica y pancreatitis. 12 Se ha demostrado que muchas drogas,
especialmente los anticonvulsivos, y el consumo de alcohol causan una mayor
actividad de la enzima GGT. 13Es importante destacar que los niveles de GGT
no están elevados en la enfermedad musculoesquelética; por lo tanto, esta
prueba es útil para descartar una enfermedad ósea en un paciente con una
fosfatasa alcalina elevada.

Evaluación de un paciente con niveles anormales de fosfatasa alcalina

Determinar la fuente de fosfatasa alcalina es el paso inicial en la evaluación de
un paciente con colestasis ( Fig. 1 ). En estos pacientes, la bilirrubina puede ser
normal o elevada. En un paciente con ictericia, la fosfatasa alcalina elevada
puede representar disfunción hepatocelular difusa u obstrucción significativa
del conducto biliar que impide un flujo biliar adecuado. Una fuente hepatobiliar
de fosfatasa alcalina puede verificarse mediante niveles elevados de 5'NT o
GGT. Alternativamente, el fraccionamiento de isoenzima de fosfatasa alcalina
mediante electroforesis identificará el origen de cada componente. 1 14Sin
embargo, en entornos donde la fosfatasa alcalina está elevada junto con otras
anomalías químicas del hígado, como la hiperbilirrubinemia o las
aminotransferasas elevadas, la confirmación de la fuente hepatobiliar de
fosfatasa alcalina generalmente no es necesaria. Una vez que se confirma una
fuente hepatobiliar de colestasis, el siguiente paso en la evaluación es
determinar si la anormalidad es intrahepática o extrahepática.

Figura 1
Evaluación de un paciente con colestasis.
Fuente extrahepática de colestasis
Los pacientes con una fuente extrahepática de colestasis pueden presentar
fiebre, dolor abdominal en el cuadrante superior derecho o ictericia; sin
embargo, también pueden ser asintomáticos. La evaluación inicial de las
fuentes extrahepáticas de colestasis debe comenzar con una ecografía del
cuadrante superior derecho para evaluar la presencia de dilatación biliar. La
ecografía es una modalidad de imagen segura y relativamente barata y tiene
una alta especificidad (95-100%) en la identificación de cálculos en el conducto
biliar común. 15 Las limitaciones de la ecografía incluyen una disminución de la
sensibilidad a la obstrucción, especialmente en pacientes obesos, gases
intestinales suprayacentes extensos o en aquellos con lesiones más pequeñas
culpables. dieciséisSe ha demostrado que la tomografía computarizada (TC) es
más precisa que la ecografía en la identificación tanto del nivel como de la
causa de la obstrucción biliar; Sin embargo, esta prueba es menos sensible
para detectar la coledocolitiasis y expone a los pacientes a la
radiación. 16 17 Finalmente, la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica
(CPRE) y la colangiopancreatografía por resonancia magnética (MRCP) son
altamente efectivas en el diagnóstico de fuentes de colestasis
extrahepática. Aunque la CPRE ha sido durante mucho tiempo el estándar de
oro, se ha demostrado que MRCP es un método no invasivo seguro con
sensibilidad y especificidad comparables en el diagnóstico de obstrucción
biliar. 18 años
La coledocolitiasis es la causa más común de obstrucción biliar
extrahepática; sin embargo, en pacientes con colestasis, también se deben
considerar otras fuentes de obstrucción ( Tabla 1 ). En entornos de colestasis
predominante, recomendamos la evaluación de las causas extrahepáticas de
obstrucción al inicio de la evaluación, ya que muchas causas pueden ser
reversibles y sin intervención, pueden presentar un riesgo de infección o
fibrosis hepática progresiva.

Causas extrahepáticas de colestasis

Cálculos biliares
Quistes biliares
Estenosis biliar
Infeccion parásita
Pancreatitis
Pseudoquiste pancreático
Colangiopatía por SIDA
Enfermedad relacionada con la inmunoglobulina G4
Malignidad
 Colangiocarcinoma
 Linfoma
 Cáncer de páncreas
 Cáncer ampular
 Enfermedad metástica
 Cáncer de vesícula biliar

Fuente intrahepática de colestasis

Una vez que se han descartado las causas extrahepáticas de la fosfatasa
alcalina elevada, se deben considerar las causas intrahepáticas. La ictericia es
un hallazgo clínico común en pacientes con fuentes intrahepáticas de
colestasis, especialmente en etapas tardías de la enfermedad. Los pacientes
con colestasis intrahepática pueden presentar prurito y fatiga. 1 La evaluación
de laboratorio puede revelar hiperlipidemia 19 y deficiencias de vitaminas
liposolubles A, D, E y K. 20 Se debe obtener un historial completo que incluya el
uso de medicamentos y suplementos para identificar la posible colestasis
inducida por medicamentos. La Tabla 2 describe las posibles causas de
colestasis intrahepática, que incluyen etiologías virales, genéticas,
inmunomediadas e infiltrativas. Tabla 3describe las causas no hepáticas de la
fosfatasa alcalina elevada. La evaluación serológica a menudo es útil para
identificar la etiología específica; sin embargo, a veces, se necesita una biopsia
hepática o imágenes del sistema biliar con MRCP.

Causas intrahepáticas de colestasis

Cirrosis biliar primaria
Colangitis esclerosante primaria
Causas virales
 • Hepatitis B
 • Hepatitis C
Causas infiltrativas
 • amiloidosis
 • linfoma
 • tuberculosis
 • sarcoidosis
 • Otras enfermedades granulomatosas.
Causas genéticas
 • Dubin-Johnson
 • síndrome del rotor
 • Colestasis intrahepática recurrente benigna
 • Colestasis intrahepática familiar progresiva.
 • síndrome de Gilbert
 • síndrome de Alagille
El embarazo
 • Colestasis intrahepática del embarazo.
TPN
Septicemia
Síndrome de fuga del conducto biliar
Fibrosis quística
Medicamentos
Abreviatura: NPT, nutrición parenteral total.
Tabla 3
Causas no hepáticas de fosfatasa alcalina elevada
El embarazo
Enfermedad ósea
Falla renal cronica
Insuficiencia cardíaca congestiva
Linfoma
Crecimiento normal de la
infancia
Infección
Inflamación
Fuente: Adaptado de Green y Flamm. 3

Bilirrubina
La bilirrubina se deriva del catabolismo de las proteínas que contienen hemo, la
mayoría de las cuales se origina en los glóbulos rojos
senescentes. 21Inicialmente, el hemo se oxida dentro de las células
reticuloendoteliales para formar biliverdina, que luego se reduce con biliverdina
reductasa para formar bilirrubina no conjugada insoluble en agua. Dentro del
hígado, la bilirrubina no conjugada es absorbida por los hepatocitos y
conjugada por un grupo de enzimas llamadas "uridina difosfo-
glucuronosiltransferasa" (UDP-glucuronosiltransferasa). Una vez conjugada, la
bilirrubina es soluble en agua y puede ser excretada por los riñones. Además,
se transporta activamente contra la concentración en un paso mediado por ATP
a través de la membrana canalicular del hepatocito hacia la bilis. La vida media
de la bilirrubina es de aproximadamente 4 horas; sin embargo, en situaciones
de deterioro de la excreción hepática de bilirrubina conjugada, 22

Evaluación de un paciente con hiperbilirrubinemia

La enfermedad hepática que da como resultado un deterioro del metabolismo
hepático, el transporte de bilirrubina o una lesión en cualquier parte del sistema
hepatobiliar puede provocar hiperbilirrubinemia. 4 23 La bilirrubina a menudo se
eleva junto con anormalidades en la prueba hepática, en cuyo caso la
investigación de la etiología de la enfermedad hepática debe dirigirse hacia el
patrón predominante: ya sea hepatocelular o colestático. Cuando se produce
ictericia con un patrón hepatocelular predominante de enfermedades por
lesiones, como hepatitis viral, enfermedad hepática relacionada con el alcohol
(incluida la hepatitis alcohólica) y enfermedades autoinmunes deben
considerarse. Cuando la ictericia ocurre con un patrón de lesión
predominantemente colestásico, es más probable que la causa sean los
trastornos biliares ( Fig. 2) En casos de hiperbilirrubinemia aislada, determinar
si esto se debe principalmente a hiperbilirrubinemia no conjugada o conjugada
es un paso clave en la evaluación.
Figura 2
Descripción general del enfoque de la hiperbilirrubinemia.

Hiperbilirrubinemia no conjugada aislada

La hiperbilirrubinemia no conjugada aislada puede deberse a la
sobreproducción de bilirrubina, a la insuficiencia hepática o a la conjugación
ineficaz. 4 La sobreproducción de bilirrubina se observa comúnmente en
entornos sin ninguna lesión hepática verdadera, como hemólisis, reabsorción
de hematomas u otras enfermedades de los glóbulos rojos. 24 En estos casos,
la bilirrubina sérica es con frecuencia inferior a 3 a 4 mg / dL. La causa no
hemolítica más común de hiperbilirrubinemia aislada es el síndrome de Gilbert,
que ocurre en hasta el 8% de la población. 25 26En el síndrome de Gilbert, una
mutación genética que conduce a la disminución de la expresión de UDP-
glucuronosiltransferasa causa alteración de la glucuronidación de la bilirrubina,
lo que provoca un aumento leve de la hiperbilirrubinemia no conjugada. Los
pacientes permanecen asintomáticos con la ausencia de enfermedad hepática
clínica, excepto por una ictericia leve que puede ser más evidente durante los
estados de ayuno o el estrés. Incluso en estos estados, los niveles séricos de
bilirrubina rara vez superan los 3 mg / dL ( Tabla 4 ). Aunque las pruebas
genéticas están disponibles en un paciente asintomático sin hemólisis y, por lo
demás, pruebas de química hepática normales, se puede hacer un diagnóstico
presuntivo del síndrome de Gilbert sin pruebas genéticas.

Tabla 4
Hiperbilirrubinemia no conjugada aislada
Trastornos hematológicos
 Enfermedad de célula falciforme
 Esferocitosis hereditaria
 Deficiencia de glucosa-6-fosfato
 Efectos de la medicación (es decir, ribavirina)
 Anemia hemolítica microangiopática
 Hemólisis inmunomediada
 Transfusión de sangre
 Reabsorción de hematoma
 Eritropoyesis ineficaz
Deterioro de la absorción o conjugación
 Síndrome de Gilbert
 Síndrome de Crigler-Najjar

Hiperbilirrubinemia Conjugada Aislada

La elevación de los niveles de bilirrubina conjugada en suero es siempre
indicativa de algún trastorno hepático. En la gran mayoría de los casos, esta
elevación coincide con otras perturbaciones de las pruebas hepáticas y
generalmente respalda el diagnóstico de enfermedad hepatocelular o
colestática. La hiperbilirrubinemia conjugada aislada es mucho menos común y
se observa en el síndrome de Dubin-Johnson y el síndrome de Rotor. En
ambos casos, existe deterioro si la bilirrubina se excreta en la bilis, 25 lo que
puede provocar ictericia clínica. El tratamiento generalmente no es necesario
porque el curso clínico es benigno.

Pruebas de función sintética hepática

Las pruebas de laboratorio comúnmente medidas, como el tiempo de albúmina
y protrombina, pueden ser un reflejo útil de la función sintética hepática. Estas
pruebas son más útiles cuando se pronostica a pacientes con colestasis e
ictericia.

Albúmina
El hígado adulto sintetiza aproximadamente 15 g de albúmina por día. La
hipoalbuminemia puede verse en condiciones de función hepática
deficiente; sin embargo, puede disminuir la producción de albúmina durante el
estrés ambiental, tóxico o traumático. 27 Las afecciones como el síndrome
nefrótico, la mala absorción y la mala nutrición también pueden disminuir los
niveles de albúmina sérica. En entornos clínicos de hipoalbuminemia,
especialmente con pruebas de funciones hepáticas que de otro modo serían
normales, siempre deben considerarse las etiologías no hepáticas. La vida
media de la albúmina es de aproximadamente 19 a 21 días; por lo tanto, la
hipoalbuminemia es un marcador más confiable para la disfunción sintética que
se observa en las enfermedades hepáticas crónicas, incluida la cirrosis, en
lugar de la lesión hepática aguda. 

Tiempo de protrombina
Como parte de la cascada de coagulación, la protrombina se convierte en
trombina utilizando los factores de coagulación sintetizados por el hígado II, V,
VII y X. El tiempo de protrombina mide esta tasa de conversión y se alarga en
estados de disfunción hepática cuando se producen estos factores de
coagulación. esta reducido. Dado que la vida media de estos factores de
coagulación es relativamente corta, el tiempo de protrombina puede ser una
herramienta útil para medir cambios más agudos en la disfunción sintética
hepática y se ha demostrado que tiene capacidad predictiva para determinar el
pronóstico en la insuficiencia hepática fulminante. 29Se recomienda precaución
al interpretar los resultados del tiempo de protrombina como un marcador de
disfunción hepática porque el alargamiento también se puede ver en la
coagulación intravascular diseminada y la deficiencia de vitamina K. En estos
casos, la suplementación de vitamina K y la medición de factores de
coagulación individuales pueden ayudar a diferenciar estas afecciones de la
enfermedad hepática. El índice internacional normalizado (INR) es una medida
estandarizada del tiempo de protrombina que a menudo se usa como marcador
de disfunción hepática. El INR es un componente clave del puntaje del Modelo
de enfermedad hepática en etapa terminal (MELD) que estratifica el riesgo de
mortalidad a 3 meses en pacientes con cirrosis y actualmente se usa para
priorizar a los pacientes en la lista de trasplante de hígado. 30

Cuándo referir a un especialista

No existen pautas basadas en evidencia que especifiquen criterios para la
derivación a un gastroenterólogo o un hepatólogo. En general, se acepta que
se debe considerar una derivación cuando las anormalidades de la prueba
hepática no se explican y son persistentemente más de 1.5 a 2 veces el límite
superior de la normalidad en más de una ocasión. Además, las anormalidades
inexplicables en los marcadores de la función sintética (como el tiempo de
albúmina y protrombina) también deberían llevar a considerar la
derivación. Finalmente, muchos profesionales eligen referirse a un especialista
cuando se necesita una biopsia de hígado. La biopsia hepática puede ser útil
para obtener un diagnóstico cuando la evaluación serológica y radiográfica no
es reveladora, así como la estadificación y el pronóstico cuando ya se ha
realizado un diagnóstico (Tabla 5

Tabla 5
Condiciones que pueden requerir una biopsia hepática para el
diagnóstico, estadificación o pronóstico 
Pruebas hepáticas anormales de etiología desconocida.
Hepatitis B
Hepatitis C
Hemocromatosis
Enfermedad de Wilson
Alfa-1-antitripsina
Hepatitis autoinmune
Enfermedad hepática alcohólica
NAFLD / NASH
Enfermedad hepática infiltrativa
Enfermedad hepática inducida por fármacos
Insuficiencia hepática aguda
Trasplante de hígado
Cirrosis biliar primaria
Abreviaturas: NAFLD, enfermedad del hígado graso no alcohólico; NASH,
esteatohepatitis no alcohólica.
Conclusión
Los signos clínicos de ictericia ocurren cuando los niveles séricos de bilirrubina
exceden de 2.5 a 3.0 mg / dL. Este hallazgo en sí no es específico y puede
representar trastornos del metabolismo de la bilirrubina, obstrucción biliar o
disfunción hepatocelular. La evaluación de la colestasis, caracterizada por una
fosfatasa alcalina elevada, es un paso clave en la diferenciación de estos
trastornos. La utilización de un enfoque estandarizado para pacientes con
hiperbilirrubinemia minimizará las pruebas innecesarias y mejorará los
resultados del paciente.

Contribución de los autores

Bilal Gondal, MD, MRCSI, es responsable del análisis de datos, la preparación
del borrador inicial del manuscrito con el archivo electrónico y la revisión de la
literatura. También es responsable como autor correspondiente. Andrew
Aronsohn, MD, es responsable del análisis de datos, la recopilación de datos y
la preparación del borrador inicial y final. También es responsable de la
supervisión general de la publicación y la revisión final del artículo.