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FARMACI PER LA MALATTIA

INFIAMMATORIA INTESTINALE

Acido 5 aminosalicilico (5-ASA, mesalazina)

Il 5-ASA blocca la produzione di prostaglandine e leucotrieni e ha altri effetti benefici sulla cascata
infiammatoria. Dato che il 5-ASA è attivo solo endoluminalmente ed è rapidamente assorbito dalla
parte prossimale del tenue, deve essere formulato per un assorbimento ritardato quando
somministrato PO.

La sulfasalazina, l'agente originale di questa classe, ritarda l'assorbimento grazie alla formazione di


un complesso tra il 5-ASA e un emisolfato, la sulfapiridina. Il complesso è scisso dalla flora batterica
nell'ileo terminale e nel colon, rilasciando il 5-ASA. L'emisolfato, comunque, causa numerosi effetti
indesiderati (p. es., nausea, dispepsia, cefalea), interferisce con l'assorbimento dell'acido folico e
talvolta provoca gravi effetti avversi (p. es., anemia emolitica o agranulocitosi e, di rado, epatite,
polmonite o miocardite). Una riduzione reversibile della conta e della motilità degli spermatozoi si può
verificare fino all'80% degli uomini. Quando si usa la sulfasalazina questa deve essere somministrata
con il cibo, inizialmente a basse dosi (p. es., 0,5 g PO bid) e poi aumentata gradualmente per
quantità e frequenza nell'arco di diversi giorni a 1-1,5 g qid. I pazienti devono assumere
quotidianamente supplementi di folati (1 mg PO) e controllare l'emocromo e gli esami epatici ogni 6-
12 mesi. La nefrite interstiziale acuta secondaria a mesalazina si manifesta di rado; è consigliabile un
monitoraggio periodico della funzionalità renale dato che la maggioranza dei casi è reversibile se
riconosciuta tempestivamente.
I farmaci che legano il 5-ASA ad altri veicoli sembrano altrettanto efficaci, ma hanno minori effetti
avversi. L'olsalazina (un dimero del 5-ASA) e la balsalazide (5-ASA coniugato a un composto
inattivo) vengono scissi da azoreduttasi batteriche (come la sulfasalazina). Questi farmaci sono
attivati principalmente nel colon e sono meno efficaci per la patologia del tenue prossimale. La
posologia dell'olsalazina è di 1000 mg PO bid e quella del balsalazide è di 2,25 g PO tid. L'olsalazina
talora causa diarrea, specialmente nei pazienti con pancolite. Questo problema è ridotto da un
graduale aumento della dose e dalla somministrazione con i pasti.
Altre formulazioni di 5-ASA utilizzano rivestimenti a rilascio ritardato e/o prolungato. L'asacol
HD® (dosaggio tipico 1600 mg PO tid) e il delzicol® (800 mg tid) sono delle forme di 5-ASA a rilascio
ritardato ricoperte da un polimero acrilico il cui pH di solubilità ritarda il rilascio del farmaco fino
all'arrivo nell'ileo distale e nel colon. Il pentasa® (1 g PO qid) è un 5-ASA a rilascio prolungato
incapsulato in microgranuli di etilcellulosa che rilascia il 35% del farmaco nel tenue. Il Lialda® (2400-
4800 mg PO 1 volta/die) e l'Apriso® (1500 mg PO 1 volta/die) sono combinazioni a rilascio ritardato e
a rilascio prolungato che possono essere somministrate 1 volta/die; il loro dosaggio meno frequente
può migliorare l'aderenza. Tutte queste formulazioni di 5-ASA sono terapeuticamente all'incirca
equivalenti.
Il 5-ASA è disponibile anche in supposte (500 o 1000 mg prima di coricarsi o bid) o in clismi (4 g
prima di coricarsi o bid) per la proctite e la malattia del colon sinistro. Questi preparati rettali sono
efficaci sia per il trattamento acuto sia per il mantenimento a lungo termine nelle proctiti e nella
malattia del colon sinistro e possono avere un'efficacia maggiore se usati in combinazione con la 5-
ASA PO. I pazienti che non tollerano clisteri a causa dell'irritazione rettale devono essere trattati con
5-ASA in formulazione di schiuma.

Corticosteroidi
I corticosteroidi sono utili nelle riacutizzazioni della maggior parte delle forme di malattia
infiammatoria cronica dell'intestino quando i composti del 5-ASA sono inadeguati. Tuttavia, i
corticosteroidi non sono adatti per il mantenimento.

Nelle forme gravi si utilizza l'idrocortisone EV 300 mg/die o il metilprednisolone 16-20 mg tid; per
le forme moderate possono essere usati il prednisone o il prednisolone PO 40-60 mg 1 volta/die. Il
trattamento viene continuato finché i sintomi non regrediscono (solitamente 7-28 die) e poi viene
scalato da 5 a 10 mg/settimana a 20 mg 1 volta/die. Il trattamento è poi ulteriormente diminuito di
2,5-5 mg alla settimana in base alla risposta clinica, mentre si inizia una terapia di mantenimento con
5-ASA o immunomodulatori. Gli effetti avversi della terapia a breve termine con i corticosteroidi ad
alte dosi comprendono l'iperglicemia, l'ipertensione, l'insonnia, l'iperattività e gli episodi psicotici
acuti.
I clismi o le schiume di idrocortisone possono essere utilizzati nelle proctiti e nella patologia del
colon sinistro; come clisma, si somministrano 100 mg in 60 mL di soluzione isotonica 1 volta/die o
bid. Il clisma va trattenuto nell'intestino il più a lungo possibile; l'irrigazione effettuata la sera a
paziente disteso sull'anca sinistra e con le anche sollevate, può prolungare la ritenzione e
l'estensione della distribuzione. Il trattamento, quando efficace, va continuato giornalmente per circa
2-4 settimane, poi a giorni alterni per 1-2 settimane e quindi gradualmente sospeso in 1-2 settimane.
La budesonide è un corticosteroide con elevato (> 90%) metabolismo epatico di primo passaggio;
così, la somministrazione orale può avere un effetto significativo sulla malattia del tratto
gastrointestinale ma con una minima soppressione surrenalica. La budesonide orale ha minori effetti
avversi del prednisolone, ma non è così rapidamente efficace e in genere viene impiegata per le
forme meno gravi della malattia. La budesonide può essere efficace nel mantenimento della
remissione per 8 settimane ma non si è ancora dimostrata efficace per un mantenimento a lungo
termine. Il farmaco è approvato per la malattia di Crohn del piccolo intestino, ed è disponibile una
forma a rilascio ritardato a livello enterico per la colite ulcerosa. La posologia è di 9 mg 1 volta/die. Al
di fuori degli Stati Uniti è disponibile anche sotto forma di clisma.
A tutti i pazienti trattati con corticosteroidi (compresi budesonide) deve essere somministrato PO un
apporto di 400 a 800 unità/die di vitamina D e 1200 mg/die di calcio. I corticosteroidi devono essere
usati con cautela nei pazienti con malattia epatica cronica inclusa la cirrosi perché la biodisponibilità
e gli effetti clinici possono essere aumentati.
Farmaci immunomodulatori
Gli antimetaboliti quali azatioprina, 6-mercaptopurina, metotressato sono utilizzati anche in terapia
combinata con gli agenti biologici .

Azatioprina e 6-mercaptopurina
L'azatioprina e il suo metabolita 6-mercaptopurina inibiscono la funzione delle cellule T e possono
indurne l'apoptosi. Sono efficaci a lungo termine e possono ridurre il fabbisogno di corticosteroidi e
mantenere la remissione per anni. Spesso questi farmaci necessitano di 1-3 mesi per essere efficaci
e quindi i corticosteroidi non possono essere sospesi del tutto almeno fino al secondo mese di
terapia. Il dosaggio dell'azatioprina normalmente è di 2,5-3,0 mg/kg PO 1 volta/die e quello della 6
mercaptopurina è di 1-1,5 mg/kg PO 1 volta/die, ma può variare a seconda del metabolismo
individuale. La dose di azatioprina o 6-mercaptopurina deve essere ridotta del 50% e adeguata di
conseguenza in base alla risposta clinica e al monitoraggio ematologico nei pazienti che sono
metabolizzatori intermedi.

I più frequenti effetti avversi sono nausea, vomito e malessere. Si devono monitorare i segni della
soppressione del midollo osseo con una frequente conta dei GB (2 volte/settimana per 1 mese,
successivamente ogni 1-2 mesi). La pancreatite o la febbre alta si verificano nel 3-5% circa dei
pazienti; entrambe sono controindicazioni assolute a un secondo tentativo terapeutico.
L'epatotossicità è rara e se ne valuta l'insorgenza con gli esami ematici ogni 6-12 mesi. Questi
farmaci sono associati con aumento del rischio di linfomi e tumori cutanei non melanomi.

Prima di assumere questi farmaci, i pazienti devono essere testati per valutare l'attività della tiopurina
metiltransferasi, un enzima che converte l'azatioprina e la 6-mercaptopurina nei loro metaboliti attivi
6-tioguanina e 6-metilmercaptopurina. I pazienti devono anche eseguire il test del genotipo per
identificare l'eventuale presenza di varianti conosciute legate a bassa attività di questo enzima. Dopo
l'avvio di queste cure, è utile misurare i livelli di 6-tioguanina e 6-metilmercaptopurina per contribuire
a garantire dosaggi sicuri ed efficaci. L'efficacia terapeutica si correla con livelli di 6-TG tra le 230 e le
400 picomoli per 8 x 10 8 GR. La mielotossicità può verificarsi quando i livelli di 6-tioguanina sono >
400. L'epatotossicità può verificarsi quando i livelli di MMP-6 sono > 5700 picomoli per 8 x 10 8 GR. Le
concentrazioni di metaboliti sono utili anche in pazienti non responsivi per distinguere tra mancanza
di aderenza e di resistenza.

Metotrexato
Il metotrexato, 15-25 mg PO o SC 1 volta/settimana, è utile in alcuni pazienti refrattari ai
corticosteroidi o in quelli con malattia di Crohn corticosteroide-dipendente, anche in quelli che non
hanno risposto all'azatioprina o alla 6-mercaptopurina.

Effetti avversi sono la nausea, il vomito e le alterazioni asintomatiche degli esami di funzionalità
epatica. Il folato 1 mg PO 1 volta/die può ridurre alcuni degli effetti avversi. Sia le donne che gli
uomini che assumono metotrexato devono assicurarsi che la compagna utilizzi un metodo
contraccettivo efficace come un dispositivo intrauterino, un impianto contraccettivo o un
contraccettivo orale. I metodi di contraccezione meno efficaci, come preservativi, spermicidi,
diaframmi, capsule cervicali e astinenza periodica, devono essere scoraggiati. Inoltre, prima di
tentare di concepire, le donne e, forse, anche gli uomini, devono sospendere il metotrexato almeno
da 3 mesi. Per i primi 3 mesi di terapia, e in seguito ogni 8-12 settimane, si devono controllare
mensilmente l'emocromo e i test di funzionalità epatica (compresa l'albumina). L'uso dell'alcol,
l'epatite B e C, l'obesità, il diabete e forse anche la psoriasi sono fattori di rischio per l'epatotossicità.
Preferibilmente, i pazienti con queste condizioni non devono essere trattati con metotrexato. Le
biopsie epatiche prima del trattamento non sono raccomandate; le biopsie epatiche vengono fatte se
i risultati di 6 su 12 esami del sangue effettuati nell'arco di 1 anno mostrano elevati valori di AST.
Possono anche verificarsi mielosoppressione, tossicità polmonare e nefrotossicità durante la terapia
con metotrexato.

Ciclosporina e tacrolimus
La ciclosporina, che blocca l'attivazione dei linfociti, è utile nei pazienti che hanno una colite
ulcerosa che non risponde ai corticosteroidi e agli agenti biologici e che potrebbero altrimenti
necessitare di una colectomia. La sola validità riconosciuta del suo utilizzo nella malattia di Crohn è
per i pazienti con fistole refrattarie o con piodermite. La dose iniziale va da 2 a 4 mg/kg EV in
infusione continua per 24 h; nei pazienti che rispondono bene si passa a una dose orale di 6-8 mg/kg
1 volta/die con una rapida introduzione di azatioprina o di 6-mercaptopurina. L'uso a lungo termine
(> 6 mesi) è controindicato a causa dei molteplici effetti avversi (p. es., tossicità renale, epilessia,
infezioni opportunistiche, ipertensione, neuropatia). Generalmente, i pazienti con colite ulcerosa
grave che non risponde ai corticosteroidi e ai farmaci biologici non sono trattati con ciclosporina a
meno che non vi sia un motivo per evitare l'opzione terapeutica più sicura della colectomia. Se il
farmaco viene utilizzato, i livelli ematici minimi devono essere mantenuti tra 200 e 400 ng/mL e la
profilassi per Pneumocystis jirovecii deve essere considerata durante il periodo di concomitante
trattamento con corticosteroidi, ciclosporina e antimetabolita.
Il tacrolimus, un immunosoppressore utilizzato anche nei pazienti trapiantati, sembra efficace
quanto la ciclosporina e si può considerare l'uso nei pazienti con colite ulcerosa grave o refrattaria
che non richiedono il ricovero in ospedale.
Agenti biologici

Farmaci anti-TNF
Infliximab, certolizumab, adalimumab e golimumab sono anticorpi anti tumor necrosis factor
(TNF).  Infliximab, certolizumab, e adalimumab sono utili nella malattia di Crohn, in particolare nel
prevenire o ritardare la recidiva post-operatoria.  Infliximab, adalimumab e golimumab sono utili nella
colite ulcerosa in caso di malattia refrattaria o corticosteroide-dipendente.
L'infliximab è approvato per la malattia di Crohn e la colite ulcerosa e viene somministrato come
infusione EV singola di 5 mg/kg per 2 h. È poi seguito da infusioni ripetute alle settimane 2 e 6.
Successivamente, viene somministrato ogni 8 settimane. Per mantenere la remissione in molti dei
pazienti, se non nella maggior parte, la dose deve essere aumentata, oppure l'intervallo deve essere
ridotto all'incirca entro un anno. Il livello sierico terapeutico accettato è compreso tra 6 e 10 μg/mL.
L'adalimumab è approvato per il morbo di Crohn e la colite ulcerosa. Viene somministrato con una
dose di carico iniziale di 160 mg SC e poi 80 mg SC alla seconda settimana. Dopo tale dose,
vengono somministrati 40 mg ogni 2 settimane. La dose deve essere aggiustata per raggiungere un
livello sierico terapeutico compreso tra 8 e 12 μg/mL. I pazienti che sono intolleranti o che hanno
perso la loro risposta iniziale all'infliximab possono rispondere alla terapia con adalimumab.
Il certolizumab è approvato per la malattia di Crohn. Viene somministrato a dosaggio 400 mg SC
ogni 2 settimane per tre dosi e poi ogni 4 settimane per il mantenimento. I pazienti che sono
intolleranti o che hanno perso la loro risposta iniziale all'infliximabpossono rispondere al
certolizumab.
Il golimumab è approvato per l'uso nei pazienti con colite ulcerosa. Viene somministrato con una
dose di carico iniziale di 200 mg SC e poi 100 mg alla seconda settimana. Dopo tale dose, vengono
somministrati 100 mg ogni 4 sett. I pazienti che sono intolleranti o che hanno perso la loro risposta
iniziale all'infliximab possono rispondere alla terapia con golimumab.
La monoterapia con agenti anti-TNF è chiaramente efficace sia per l'induzione sia per il
mantenimento della remissione, ma alcuni studi suggeriscono migliori risultati quando gli agenti anti-
TNF vengono iniziati in combinazione con una tiopurina (p. es., azatioprina) o metrotrexato. Tuttavia,
dato il possibile incremento degli effetti avversi con la terapia di combinazione, le raccomandazioni
per il trattamento devono essere personalizzate. La riduzione dei corticosteroidi può cominciare dopo
2 settimane. Gli effetti avversi durante l'infusione (reazione all'infusione) comprendono reazioni di
ipersensibilità immediata (p. es., eruzione cutanea, prurito, a volte reazioni anafilattoidi), febbre,
brividi, mal di testa e nausea. Si sono verificate anche reazioni di ipersensibilità ritardata. Farmaci
anti-TNF somministrati per via SC (p. es., adalimumab) non provocano reazioni, sebbene possano
causare eritema locale, dolore e prurito (reazioni nella sede di iniezione).
Molti pazienti sono morti di sepsi dopo l'uso di agenti anti-TNF, e quindi questi farmaci sono
controindicati quando coesiste un'infezione batterica non controllata. Inoltre, ai farmaci anti-TNF è
stata attribuita la riattivazione della tubercolosi e dell'epatite B; perciò, è necessario uno screening
per epatite B e tubercolosi latente  (con il test alla tubercolina e/o col test del Quantiferon) prima del
loro utilizzo.
Il linfoma, una malattia demielinizzante e la tossicità epatica ed ematologica sono altri problemi
potenziali con trattamento Ac anti-TNF.

Altri agenti biologici


Molte interleuchine immunosoppressorie e anticorpi anti-interleuchine possono inoltre diminuire la
risposta infiammatoria e sono stati studiati per la malattia di Crohn.

Il vedolizumab e il natalizumab sono anticorpi diretti contro le molecole di adesione dei leucociti.


Il vedolizumab è stato approvato per la rettocolite ulcerosa di grado moderato e grave, e per la
malattia di Crohn. La dose raccomandata di vedolizumab EV è 300 mg a 0, 2 e 6 settimane e
successivamente ogni 8 settimane. Si pensa che il suo effetto sia limitato all'intestino, il che lo rende
più sicuro rispetto al natalizumab, che viene utilizzato solo come farmaco di seconda scelta
attraverso un programma prescrizione/restrizione per i casi più refrattari di malattia di Crohn.
L'ustekinumab, un anticorpo anti-IL-12/23, è approvato per i pazienti con malattia di Crohn da
moderata a grave che hanno fallito la terapia convenzionale. La dose iniziale di carico è una singola
dose EV in base al peso:
 < 55 kg: 260 mg

 Da 55 a 85 kg: 390 mg
 > 85 kg: 520 mg

Dopo la dose di carico, ai pazienti viene somministrata una dose di mantenimento di 90 mg SC ogni
8 sett.

Altre anticitochine, anti-integrina e fattori di crescita sono sotto studio, così come la leucoaferesi per
eliminare immunociti attivati.

Antibiotici e probiotici

Antibiotici
Gli antibiotici possono essere utili nella malattia di Crohn, ma sono di uso limitato nella colite
ulcerosa, eccetto che nella colite tossica). Il metronidazolo, 500-750 mg PO tid per 4-8 settimane,
controlla le forme lievi della malattia di Crohn e aiuta a far guarire le fistole. Tuttavia, gli effetti avversi
(in particolare la neurotossicità) spesso impediscono il completamento del trattamento. La
ciprofloxacina, 500-750 mg PO bid, appare meno tossica. Molti autori raccomandano l'associazione
di metronidazolo e ciprofloxacina. La rifaximina, un antibiotico non assorbibile, alla dose di 200 mg
PO tid o 800 mg PO bid può anche essere utile per il trattamento della malattia di Crohn attiva.

Probiotici
Microrganismi non patogeni vari (p. es., commensali quali Escherichia
coli,Lactobacillus, Saccharomyces) somministrati giornalmente servono come probiotici e possono
essere efficaci nel prevenire le pouchiti , ma altri effetti terapeutici devono essere ancora definiti in
modo chiaro. È stata studiata un'infestazione terapeutica con il parassita Trichuris suis nel tentativo
di stimolare l'immunità cellulare dei T2-helper, che si è dimostrata in grado di ridurre l'attività della
malattia nella colite ulcerosa.