La degeneración del sistema circadiano y sus

consencuencias en la dependencia y envejecimiento

Juan
Haro,
Núria
March,
Cristian
Mantilla,
Ainara
Helguera,
Cori
González


Extracto
Los trastornos del sistema circadiano se caracterizan por la incapacidad de coordinar nuestro
organismo con las condiciones ambientales, mostrando un proceso de desadaptación.
La debilidad de los sincronizadores en los adultos dependientes, como serían: irregularidad en
las comidas, falta de actividad y, de mayor importancia, la perdida de receptividad ante la
iluminación podrían ser clave en la potenciación del envejecimiento y, por tanto, incapacidad de
valerse por sí mismos. 

Índice

Introducción 3

Bucles de interacción 3
Bucles endógenos: el núcleo supraquiasmático 5
Bucles endógenos: la glándula pineal 6
La melatonina como marcador circadiano 7
El input del sistema circadiano 8
La melatonina como sincronizador estacional 9

Los condicionantes del desajuste circadiano 10

La receptividad de la retina 10
La degeneración circadiana durante el ciclo evolutivo 11
La pérdida visual y su relación con la receptividad 13
La pérdida visual y su relación con la dependencia en ancianos 14

Conclusión 15

Bibliografía 17














2
Introducción

Un ritmo circadiano es aquel que se desarrolla durante un ciclo de

aproximadamente 24 horas. El ritmo regular de oscuridad (durante la noche) y
luz (durante el día) regula la vida de la mayoría de los organismos. Asociado
con esto existen cambios regulares en la temperatura corporal, las secreciones
hormonales (como el cortisol) o el ritmo cardíaco, entre otros.

El sistema circadiano está formado por un conjunto de estructuras neurales que

permiten la sincronización, regulación y mantenimiento de los ritmos biológicos.
Los principales componentes que lo forman son la retina, el núcleo
supraquiasmático (NSQ) situado en el hipotálamo y la glándula pineal. Tanto el
NSQ como la glándula pineal se encargan de los ritmos internos. Los
fotorreceptores de la retina encargados de la sincronización circadiana (ipRGC)
ajustarían el sistema a las condiciones ambientales.

En un primer apartado de este trabajo describiremos las estructuras implicadas

en el sistema y como interaccionan entre ellas. En el segundo apartado
trataremos sobre cómo puede afectar la degeneración del sistema circadiano
en la población anciana, planteando una hipótesis como acelerador del
envejecimiento y posible causante de la necesidad de dependencia en
personas de edad avanzada.

Bucles de interacción

Una de las características principales en el funcionamiento del sistema

circadiano es su acción en bucles. Muestra de ello es la actividad eléctrica de
las neuronas del NSQ, los genes reloj (CLOCK, BMAL, Per y Cry) que dan
lugar a la síntesis de proteínas en el núcleo, la retroalimentación positiva y
negativa entre los complejos CLOCK-BMAL y Per/Cry,el ritmo de ‘disparos’ de
la estructura y, por último, los patrones de conducta relacionados con la
periodicidad de los ritmos biológicos circadianos 1.

3
Aunque el NSQ es el centro encargado de la regulación y mantenimiento de los
ritmos circadianos, en el organismo de los mamíferos también se encuentran
osciladores periféricosa en diferentes tejidos (ejemplos de ello serían el
corazón, hígado y órganos del sistema gastrointestinal). Estos osciladores
periféricos se interconectan por medio de las proyecciones neuronales y
hormonales que son activadas por las vías eferentes del NSQ 2.

Todo componente encargado de esta regulación presenta un funcionamiento

determinado por periodos de tiempo de duración definida, lo que muestra
similitudes con la actividad geofísica de la Tierra. Una rotación completa del
planeta sobre si mismo corresponde a un día, es decir, un periodo de 24 horas
dividido en ciclos de luz y oscuridad, que se repite en semanas y éstas en
meses. De la misma forma, en nuestro organismo, existirían procesos que se
sucederían a lo largo de un día, de semanas o de meses durante un año.

Cuando los ciclos de sincronización exógena (luz/oscuridad) y la actividad

endógena (ritmos biológicos; día y noche subjetivosb) no se suceden de forma
sincronizada pueden originarse diferentes patologías. Muestra de ello son las
descritas brevemente a continuación.

Una patología común entre las personas que realizan viajes intermeridionales
sería el jet-lag. El jet-lag se da tras un brusco desajuste entre la actividad
endógena circadiana del sujeto y los ciclos de luz/oscuridad 3. Los síntomas
muestran una asincronía en los ritmos biológicos. Entre ellos se encontrarían:
problemas digestivos (diarreas, vómitos), cansancio en forma de fatiga
persistente, apatía e irritabilidad y alteración en los procesos de sueño/vigilia.
Este trastorno remite al cabo de uno o dos días tras la llegada al lugar de
destino.

Otro ejemplo, más complejo en su causalidad, es el trastorno en la rotación de

turnos de trabajo 3. El trastorno suele aparecer en trabajadores que lleven a
cabo su jornada de trabajo durante la noche. La incapacidad de ajustarse a las

a 2
Es decir, órganos los cuales su actividad presenta ritmicidad
b
Periodos correspondientes a la vigilia y sueño en cada sujeto.

4
condiciones ambientales impuestas por su horario de trabajo puede ser debida
a diferentes causas, tanto genéticas, como relacionadas con la calidad de
iluminación y/o por una incorrecta comunicación entre el NSQ y otras
estructuras 4,5.
Los síntomas son similares a los descritos en el jet-lag, pero se evidencian
principalmente en una elevada disminución de la atención y, en general, del
sistema de activación arousal. Este fenómeno podría explicar la alta tasa de
accidentes de trabajo durante el transcurso de las jornadas nocturnas 3.
A diferencia del jet-lag, este trastorno puede tornarse crónico si no es tratado.

Bucles endógenos: el núcleo supraquiasmático

Entrando en detalles, el funcionamiento del NSQ corresponde con dos bucles

de retroalimentación entre sus neuronas. El primero está formado por el
heterodímero c BMAL1/CLOCK, que activa la transcripción de los genes ‘reloj’
Per (Per1, Per2, Per3) y los críptocromos d Cry1 y Cry2. Este subconjunto de
críptocromos inhibe la acción estimulante que ejercen los genes Per sobre él
mediante el bloqueo de la actividad de BMAL1-CLOCK. El segundo bucle sigue
un proceso de retroalimentación positiva. El heterodímero BMAL1-CLOCK
activa la transcripción de los complejos proteínicos ROR y REV-ERB (los
cuales se inhiben y estimulan mutuamente) presentes en el núcleo del NSQ.
Este proceso de retroalimentación a su vez estimula la transcripción de BMAL1.
La ritmicidad en estos procesos parece ser la clave del oscilador circadiano 1.

Las conexiones de salida (outputs) del NSQ alcanzarían, en algunos casos por
medio de la activación de áreas intermediarias, zonas implicadas en la
memoria y aprendizaje (hipocampo), procesos de vigilia (sistema de activación
reticular), conducta de sueño (glándula pineal); sin olvidar su principal función
como activador de la síntesis y liberación de hormonas por parte de diferentes
núcleos hipotalámicos 6.

c
Complejo proteínico formado por dos subunidades diferentes.
d
Proteinas estimuladas por la acción del glutamato procedente de la vía retinohipotalámica.

5
La regulación hormonal del NSQ mantendría y regularía la ritmicidad del
sistema endocrino por medio de sus conexiones a otros núcleos hipotalámicos
como el núcleo dorsomedial del hipotálamo (DMH) y el núcleo paraventricular
(NPV), éste último encargado del control de las hormonas pituitarias 2,7.

Bucles endógenos: la glándula pineal

La glándula pineal recibe aferencias del NSQ. Las neuronas del NSQ
establecen conexiones sinápticas con neuronas del núcleo paraventricular del
hipotálamo (NPV). Los axones de estas neuronas recorren todo el camino
hasta la médula espinal, donde forman sinapsis con neuronas preganglionares
del sistema nervioso simpático. Las neuronas postganglionares inervan la
glándula pineal y controlan la secreción de melatonina 8.

La melatonina es conocida como la hormona de la oscuridad, ya que inicia su

máxima actividad durante los periodos de oscuridad, con un pico de
concentración en plasma entre dos y tres horas durante un ciclo de completa
oscuridade, aunque durante el ciclo de luz su actividad no es inexistente 9.

El proceso mediante el cual aumenta su producción aun no es del todo claro,

pero se conoce que durante la noche, las vías que conectan el NSQ con la
glándula pineal transforman la información en noradrenalina y ésta puede ser
recaptada por los receptores noradrenérgicos en la membrana de la glándula.
Los receptores noradrenérgicos (alfa y beta) estimulan, mediante un aumento
de cAMP, la actividad de la enzima AANAT (arylalkylamina N-
acetyltransferasa), la cual es conocida como la enzima de los ritmos
melatonérgicos. El precursor de esta enzima es la serotonina, y esta es
producida por el triptófano, aunque su repercusión en la actividad de la
glándula parece ser limitada. Durante los periodos de oscuridad, el volumen de
información que llega hasta la glándula es más elevado que durante el día, de
tal forma, la actividad AANAT aumenta y por tanto el volumen de melatonina 8,9.

e 2
En situaciones normales, sin tener en cuenta otros factores que alterarian la aparición de ese pico

6
La melatonina no es almacenada en la glándula pineal, sino que ésta se
encarga de su síntesis y liberación. Se libera en el líquido cefalorraquídeo y en
el flujo sanguíneo, interaccionando con áreas neurales y tejidos diana del resto
del organismo, es decir, relojes periféricos 9-11.

Paralelamente a la producción de la hormona se da un descenso de la

temperatura corporal (entre 5 y 6 décimas de grado), un descenso del ritmo
cardiaco, una disminución de procesos cognitivos relacionados con la atención
y somnolencia (mediante las proyecciones al sistema de activación reticular)9.

La melatonina como marcador circadiano

El sistema circadiano es uno de los casos excepcionales en los cuales la

respuesta del sistema nervioso puede ser cuantificada con una elevada
precisiónf. La hormona melatonina es el idóneo predictor de la normalidad o
anormalidad en el funcionamiento del reloj biológico, además del principal
indicador de la noche subjetivag.

Aunque, la importancia de esta estructura no solamente radicaría en ser un

indicador de la actividad circadiana, sino también en su interacción con el NSQ.
La glándula pineal mediante la acción de la hormona melatonina, podría alterar
el funcionamiento del NSQ y esto parece ser demostrado por la gran cantidad
de receptoresh de melatonina en el NSQ 13.

El input del sistema circadiano

Con el descubrimiento del NSQ 14 se puso especial énfasis en hallar las vías
que permitían la sincronización del sistema circadiano. La búsqueda permitió el
hallazgo de la vía retinohipotalámica y la posterior identificación del
fotorreceptor encargado de la transducción de la energía lumínica en

f Para la medición se utiliza, actualmente, un método no invasivo como es el análisis del metabolito 6-
sulfatoxymelatonin (aMT6s) presente en la orina 12.
g Periodo de completa oscuridad correspondiente al sueño.
h Concretamente receptores mt1 o mel1.

7
melanopsina. Reconociendo la importancia del estímulo luminoso como
principal input del sistema circadianoi.

En completa oscuridad la actividad circadiana seguiría un patrón free-running,

es decir, se sucederían de forma aleatoria los ritmos de actividad circadiana
(como el sueño y la actividad locomotora). Esto ha sido comprobado en
estudios con sujetos que presentan lesiones en su sistema visual afectando a
las estructuras y/o vías retinohipotalámicas 17. De esta forma, la luz poseería la
función de reiniciar el funcionamiento del NSQ y sincronizarlo para la entrada
de un nuevo ciclo (nuevo día), aunque parece que existen condicionantes que
intervendrían como la historia fotoperiódica del individuo 18 y factores genéticos
4,5
.

En sujetos sanos se ha estudiado el efecto de la exposición a un estímulo

lumínico antes de la máxima concentración melatonérgica en sangre (entre dos
y tres horas después del comienzo de un ciclo de completa oscuridad). Los
resultados indican que antes del pico de melatonina en sangre, la luz produce
un retraso de fase, en cambio si se aplica después, el resultado es un adelanto
de fase 19. Es decir, se retrasaría la aparición de la fase de sueño subjetivo o
se adelantaría la fase de día subjetivo j.

Pero en gran parte de los organismos, especialmente entre mamíferos (aunque

en menor medida en seres humanos), también existen procesos que exceden
la duración de un día. Los procesos infradianos ( de duración superior a 24
horas), aunque su manifestación está relacionada con los ciclos de luz y
oscuridad, permiten adaptaciones a largo plazo, como serian los cambios
estacionales 10.

i Otros sincronizadores, aunque de efecto menor, serían la ingesta de alimento y la actividad locomotora
15,16.
j
Este adelanto y retraso de fase es un síntoma definitorio en los trastornos de mismo nombre, aunque en
éstos parece que su origen no es ambiental sino genético y además presentan ciclos de actividad
4,5
circadiana que difieren de los habituales .

8
La melatonina como sincronizador estacional

Parece que el funcionamiento de la melatonina sería el de un marcador

hormonal que tuviera en cuenta el historial de fotorrecepción del individuo. Esta
hipótesis ha sido elaborada al obtener los resultados de estudios en los que la
cantidad de melatonina era calculada día tras día en diferentes sujetos20. Este
descubrimiento podría explicar la forma en que sucederían ciertos cambios
evolutivos, los cuales suceden en un periodo de tiempo común durante el ciclo
vital, como los referentes a la conducta sexual y reproductora.

La importancia de la melatonina en la adaptación estacional es un hecho

demostrado en la especie mamífera. Al analizar el NSQ de diferentes especies
mamíferas, se ha descubierto que existe una gran cantidad de receptores de
melatonina (mt1). Lo que indicaría que la interacción entre la glándula pineal y
el NSQ desempeñaría alguna función compartida en la especie 13.

Las variaciones estacionales en animales mamíferos demuestran que su

fisiología corporal y conductas varían en dependencia con la estación en que
se encuentran. Las conductas de reproducción, alimentación y sueño
presentan variaciones estacionales. Sin olvidar la etapa de hibernación de
algunos animales. Paralelamente a estas conductas también se suceden
modificaciones en la fisiología animal. El peso corporal, crecimiento y color del
pelaje, secreción de leche, entre otros, son característicos de etapas
estacionales 9,10,20.

Respecto a cambios durante el ciclo vital, en el que parece que tiene más
incidencia la melatonina es la pubertad. La pubertad, al darse con ligeras
variaciones durante un periodo común en el ciclo vital mamífero y al
comprender una adaptación sexual, parece tener cierta relación con el historial
de fotorrecepción del individuo 21.

9
Los condicionantes del desajuste circadiano

La iluminación solar es el principal sincronizador exógeno (externo) del sistema

circadiano, pero en la actualidad el sol no es el único proveedor de luz. Vivimos
en ambientes que intentan recrear las condiciones de iluminación en las que el
ser humano ha cohabitado a lo largo de su historia.

Los hábitos de conducta se ven en gran parte modificados por el

abastecimiento de luz generada por electricidad. De tal forma, el día no
acabaría para el ser humano cuando el sol deja de iluminar (del mismo modo
tampoco comenzaría cuando sale). Pero, ¿cuan similar es este ambiente
creado artificialmente con respecto al que el sol nos puede proporcionar?

La receptividad de la retina

Intensidad Ejemplo
1 lux Luna llena
50 lux Sala de una vivienda familiar
80 lux Pasillo/cuarto de baño
400 lux Oficina bien iluminada
400 lux Salida o puesta de sol en un día despejado.
1000 lux Iluminación habitual en un estudio de televisión
32.000 lux Luz solar en un día medio (mín.)
100.000 lux Luz solar en un día medio (máx.)

Los fotorreceptores de la retina encargados de la sincronización circadiana

(ipRGC) precisarían una intensidad y frecuenciak especifica para iniciar y
mantener el ciclo diurno en la especie mamífera y humanos, es decir, para
reiniciar la actividad del NSQ.

Mediante registros de melatoninal se ha podido establecer que la frecuencia

ante la cual se activan los fotorreceptores forma parte de un rango determinado
entre 460 y 500 nm. Además, una intensidad inferior a 100 lux daría como
resultado unos niveles de melatonina no esperados durante el ciclo diurno 22.
Este descubrimiento ha dado lugar a un auge en la proliferación de técnicas

k
Además de la duración a la exposición.
l
Supresión total/parcial.

10
que emplean iluminación para tratar diferentes trastornos relacionados con
desajustes en los ritmos biológicos. Estas técnicas serían efectivas en
trastornos del sueño, trastorno afectivo, jet-lag; siendo su uso es cada vez más
común 22.

Los afectados por el trastorno asociado a los turnos de trabajo, durante su

jornada laboral (nocturna) muestran un incremento en la concentración de
melatonina 23, incremento que sería esperado en condiciones de completa
oscuridad. Si descartamos posibles causas genéticas, aparecen variables
ambientales que influyen directamente en la permanencia del trastorno.
Algunos estudios realizados en trabajadores a turnos demuestran que las
condiciones de iluminación en las que desempeñan su tarea son de una baja
intensidad. Además, se ha comprobado que al someter a estos trabajadores a
una iluminación de mayor intensidad, disminuye la fatiga, aumenta la atención y
se da un ascenso de la temperatura corporal 10. También parece que la
facilidad de adaptación variaría en dependencia de la edad; la edad de los
trabajadores influiría en la capacidad de sincronizarse con el turno nocturno de
trabajo 24,25.

Por tanto surge una nueva pregunta a raíz de la anterior: ¿nuestro organismo
es igual de receptivo a la iluminación a lo largo de su ciclo vital?

La degeneración circadiana durante el ciclo evolutivo

11
De forma general se da una anormalidad en los niveles de melatoninam en
ciertos rangos de edad avanzada 26.

El sistema circadiano en ancianos, sin importar los factores que influyen en él,
se caracterizaría por dos fenómenos claramente identificados: una disminución
en la amplitud del ritmo circadiano y un adelanto de fase 27.

Los ritmos anormales de melatonina en ancianos han sido atribuidos a

múltiples factores. Entre ellos, el más evidente, sería la degeneración neuronal
en las principales estructuras del sistema circadiano. La cantidad de neuronas
del NSQ disminuye en relación a la edad del sujeto, de la misma forma, el
tamaño de los núcleos. Además, se cree que la glándula pineal sufre un
desgaste durante el paso del tiempo y su funcionalidad se ve reducida en
edades avanzadas. Esta disfuncionalidad vendría dada por un descenso en el
número de receptores adrenérgicos (beta) en los pinealocitos que recubren la
glándula pineal; el descenso en número de receptores originaría una menor
actividad de la enzima AANAT 9,28,27. Otro factor podría encontrarse en las
condiciones de iluminación en las que se encuentran algunos ancianos, sobre
todo aquellos que precisan cuidados en residencias o bien deben ser
ingresados durante largas temporadas en hospitales 29

Una desincronía en los ciclos de sueño/vigilia es la característica más evidente

de los fenómenos asociados al desajuste circadiano en ancianos. Los
problemas de insomnio aumentan en relación con la edad y existe una alta
incidencia de los trastornos del sueño en ancianos 30.

Los trastornos depresivos son comunes entre la población anciana y en

muchos casos podría existir un desencadenante en la incapacidad de conciliar,
mantener y/o evitar la conducta de sueño. Estudios en población anciana
situarían el porcentaje de ancianos con síntomas evidentes de depresión (en
muchos casos no diagnosticada) en un tercio de la población.

m
a tener en cuenta que existen diferencias individuales entre sujetos en cuanto a la síntesis y liberación de
la hormona.

12
Además, la depresión en ancianos presentaría similitudes con un trastorno
circadiano: el trastorno afectivo estacional (o depresión estacional). Este tipo de
depresión se caracteriza por una incapacidad de adaptación a los cambios
estacionales, es decir, a la transición entre noches más cortas (verano) y
noches de mayor duración (invierno; manifestándose en episodios recurrentes
de depresión en invierno que desaparecerían al llegar la primavera y verano .

La pérdida visual y su relación con la receptividad

Según estudios, la diferencia entre la receptividad circadiana de un anciano

entre 80 y 90 años y un niño de 10 años sería diez veces inferior, mostrando
variaciones significativas entre los diferentes rangos de edad, de forma que se
evidencia un descenso gradual 31.

Paralelamente al incremento en la edad se produce una disminución en la

respuesta a la estimulación lumínica, tanto en intensidad como en frecuencia 31.
Un aumento en la opacidad del cristalino, y por tanto descenso en su
transparencia, sería el principal causante.

Cuando la opacidad del cristalino presenta una elevada opacidad, da lugar a la

aparición de cataratas (cataratas seniles en ancianos). Aunque hay que tener

13
en cuenta que las cataratas no serían debidas, necesariamente, a un proceso
degenerativo, ya que también pueden tener un origen genético.
La perdida de contraste es el principal predictor de la aparición de cataratas y,
por tanto, un indicador de la capacidad de absorción de los rayos de luz .

La pérdida visual y su relación con la dependencia en ancianos

En ancianos se ha demostrado que la disfunción visual es uno de los

principales causantes de la incapacidad para llevar a cabo las tareas del día a
día 32. Mediante estudios que usaban modelos para medir el índice de
independencia en las actividades de la vida diaria se han podido correlacionar
diferentes variables con la necesidad de dependencia en ancianos.

Existiría también relación entre disfunciones visuales y empeoramiento en el

estado de ánimo. Reflejada en una mayor propensión a la aparición de
enfermedades comúnmente asociadas a la edad, como la depresión.

Estudios con amplias muestras de población anciana demuestran que la

propiedad visual que se asocia con una mayor incapacidad para llevar a cabo
las tareas de la vida diaria es la pérdida de contraste 33,34. La pérdida de
contraste en frecuencias medias y bajas sería un indicador de la necesidad de
dependencia en el anciano.

A diferencia de la agudeza visual (relacionada con problemas refractarios), la

pérdida de contraste sería el mejor predictor de cataratas y, de la misma forma,
del aumento de opacidad en el cristalino n.

En población anciana que vive en residencias se puede comprobar una gran

incidencia de problemas visuales asociados a la sensibilidad al contraste en
niveles más elevados que los esperados entre la población general 35; la tasa
de ancianos residentes con cataratas se situaría cerca del 60% 36.

n
La perdida de opacidad en el cristalino es evaluada mediante test de agudeza visual y contraste. Aunque
ambos estas correlacionados con la perdida de opacidad,el test de agudeza visual no puede pronosticar
con total eficacia sin presencia de un test de contraste visual.

14
Esta disfuncionalidad visual correlacionaría con la elevada prevalencia de
síntomas depresivos y trastornos del sueño en residentes 37-39.

Conclusión

Los trastornos del sistema circadiano se caracterizan por la incapacidad de

coordinar nuestro organismo con las condiciones ambientales, mostrando un
proceso de desadaptación. En este punto es donde parece que radicaría la
importancia de poseer un sistema encargado de anticiparse y adaptarse a la
variabilidad en el ambiente; la activación de conductas que nos permiten
mantener una regularidad en los patrones de alimentación, descanso y otras
actividades de vital importancia durante el día a día. Este hecho sería
demostrado en modelos animales.

Animales a los que se les ha lesionado o extirpado el NSQo y después han sido
liberados presentan niveles de supervivencia inferiores a los no lesionados 40-
43
. La supervivencia en laboratorio de los animales con el NSQ lesionado es
igual a la los animales del grupo control 42. Además , algunos ritmos
circadianos se ven alterados o bien completamente suprimidos. La actividad
locomotora, alimentación y bebida, y los ritmos de sueño/vigilia son los
principales afectados por la intervención 14,44.

A su vez, la ingesta de alimentos y la actividad locomotora servirían como

sincronizadores. El alimento es un potente sincronizador del sistema
circadiano. La anticipación a la presencia de alimento se demuestra en el
aumento de actividad locomotora en diferentes especies.

En seres humanos, la desincronía en los ciclos de luz y oscuridad que se da en

sujetos de edad avanzada se vería reflejada en los trastornos del sueño y en la
anormalidad de las concentraciones de melatonina. De forma paralela a las
explicaciones que se dan sobre el envejecimiento del sistema circadiano,
podrían existir evidencias de la debilidad de los sincronizadores como
potenciadores (o aceleradores) del envejecimiento.

o
o un seccionamiento de las vías que la interconectan con otras estructuras

15
La debilidad de los sincronizadores en los adultos dependientes, como serían:
irregularidad en las comidas, falta de actividad y, de mayor importancia, la
perdida de receptividad ante la iluminación podrían ser clave en la potenciación
del envejecimiento y, por tanto, incapacidad de valerse por sí mismos.

La alta tasa de cataratas (pérdida de contraste, en general) en ancianos

dependientes, al estar relacionado directamente con la perdida de receptividad
ante la iluminación, podría ser un factor importante en la causalidad de su
estado.

16
Bibliografía

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