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CRIMENES DE FABRICANTES DE VACUNAS
MERCK MEDICAMENTO VIOXX 30.000 MUERTOS
Rofecoxib (Vioxx) fue introducido por Laboratorios
Merck en 1999 como una alternativa efectiva y más segura
a los medicamentos antiinflamatorios para el tratamiento
del dolor asociado con la osteoartritis. Posteriormente
se descubrió que aumentaba el riesgo de enfermedad
cardiovascular y se retiró del mercado mundial. Merck
ahora enfrenta demandas legales de casi 30.000 personas
que tuvieron eventos cardiovasculares mientras tomaban
el medicamento. 1
En el momento de su retiro, del medicamento Vioxx
ya habían sido hechas mas de 100 millones de recetas
en los Estados Unidos. De los pacientes que tomaron
Vioxx, el medicamento para la artritis, pudo haber
causado aproximadamente 140.000 ataques cardíacos
que resultaron en 30.000 muertes, según el investigador
de la FDA, David Graham. Graham concluyó que había
‘problemas fundamentales’ dentro de la Administración
de Drogas y Alimentos de EEUU, FDA. Graham DJ, Campen
D, Hui R, et al. Risk of acute myocardial infarction and sudden
cardiac death in patients treated with cyclo-oxygenase 2 selective and
non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs: nested case-
control study. Lancet 2005;365:475-481 https://www.nejm.org/doi/
full/10.1056/NEJMp058136
Sospecha temprana de riesgo cardiovascular
Desde el desarrollo temprano de rofecoxib, Vioxx,
algunos científicos de Merck estaban preocupados de que
el medicamento pudiera afectar negativamente al sistema
cardiovascular. w1 Un estudio patrocinado por Merck
durante 1996-7 informó que el rofecoxib VIOXX, redujo
Company Logo
los metabolitos urinarios de prostaciclina (problemas
cardiacos) en voluntarios sanos en aproximadamente la
mitad. w2
En correos electrónicos internos hechos públicos a través
de litigios, 3 funcionarios de Merck intentaron suavizar la
interpretación de los autores académicos.
Sin embargo, a pesar del conocimiento de Merck de que
el rofecoxib podría aumentar la formación de problemas
cardiacos, ninguno de los estudios que constituyeron
su presentación del medicamento a la Administración
de Drogas y Alimentos en 1998 fueron diseñados para
evaluar el riesgo cardiovascular. Los nueve estudios
presentados fueron breves, tuvieron períodos cortos de
tratamiento, inscribieron pacientes con bajo riesgo de
enfermedad cardiovascular y no tenían un procedimiento
estandarizado para recopilar y juzgar los resultados
cardiovasculares. 4 Además, Merck reunió datos de estos
estudios y otros para el análisis de riesgos cardiovasculares,
a pesar de la preocupación de la FDA, 5 y difundió los
resultados para promover la seguridad cardiovascular del
medicamento a los médicos en su “tarjeta cardiovascular”
6, 7. un dispositivo de marketing citado por el congresista
estadounidense Henry Waxman por minimizar falsamente
los riesgos cardiovasculares 8 y nunca aprobado por la
FDA.
El estudio VIGOR
En enero de 1999, Merck lanzó su estudio más grande
hasta la fecha de rofecoxib, el estudio de investigación de
resultados gastrointestinales Vioxx (VIGOR). El estudio
tenía la intención de expandir las indicaciones aprobadas
por el medicamento al mostrar que tendría menos efectos
secundarios gastrointestinales que el naproxeno para el
tratamiento de la artritis reumatoide. El estudio de más de
8000 pacientes se inició sin un procedimiento operativo
estándar para recopilar información sobre eventos
cardiovasculares y sin un cardiólogo en el panel de
monitoreo de seguridad de datos. Las juntas de monitoreo
de seguridad de datos son comités independientes cuyo
propósito es monitorear los resultados de un ensayo en
curso para garantizar la seguridad de los participantes
del ensayo. w8 El estudio fue diseñado para continuar
hasta que se haya producido un número predeterminado
de perforaciones, úlceras o hemorragias gástricas
complicadas o complicadas confirmadas.
El primer análisis de seguridad sin criterio de valoración
se presentó a la junta de seguridad en noviembre de
1999, momento en el cual se encontró un riesgo de
muerte o evento
cardiovascular grave
del 79% mayor en un
grupo de tratamiento
en comparación con
el otro.9 La junta
permitió que el estudio
continuara y planeó
revisar los análisis
de subgrupos en
diciembre, momento
en el cual los análisis
nuevamente mostraron
un mayor riesgo
cardiovascular en un
grupo. Sobre esta base,
la junta recomendó
que se desarrolle un
plan de análisis para
examinar los eventos
cardiovasculares graves
y que el estudio continúe hasta alcanzar su objetivo de
punto final gastrointestinal (previsto para marzo de 2000).
Los asuntos se complicaron por la existencia de conflictos
de intereses entre los miembros de la junta. De acuerdo
con las políticas de Merck, se supone que la junta debe ser
independiente, sin que se controle el interés financiero o
emocional en el juicio. 10 El jefe de la junta de VIGOR
recibió un contrato de consultoría de dos años dos
semanas antes de que finalizara el juicio y cuando el
juicio concluía, reveló el interés de propiedad familiar
en acciones de Merck por valor de $ 70.000 (£ 37.000; €
55.000). 11 12 . Esto pone en cuestión la independencia de
la junta de seguridad.
El estudio VIGOR tenia enormes implicaciones
financieras para Merck. Si demostraba que el rofecoxib
tenia una mejor seguridad gastrointestinal que el
naproxeno, podría usarse para solicitar a la FDA una
nueva indicación. Sin embargo, si el estudio planteaba
preocupaciones probelmas cardiovasculares, la franquicia
de drogas de mil millones de dólares se vería amenazada.
El estudio mostró que el rofecoxib no era más efectivo para
aliviar los síntomas de la artritis reumatoide pero redujo
a la mitad el riesgo de eventos gastrointestinales. Sin
embargo, también hubo evidencia de un mayor riesgo de
infarto de miocardio (riesgo relativo 5,00, intervalo de
confianza del 95%: 1,68 a 20,13). Cuando este resultado
se distribuyó internamente en Merck, Edward Scolnick,
el científico jefe de la compañía, escribió en un correo
electrónico a sus colegas sobre el riesgo cardiovascular.
Los empleados, consultores de Merck tenían razón sobre
el significado del metabolito, es decir, los datos de orina
[prostaciclina] ”.13 Esto indica que, al menos, había
motivos para sospechar dentro de Merck antes de que se
publicara el estudio VIGOR de que Vioxx estaba asociado
con riesgo cardiovascular.
Oscureciendo el riesgo
A pesar de la preocupación
expresada por el Dr.
Scolnick, el estudio
VIGOR publicado ocultó
el riesgo cardiovascular
asociado con rofecoxib
de varias maneras. El
informe contenía datos
de un análisis intermedio
que tenía diferentes fechas
de finalización para
eventos cardiovasculares
y gastrointestinales (los
eventos gastrointestinales
se contaron durante un
mes más que los eventos
cardiovasculares). Este
procedimiento altamente
irregular no se describió
en la publicación y tuvo
el efecto de favorecer el
efecto del fármaco sobre los eventos gastrointestinales
al tiempo que se subestima el riesgo de eventos
cardiovasculares. w9 El riesgo cardiovascular publicado no
fue exacto porque ocurrieron tres infartos de miocardio
adicionales en el grupo de rofecoxib en el mes posterior
a que los investigadores dejaron de contar los eventos
cardiovasculares (ninguno había ocurrido en el grupo
de naproxeno). El daño potencial se minimizó aún más
mediante un análisis de subgrupos post hoc basado en la
“indicación de profilaxis con aspirina”; Si Merck hubiera
incluido los tres casos, el análisis de subgrupos habría
mostrado un mayor riesgo cardiovascular en ambos
grupos. w10
La publicación ocultó aún más el riesgo cardiovascular
al presentar el riesgo de infarto de miocardio como si el
naproxeno fuera el grupo de intervención y sin informar
el número absoluto de eventos cardiovasculares, a
pesar de que todos los demás resultados se presentaron
adecuadamente con rofecoxib como grupo de
intervención. w11 Finalmente, los autores propusieron
una hipótesis de naproxeno, sugiriendo que el rofecoxib
no había sido dañino pero que el naproxeno había sido
protector, a pesar de que no había evidencia aceptada de
que el naproxeno tuviera un fuerte efecto cardioprotector.
Merck promovió fuertemente el estudio VIGOR,
comprando casi 1 millón de reimpresiones para distribuir
a los médicos y otros profesionales de la salud. El New
England Journal of Medicine informó problemas con el
estudio con una “expresión de preocupación” publicada
en el 2006, w10 y el editor en jefe ha dicho que los autores
“retuvieron datos
críticos sobre
la toxicidad
c a rd i ov a s c u l a r
del medicamento
Vioxx de Merck”
.14 Sin embargo,
Ninguno de los
autores admitió
públicamente
el error ni se
responsabilizó por
la presentación
sesgada de los
resultados del
estudio. De hecho,
dos autores de
VIGOR y el jefe de
la junta de VIGOR
continúan colaborando en la investigación de alto perfil
con Merck. 15
A excepción de un estudio del 2001 publicado en la revista
JAMA que generó dudas sobre la seguridad de rofecoxib
y la validez de la hipótesis de naproxeno, w12 pocos
investigadores académicos cuestionaron públicamente
la empresa antes de la retirada voluntaria de la droga.
Además, Merck se dirigió selectivamente a médicos que
plantearon preguntas sobre el medicamento, llegando
incluso a presionar a algunos de ellos a través de los jefes
de departamento. 16
Uso a corto y largo plazo
Durante varios años, Merck continuó investigando otras
indicaciones para rofecoxib y realizó ensayos adicionales.
El aumento del riesgo cardiovascular en comparación
con el placebo se informó en un análisis de 2004 de
la prevención de pólipos adenomatosos en el estudio
Vioxx (APROBADO), w13 que condujo a la retirada
del medicamento. Las implicaciones financieras fueron
inmensas no solo por la pérdida de ingresos sino también
por el litigio esperado. La pregunta clave fue cuándo se
manifestó el riesgo. Si el uso a corto plazo no se asocia
con un mayor riesgo cardiovascular, la responsabilidad de
Merck se reduciría drásticamente.
Los autores aprobados, cinco de los cuales eran empleados
de Merck y el resto de los cuales recibieron honorarios de
consultoría de Merck, afirmaron que el mayor riesgo se
hizo evidente solo después de 18 meses de uso. w13 Esta
conclusión se basó en un análisis que no se especificó
previamente y un enfoque metodológico defectuoso.
Posteriormente, Merck admitió que había descrito
incorrectamente el enfoque estadístico, y el New England
Journal of Medicine emitió una corrección que indica
que las declaraciones sobre un aumento en el riesgo
después de 18 meses deberían eliminarse del artículo. w14
Nuevamente, los errores que favorecieron a la empresa, con
colosales implicaciones económicas, lograron pasar por el
proceso de revisión por pares de la revista a la profesión y
al público.
Revistas médicas
El New England
Journal of
Medicine ha
tenido un papel
destacado en
la historia.
Publicó los
estudios VIGOR
y APPROVe,
respondiendo a
sus imprecisiones
con “una expresión
de preocupación”
w9 w10 y una
corrección w14
y publicando
un artículo metodológico w15 y otros comentarios de
editoriales relacionadas. w16-w24 Pero otras revistas
médicas académicas también jugaron un papel
importante. En 2001, Circulation publicó un análisis
agrupado de 23 estudios de fase IIb-V que examinaban
la asociación entre rofecoxib y el riesgo cardiovascular. El
periódico no tenía comentario editorial ni crítica. w25 A
pesar de que el estudio fue coordinado internamente en
Merck, los resultados favorecieron altamente la seguridad
de rofecoxib, y cinco de los siete autores eran empleados
de Merck (los dos autores académicos reconocieron
haber sido consultores pagados a Merck). Además, en
correos electrónicos internos hechos públicos a través de
litigios, incluso un científico ejecutivo de Merck criticó
el análisis, afirmando: “Los datos parecen haber sido
interpretados para apoyar una hipótesis preconcebida
en lugar de revisar críticamente los datos para generar
hipótesis” .17
Los Annals of Internal Medicine publicaron la evaluación
de las diferencias entre Vioxx y naproxeno para determinar
la tolerabilidad gastrointestinal y estudio de efectividad
(ventaja). w26 Más tarde se supo que el artículo fue escrito
por Merck sin acreditación, w27 w28 contenía errores
en la presentación de eventos cardiovasculares con
rofecoxib (minimizando el riesgo cardiovascular), y se
realizó con fines de comercialización, un llamado ensayo
de siembra. El diario condenó rápidamente la escritura
fantasma w29 y luego se publicó una corrección completa
de los errores w30 después de que los científicos de Merck
proporcionaron una explicación inicial, pero incorrecta.
w31 Muchas otras revistas han publicado artículos con
resultados favorables al rofecoxib que los documentos
judiciales han demostrado ser escritos por compañías
científicas contratadas por Merck. w32-w36
Promover la colaboración constructiva.
El caso de rofecoxib es una mala noticia para la industria,
los académicos, las revistas y el público. Merck fue una
de las compañías respetada públicamente, W37 y su
comportamiento puede no ser diferente al de otros
en la industria farmacéutica o biotecnológica. Los
periodistas han cuestionado la ética de la industria y los
investigadores académicos. 18 19 20 Y, sin embargo, apenas
hay una sensación de indignación en la profesión por los
acontecimientos que ocurrieron.
Merck realizó los ensayos, almacenó y analizó los datos
internamente, pagó a los investigadores académicos
como consultores de los equipos de investigación y
las juntas de monitoreo de seguridad, y mantuvo una
fuerte participación en la redacción y presentación de
los resultados. Las revistas publicaron los estudios, y la
comunidad académica aceptó los hallazgos sin expresar
mucha preocupación. Cerca de 107 millones de recetas de
rofecoxib se dispensaron en los Estados Unidos entre 1999
y septiembre de 2004 21. cuando el medicamento se retiró
del mercado, y ninguna de las personas que recibieron
esas recetas tuvieron la oportunidad de considerar el
verdadero equilibrio de sus riesgos y beneficios.
Varios de los primeros ensayos clínicos grandes de
rofecoxib no se publicaron en la literatura académica
durante años después de que Merck los pusiera a
disposición de la FDA 22. evitando que los investigadores
independientes determinen con precisión su riesgo
cardiovascular mediante el metanálisis. Además, se
deben realizar auditorías independientes para garantizar
que las empresas sigan un protocolo estandarizado y
preespecificado.
Las juntas de monitoreo independientes de datos y
seguridad deben ser obligatorias y su gobierno no debe
estar bajo el control de la empresa. No se debe permitir
a la industria seleccionar quién sirve en estos consejos ni
compensar a los miembros después de su servicio.
Los artículos de revistas cientificas deben ir acompañados
de editoriales de personas sin conflictos de intereses
financieros. Además, la escritura fantasma constituye
una declaración falsa de autoría o una atribución falsa
de autoría, y los investigadores académicos que firman
o “editan” publicaciones o reseñas originales escritas
por la industria deben ser penalizadas a menos que
haya una revelación completa de la autoría. Incluso la
mejor supervisión no siempre puede detectar errores.
Cuando las revistas descubren que la información ha sido
retenida o que los resultados son incorrectos, necesitan
difundir rápidamente esa información y asegurarse
de que cualquier búsqueda en la web que identifique el
manuscrito errante también identifique la corrección.
Los autores deben firmar acuerdos de que notificarán a
las revistas si dicha información se vuelve disponible o se
encuentra en la lista negra de la revista.
Resumen de puntos
Merck enfrenta demandas legales de casi 30 000 personas
que tuvieron un evento cardiovascular adverso mientras
tomaban rofecoxib (Merck niega responsabilidad)
Los estudios publicados sobre el medicamento ocultaron
el riesgo.
Merck tuvo influencia sobre todos los aspectos, incluidos
el análisis de datos, el monitoreo de seguridad y la
generación de informes.
La medicina académica, la industria, las revistas médicas
y las agencias gubernamentales no terminan de definir
el conjunto de principios para restablecer la confianza
en los estudios y colaboraciones en el desarrollo de
medicamentos. Porque seguimos confiando la salud
de nuestros hijos con las vacunas de Merck que estan
generando serios efectos adversos y estudios dudosos?
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Autor: Harlan M Krumholz , Harold H Hines Profesor junior de
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, 2 Amos H Presler , investigador asociado , 3 y David S Egilman ,
profesor clínico asociado 4
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