I.INTRODUCCIÓN a.

FISIOLOGIA DE LA TIROIDES: Las hormonas

tiroideas son sintetizadas y secretadas por
El cáncer de tiroides es un tumor
las células epiteliales de la glándula tiroides.
relativamente raro en comparación con los
Tienen efectos sobre la práctica totalidad de
otros tipos de cáncer, sin embargo es el
los sistemas y órganos del organismo,
cáncer mas frecuente dentro del sistema
incluidos los que intervienen en el
endocrino. Según la Sociedad americana de
crecimiento y desarrollo normales. Los
la Tiroides (1) en los Estados Unidos se
trastornos por deficiencia y por exceso
estima que para el año 2016 se
tiroideo se encuentran entre los más
diagnosticarán aproximadamente 64.000
comunes de las endocrinopatías (trastornos
pacientes nuevos con cáncer de tiroides. En
de las glándulas endocrinas), que afectan al
el año 202 se diagnosticarán alrededor de
4-5% de la población de Estados Unidos y a
52,890 nuevos casos de cáncer de tiroides
un porcentaje aún mayor en regiones del
(12,720 en hombres y 40,170 en mujeres).
mundo donde hay deficiencia de yodo.
El cáncer de tiroides usualmente responde
muy bien al tratamiento y frecuentemente
Imagen 01: Sintesis de las hormonas
se puede curar con cirugía y, cuando esté
tiroideas (3):
indicado, yodo radiactivo.
La tasa de mortalidad del cáncer de tiroides
es baja y el pronóstico es bueno en el caso
de los canceres diferenciados, no asi en el
caso de cáncer no diferenciado.
En Perú existen limitados informes que
describan la epidemiología nacional y
regional de esta neoplasia.
Según un informe del Ministerio de Salud
de Perú entre los años 2006 y 2011, el
cáncer de tiroides fue la onceava neoplasia
maligna más frecuente (2), y la quinta
neoplasia con mayor frecuencia de egresos
hospitalarios por cáncer para 2011 con una
tendencia creciente desde 2006 (2). 1. Sintesis de Tiroglobulina (contiene segmento
de tirosina) por el RER y el Aparato Golgi.
Dentro de los tipos de cáncer de tiroides 2. Ingreso del Iodo de la sangre al interior de
la celula folicular por medio de la bomba
tenemos: El carcinoma papilar (más NA-I.
frecuente 70 – 80%), seguido por el 3. El I −1 se convierte en I 2 por acción de la
Carcinoma folicular (10 – 15%), cáncer enzima tiroperoxidasa.
medular de tiroides (2 %) y el carcinoma 4. El I 2 se une a la tiroglobulina y genera
anaplasico (mas raro y con mayor tasa de Monoyodotirosina y Diyodotirosina por
mortalidad). (1) acción de la enzima tiroperoxidasa.
5. Se forman T 3 (Union de monoyodotirosina y
II. MARCO TEORICO diyodotirosina) y T 4 (unión de 2
diyodotirosina).
6. Se genera endocitosis de todo el completo
tiroglobulina (unido a MYT, DYT, T 3 y T 4 ).
7. Liberación de T 3 y T 4 al torrente sanguíneo
8. Liberacion de MYT y DYT.
Imagen 02: Estructura química de las
hormonas tiroideas (3):
La hormona tiroidea activa es la T 3 que
tiene los receptores en los órganos diana
como el corazón, SNC, etc. Sin embargo la
mas abundante es la T 4 que es la forma
inactiva. Es por esto que la T3 debe
convertirse en T 4 por acción de la 5
desyodinasa convirtiéndose en su forma
activa.
Imagen 03: Regulacion de las hormonas
tiroideas (3).
Como todo el sistema indocrino la base
para la regulación de las hormonas tiroideas
esta en el Hipotalamo. Como se observa en
la imagen el Hipotalamo libera TRH
(Hormona liberadora de Tirotropina) que
actúa a nivel de la hipófisis anterior para la
liberación de la TSH (Hormona estimuladora
de Tiroides o Tirotropina). La TSH actúa
sobre la tiroides liberando T 3 (Forma activa)
y T 4 (Forma inactiva que se convertirá en T 3
). Posteriormente la forma activa T 3
actuará a nivel de los receptores celulares
en los tejidos diana. A su vez el T 3 y T 4
inhiben la liberación de TSH a nivel de la
hipófisis y de TRH a nivel del Hipotálamo.
Acciones de las hormonas tiroideas:
1. Crecimiento:
 Maduracion osea
 Formación del crecimiento.
2. Sistema Nerviosos central:
 Maduracion del SNC
3. Metabolismo:
 Aumenta absorción de glucosa
 Aumenta la producción de calor
 Aumenta el metabolismo
 Aumenta la glucogenolisis
 Aumenta la lipolisis
 Aumenta la síntesis y degradación
de proteínas.
4. Cardiovascular:
 Aumenta el gasto cardiaco.
Imagen 04: Factores que afectan la
liberación de hormonas tiroideas (3).
b. FISIOPATOLOGIA DEL CANCER DE
TIROIDES:
El estrés oxidativo produce daños (a las
proteínas y lípidos) y mutaciones. Por este
motivo causa enfermedades como el cáncer
y la neurodegeneración. La glándula
tiroidea contiene enzimas antioxidantes y
antitóxicas que le permiten sobrevivir al
estrés oxidativo y mantener la homeostasis
durante el metabolismo del yodo para la
síntesis de hormonas.
En el estrés oxidativo, el factor de
transcripción 2 asociado a NFE2 (Nrf2) se
acumula en el núcleo y activa la
transcripción de genes protectores a través
de los elementos de respuesta antioxidante
(ARE) en sus secuencias reguladoras.
Además, durante el envejecimiento normal
dicho factor está inhibido pero su actividad
es anormal en las neoplasias.
Imagen 05: Resumen esquemático de la vía de
señalización Nrf2 / Keap1 en condiciones
homeostáticas y de estrés. Abreviaturas: ARE,
elemento de respuesta antioxidante; CuI3, Cullin-3;
Maf, fibrosarcoma musculoaponeurótico; RNS,
especies reactivas de nitrógeno; ROS, especies
reactivas de oxígeno; Ub, ubiquitinación.
La proteína del factor 2 relacionada con NF-
E2 (Nrf2) es un factor de transcripción
citosólica que regula las enzimas
antioxidantes y relacionadas con el estrés.
La proteína 1 asociada a ECH tipo Kelch
(Keap1) se une a Nrf2 y acelera la
ubiquitinación y la degradación
dependiente de proteasoma de Nrf2. Nrf2
modifica la sensibilidad del entorno celular
a los electrófilos y oxidantes al inducir la
activación transcripcional de más de 100
genes de desintoxicación y citoprotectores.
Investigaciones anteriores han encontrado
evidencia documental que indica que la
activación temporal de Nrf2 por inductores
farmacéuticos juega un papel protector
contra el inicio del cáncer en células
normales. El impacto de la vía Nrf2 / Keap1
en el desarrollo de tumorigénesis y
resistencia a los medicamentos también ha
sido bien documentado (4).
Imagen 06:
El complejo de proteína KEAP1 / CUL3 / RBX1
E3-ligasa ejerce diferentes funciones en
condiciones fisiológicas y oxidativas. En
ausencia de estrés oxidativo (vía izquierda), el
nivel y la actividad de la proteína NRF2 se
mantienen en niveles bajos a través de la
interacción con el complejo KEAP1 / CUL3 /
RBX1 E3-ubiquitina ligasa. Cuando NRF2
interactúa con KEAP1, está dirigido a la
ubiquitinación y la degradación proteasómica.
En condiciones oxidativas (camino medio),
KEAP1 sufre cambios conformacionales, lo que
impide la interacción con NRF2, lo que resulta
en su acumulación y translocación al núcleo.
Cuando el complejo KEAP1 / CUL3 / RBX1 E3-
ubiquitina ligasa se interrumpe por la ausencia
o alteración de cualquiera de sus componentes
(camino correcto), NRF2 se estabiliza, acumula
y transloca al núcleo. En el núcleo NRF2 puede
inducir la expresión de genes que contienen
motivos de secuencia reguladora de NRF2 (p.
Ej., Elementos de respuesta antioxidante, ARE).
La activación constitutiva de NRF2, como
resultado de la interrupción compleja, se ha
relacionado con la promoción del tumor (5).
Imagen 07:
La regulación Nrf2 bajo condiciones de
homeostasis. En condiciones basales, la
mayoría de la proteína Nrf2 se une a su
regulador negativo Keap1, seguido de la
ubiquitinación de Nrf2 por el complejo de
ubiquitina ligasa Cullin-3 / Rbx-1 y su
degradación. La degradación de Nrf2 se
suprime en presencia de xenobióticos o bajo
estrés oxidativo, y su acumulación nuclear
aumenta y conduce a la activación de la
expresión génica dependiente de ARE (6).
Imagen 08:
El papel de Nrf2 en el cáncer y la
quimiorresistencia. Las mutaciones somáticas
en Keap1 y Nrf2 o el silenciamiento epigenético
de Keap1 debilitan la interacción entre Cullin-3
y Keap1 o entre Nrf2 y Keap1 seguido de la
activación constitutiva de Nrf2 y sus proteínas
diana aguas abajo; Una condición que
contribuye a la iniciación del cáncer y la
hemoresistencia(6).
III. DISCUSIONES
IV. CONCLUSIONES
V. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS:
1) Sociedad Americana de la Tiroides
[Internet]: Estados unidos [actualizada
Abril 2020]. Cancer de Tiroides
[Consultado el 25/06/2020].
Disponble en:
https://www.thyroid.org/cancer-de-
tiroides/
2) Ramos Muñoz W, Venegas Ojeda D,
Medina Osis J, Guerrero León P, Cruz
Martínez A. Análisis de la situación del
cáncer en el Perú, 2013. Lima-Perú:
Ministerio de Salud del Perú; 2013
3) Linda S. Costanzo. Fisiologia de la
tiroides. Fisiologia. Cuarta edición.
Barcelona – España 2011. Pag. 403 –
405
4) Roles contradictorios de la vía de
señalización Nrf2 / Keap1 en la
prevención / promoción del cáncer y
la quimiorresistencia Farhad Jeddi,
Narges Soozangar.
5) Los mecanismos genéticos
concertados frecuentes interrumpen
múltiples componentes del inhibidor
de NRF2 KEAP1 / CUL3 / RBX1 E3-
ubiquitina ligasa compleja en el
cáncer de tiroides. Victor D Martinez ,
Emily A Vucic , Larissa A Pikor , Kelsie L
Thu , Roland Hubaux y Wan L Lam.
6) Contradictory roles of Nrf2/Keap1
signaling pathway in cancer
prevention/promotion and
chemoresistance. Farhad Jeddi Narges
Soozangar Mohammad Reza Sadeghi
Mohammad Hossein Somi Nasser
Samadi