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“Cellule interstiziali di Cajal e motilità gastrointestinale”

Prof.sa Maria Simonetta Pellegrini Faussone

Innanzitutto vi ringrazio di essere venuti qui in un numero congruo all'importanza dell'ospite


che abbiamo qui stasera: la professoressa Maria Simonetta Pellegrini Faussone che ha dato un
contributo determinante al chiarimento del ruolo delle cellule interstiziali di Cajal. Si tratta di
elementi che furono osservati nel 1892 per la prima volta nella rana e Cajal aveva pensato che
fossero dei neuroni (la professoressa poi vi spiegherà nei dettagli). Volevo ricordarvi che Cajal
ha rappresentato, nel panorama dell'istologia e non solo, quella che oggi si direbbe “beautiful
mind” cioè ha avuto delle intuizioni importantissime relativamente alla funzione del tessuto
nervoso e non solo perché si è impegnato nello studio di differenti patologie infettive. Ha
condiviso con Golgi il premio nobel, cosa della quale Golgi non fu molto contento, e ha avuto
una vita molto avventurosa: prestò servizio militare a Cuba e voglio sottolineare che come
fanno spesso anche i ricercatori di questa facoltà acquistò il primo microtomo con i suoi fondi
personali, cioè mise a disposizione dell'istituto in cui lavorava i suoi soldi personali per
acquistare la strumentazione.
Vorrei sottolineare anche in questo contesto, l'esperienza della professoressa e anche dire
qualcosa della sua figura. La prima cosa che voglio dire, e lo ricordo con molto piacere, che ella
fu commissario al mio concorso da professore ordinario (e spero di non farle fare brutta
figura).
Ella stessa fu nominata professore ordinario nel 1989, da giovane, si è sempre dedicata alla
ricerca, ha svolto quasi tutta la sua attività nell'Università di Firenze presso il dipartimento di
anatomia e istologia in medicina legale,etc... ma quello che mi interessa stressare è che lei ha
pubblicato più di 300 articoli di cui almeno 170 in extenso e la sua dedizione allo studio di
queste cellule le ha fatto guadagnare il titolo di membro onorario straniero dell'accademia
rumena delle scienze mediche. Direi di ascoltarla con grande attenzione: è docente di grande
esperienza e spero apprezziate quanto ella ci dirà e sollecito alla fine del suo seminario qualche
domanda.

La professoressa Sica ha detto tante belle cose comprese i tanti bei complimenti rivolti a me ed
io la ringrazio e sono ancora molto contenta di averla fatta diventare docente ordinario e di
averla stabilizzata qui...(e l'avrete per molto tempo ancora...)

Ora per quanto riguarda queste cellule vediamo subito:


qui avete una bella fotografia di Cajal il quale ha vissuto
più nell'ottocento che nel novecento, difatti gran parte
delle sue scoperte e delle sue ricerche le ha fatte alla
fine dell'ottocento. Cajal aveva deciso di studiare
fondamentalmente il sistema nervoso ed usando le
stesse metodiche del Golgi, quale per esempio
l'impregnazione argentica, aveva esteso le sue ricerche
non soltanto a quello che era il sistema nervoso
centrale, ma anche a quello che era il sistema nervoso
periferico. Nel fare questo Cajal è arrivato nell'apparato
digerente che ha una parete muscolare, con uno strato
muscolare circolare e uno strato longitudinale rispetto
all'asse maggiore del tubo intestinale, dove ci sono dei
pressi enterici ganglionati, però ciò che adesso ci
interessa è lo strato mientelico, cioè quello che sta tra i
due strati muscolari.

E in questo suo disegno (non disponendo di macchine fotografiche) mostrò che usando
l'impregnazione argentica colorava delle celluline, qui in nero, che formavano una rete dentro
la parete muscolare, non dentro il tessuto nervoso.
Vide che queste cellule assomigliavano
a cellule nervose e le chiamò NEURONI,
non gli venne in mente che potessero
essere qualche altra cosa. In più
stavano nell'interstizio fra la
componente nervosa e quella muscolare
e quindi NEURONI INTERSTIZIALI. Li ha
chiamati anche ACCESSORI PPIMITIVI,
perché erano più piccini, non erano
basofili, e quindi come neuroni un po'
primordiali e accessori perché
sicuramente servivano a qualcosa,
magari facevano un lavoretto un po'
meno importante. Cajal ebbe (come ha
già ricordato la professoressa Sica) per i
suoi meriti il premio nobel (per i suoi
studi non per queste cellule) e anche
perché lui disse che il neurone è una
cellula a se stante, che poi prende
contatto con altre cellule di varia natura
(cosa che il Golgi non capì più di tanto e
lo prese pure in giro...Non lo ricevette
neppure...Anche alla premiazione il
Golgi non dette nemmeno la mano a
Cajal...).

Cajal fece un congresso e portò queste immagini e con questo discorso diede a questi neuroni
interstiziali anche un ruolo: potrebbero aiutare i neuroni a regolare la motilità
gastrointestinale. Quando portò queste cose i colleghi ridacchiarono snobbandolo e Cajal
rinunciò a parlare di queste cellule poiché nessuno gli dava retta più di tanto...e non aveva al
tempo nemmeno tecniche che potessero confermare quanto diceva...

Si passa quindi al 1960 e poi con la microscopia elettronica furono ben identificate: in mezzo a
tutte quelle cellule che stavano nell'interstizio tra le cellule muscolari lisce e quelle nervose
dell'apparato digerente c'erano queste celluline che non erano fibroblasti, o mastociti, o
macrofagi o altro ma erano delle cellule fatte a modo loro, che avevano questo rapporto molto
preciso con le terminazioni nervose e quelle muscolari. L'unico problema era che non erano
cellule nervose come diceva Cajal, e dopo mie varie ricerche (che provavano che non erano
neuroni) provai a pubblicarle (in italiano) su una rivista italiana, ma non furono lette...
Tentai di mandarle ad una rivista straniera (dopo aver pagato traduttrici e quant'altro) ma
tornò indietro tra varie offese...tra cui quella di usare la carta da lettere (perché prima non vi
erano mail etc) per pulirci una certa cosa da un da certo posto. Al che pensai : “non è che per
caso c' ho indovinato?” perché per scrivere certe cose...ma forse è vero, non ho scritto una
grullata.
Inoltre avevo associato a queste cellule un ruolo simile a quello assegnato da Cajal, cioè di
regolare l'attività motorie gastrointestinali come fossero dei pacemaker (e già in fisiologia si
cominciava a sostenere che ci fossero dei pacemaker ma nessuno sapeva dov'erano né
com'erano fatti...)
Mandai i miei lavori da un'altra parte e dopo 5 giorni furono accettati, e da allora la cosa è
andata avanti (ormai ci sono più di cento studi l'anno).

Nell'immagine (non è quella che è stata


proiettata), grazie all'immunoistochimica,
vedete in rosso i plessi enterici e in verde
queste cellule che Cajal aveva descritto e
disegnato. Quindi tappa successiva, visto
che queste cellule esistono realmente e
che non sono neuroni (Cajal mi dispiace
ma si era sbagliato, ma non per
incompetenza), era necessario dargli un
nome: CELLULE (ci sta sempre bene)
INTERSTIZIALI ( si perché sta
nell'interstizio) e CAJAL (per rispettare chi
l'ha riconosciute), in abbreviazione ICC.

Come nell'immagine vi è un nucleo ovale, c'è un reticolo endoplasmatico liscio (quindi i


fibroblasti si possono subito escludere), qui c'è una cellula muscolare liscia piena di filamenti,
filamenti intermedi (per la contrattilità) e queste cellule interstiziali non sono tutte uguali
(dipende dalla specie animale). Dove stanno queste cellule? Stanno tra le terminazioni nervose
(che sono tante e secernono sostanze diverse) che toccano direttamente queste cellule
interstiziali le quali a loro volta si collegano con cellule muscolari lisce, e le terminazioni sono
tante con vari recettori diversi. Se (come avevo ipotizzato io a suo tempo) queste sono delle
cellule pacemaker, generano spontaneamente potenziale elettrico che può essere passato alla
cellula muscolare liscia e farla contrarre. (Bastano poche cellule interstiziali per controllare una
vasta zona muscolare.) Tutta questa innervazione a cosa può servire? A regolare tutta questa
attività pacemaker: attivarla, inibirla, accelerarla...
Ora si studiano con l'immunoistochimica (con c-kit in verde le cellule interstiziali e in rosso le
terminazioni nervose) e si è visto che sono tutte in contatto tra loro, quanto sono lunghe, che
forma hanno, in che direzione vanno... (ora si studiano anche le patologie legate a queste
cellule...).
Poi si andò subito a cercare le cime sinaptiche di morfologia diversa con vari
neurotrasmettitori: eccitatori (acetilcolina, sostanza B...), inibenti (VIP e NO)...etc.
Con l'acetilcolina è stata fatta una reazione immunoistochimica che per questi recettori si
colorano di nero come in figura...Stessa cosa è stata fatta per la sostanza B... Per quelle
inibitorie si può mettere in evidenza l'enzima che lo sintetizza...
Perciò le cellule muscolari, responsabili delle contrazioni( e forse non solo di quello), sono
regolate da queste cellule interstiziali che a loro volta sono regolate dai neuroni. E' stato
dimostrato che esse sono presenti lungo tutto il tratto gastrointestinale ma queste ICC pur
essendo simili, sono differenti da regione a regione e sono specifiche, formando varie
popolazioni anche coesistenti. La popolazione che vediamo qui è stata studiata (plesso
mioentelico) e si trova un po' in tutto il tratto gastrointestinale: se ci sono queste cellule vi è
un'attività ritmica ben precisa con onde lente ben precise: l'attività pacemaker. E se le
eliminiamo?(esperimento su animali) Non ci sono onde. E se le cellule interstiziali hanno
distrofia? Si vede (anche a livello morfologico) che hanno meno plasmalemma, meno caveole,
e soprattutto ci sono aritmie. Tutte cose che l'immunoistochimica non aveva individuato.
Con un gruppo di inglesi e specializzandi, è stato fatto un lavoro: sono state inserite, in topi
che non avevano neuroni nel tratto del colon, delle cellule staminali (provenienti dalle creste
neurali che danno origine alle cellule del sistema nervoso enteriche) che si riuniscono in delle
palline chiamate neurosfere. Si è visto che, inserendole nell'embrione dove ancora le cellule
nervose ancora non sono arrivate nel colon, diversamente da quanto uno si aspetterebbe (di
non trovare nulla di nervoso), queste cellule migrano dalle neurosfere nel posto giusto,
divenendo poi neuroni del plesso mioentelico.
Se si guarda l'immagine si vede che sono anche all'interno della muscolatura (intramuscolari):
quelle dello stomaco non si sa che cosa facciano e le stanno cominciando a studiare i fisiologi,
quelle del colon invece hanno attività pacemaker come quelle del plesso
mioentelico...comunque hanno tutte funzione di regolazione della peristalsi e le stanno ancora
studiando.
Con gli urologi ho fatto dei lavori e abbiamo visto che quando c'è un tumore vescicale
rimuovono la vescica e la sostituiscono con un tratto di intestino terminale ed a seconda di
come è fatto vedevano che
 se questo tratto era mantenuto a tubicino ed i plessi erano conservati, cioè non rotti, la
“vescica” si svuotava continuamente (perché incontinente) con movimenti peristaltici
ergo il recettore da stiramento ci doveva essere;
 se il tubicino era ripiegato a palloncino (proprio come una vescica urinaria) a seconda di
quando lo si andava a guardare il plesso mioentelico si perdeva, la rete rotta e
disintegrata, ma conteneva di più, si svuotava normalmente e non con movimenti
peristaltici.
Tutto ciò a conferma che le cellule del plesso mioentelico sono cellule pacemaker e che
controllano la peristalsi.
Queste cellule da dove vengono? Quanto vivono? Possono essere rinnovate e sostituite? Si
differenziano dal mesenchima (ancora una volta a conferma che non sono neuroni), divengono
fibroblasto like (gli assomigliano) che non sono c-kit positive e poi maturano in cellule di Cajal
c-kit positiva. E' stata osservata poi un'apoptosi a tutte le età quindi hanno una vita cellulare
normale, ma è stato anche visto che non si dividono più, ma il numero rimane costante: quindi
si rinnovano.
Concludo qui e ringrazio tutti.

Ringrazio la professoressa per questa bella presentazione che ci ha dato notevoli informazioni
sulle cellule di Cajal e apro la discussione: c'è qualcuno che vuole fare delle domande?

Buona sera! Sono Pasquale del primo anno e volevo sapere che rapporto c'era tra le cellule di
Cajal e i tumori poiché avevo letto qualcosa a riguardo...grazie.

Sì, in effetti, hanno visto che i gastrointestinal tumors che colpiscono lo stomaco in particolare
sono c-kit positive (come le cellule di Cajal) e sono anche cd-34 positive (come probabilmente
le fibroblasto like) ed effettivamente c'è ancora molto poco su questo...però potrebbe essere
un pull di partenza che impazzisce e genera tumore. Questo è un punto molto interessante per
gli studi ma ancora non vi è nulla di certo...