Este trabajo tiene una finalidad docente. La Facultad de Farmacia no se hace responsable de la información contenida en el mismo.

FACULTAD DE FARMACIA

UNIVERSIDAD COMPLUTENSE

TRABAJO FIN DE GRADO

TÍTULO: CANNABIDIOL COMO
TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES RARAS

Autor: Miriam González-Cela Casamayor

Tutor: Elena González Burgos
Convocatoria: Junio 2018
 RESUMEN
El cannabidiol (CBD) es un fitocannabinoide presente en la especie Cannabis sativa L.
con actividad anticonvulsivante, neuroprotectora, antiinflamatoria y antioxidante sin efectos
psicótropos.
Este trabajo tiene una finalidad docente. La Facultad de Farmacia no se hace responsable de la información contenida en el mismo.

Las enfermedades raras son patologías, la mayoría de origen genético, con relevancia
clínica y poca prevalencia que afectan a menos de un 0,05% de la población. El CBD ha
demostrado ser eficaz para el tratamiento de algunas de ellas.

El objetivo es realizar una revisión bibliográfica actualizada sobre las investigaciones

preclínicas y clínicas del cannabidiol en el tratamiento de enfermedades raras..

Se ha realizado una revisión bibliográfica actualizada empleando bases de datos como

Google académico, PubMed y ClinicalTrials.

El cannabidiol ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de epilepsias raras, dentro de

las cuales destacan el Síndrome de Dravet y Síndrome de Lennox-Gastaut. Actualmente
existen ensayos clínicos en fase III que muestran una reducción de las convulsiones. La Food
and Drug Administration (FDA) ha aprobado como medicamento huérfano para el
tratamiento de estas dos patologías mencionadas una solución oral de CBD denominada
Epidiolex.

Además, estudios in vivo con animales de experimentación han mostrado que el CBD
reduce el crecimiento tumoral en el glioblastoma multifocal. En humanos, se está evaluando
la eficacia y seguridad (ensayos clínicos fase I y II) de un fármaco “Sativex” que contiene
cantidades equivalentes de CBD y D9-THC, administrado como spray oral junto con la
quimioterapia habitual.

Además de estos estudios, el CBD ha sido ensayado para tratar patologías como la
enfermedad de Huntington, el Síndrome de Prader Willi y la Esclerosis lateral amiotrófica,
siendo los resultados de estos trabajos muy preliminares.

En conclusión, el CBD actuando a través de diferentes mecanismos de acción es capaz

de mejorar la clínica de numerosas y diferentes enfermedades raras, especialmente de aquellas
que cursan con convulsiones.

Palabras clave: cannabidiol, enfermedades raras, convulsiones, Síndrome de Dravet y

Síndrome de Lennox-Gastaut.

-2-
 INTRODUCCIÓN
En los últimos años se han publicado numerosos trabajos sobre los beneficios
terapéuticos de la especie Cannabis sativa L. más conocida como cannabis. A pesar de que se
le atribuyen propiedades médicas, su uso como droga de abuso y su potencial adictivo han
hecho que sea objeto de restricciones legales y limitaciones médicas.
Este trabajo tiene una finalidad docente. La Facultad de Farmacia no se hace responsable de la información contenida en el mismo.

El cannabis ha sido usado desde la antigüedad con fines medicinales. Sin embargo, en
1970, la Food Drug Administration (FDA) la incluyó en la Lista 1 de sustancias controladas
en Estados Unidos. Posteriormente la aparición de numerosas investigaciones centradas en el
uso terapéutico del cannabis aumentaron la presión sobre su legalización para uso medicinal
en Estados unidos, aceptándose como consecuencia en varios Estados. A pesar de ello sigue
sin considerarse segura 1.

Los primeros derivados del cannabis aceptados por la FDA para su uso en clínica fueron
dronabinol y nabilona. El dronabinol está compuesto por D9-THC puro y se encuentra en
forma de cápsula o en solución; las marcas comerciales son Marinol® y Syndros®. La
nabilona contiene un análogo sintético de D9-THC y se encuentra en fórma de cápsula; la
marca comercial es Cesamet®. Ambos se utilizan para el tratamiento de náuseas y vómitos
asociada a la quimioterapia en pacientes con cáncer. Además, el primero se utiliza para aliviar
el dolor y aumentar el apetito. 2

Actualmente en España el único medicamento a base de cannabis autorizado es el

Sativex®, una solución para pulverización bucal compuesta por 2,7 mg de delta-9-
tetrahidrocannabinol (THC) y 2,5 mg de cannabidiol (CBD) e indicado para el tratamiento de
los síntomas de la espasticidad producida en la esclerosis múltiple (EM) 3

En la composición química de Cannabis sativa L. destacan los fitocannabinoides,

compuestos de estructura terpenofenólica con 21 átomos de carbono y sus derivados. Estos se
encuentran en los tricomas glandulares y en su mayoría en forma de ácidos carboxílicos,
compuestos inestables que posteriormente dan lugar a compuestos neutros. Dichos
compuestos tendrán una estructura similar a los endocannabinoides presentes en nuestro
organismo. 1

Los dos principales componentes son el cannabidiol (CBD) (Figura 1) y el D9-

tetrahidrocannabinol (D9-THC) que actúan sobre el sistema endocannabinoide, encargado de
regular la comunicación sináptica e implicado en funciones como el dolor, la inflamación o la
ansiedad. Los receptores que componen este sistema son el CB1 y el CB2, ambos receptores

-3-
 acoplados a proteina G. El primero se encuentra fundamentalmente en el SNC y el segundo en
células inmunes. El THC es un aceite de color amarillo y de carácter lipófilo que imita a los
ligandos endógenos de estos receptores activándolos, mientras que la acción del CBD es
mucho más compleja. Cuando éstos se oxidan dan lugar a los derivados aromáticos CBN 4
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A diferencia del D9-THC, el CBD no es psicotrópico, observándose además una

reducción de los efectos del THC sobre el receptor CB1 disminuyendo su psicoactividad. Esto
justifica la tendencia a elaborar preparaciones con alto contenido en CBD y cantidades
reducidas de THC, reduciendo así los efectos adversos y aumentando sus beneficios.

El mecanismo de acción del CBD aún no está bien establecido. Sin embargo, se plantea
su acción como modulador alostérico del receptor CB2 del sistema endocannabinoide, además
de su posible acción sobre el receptor 5HT1A 5

Figura 1: Estructura química del cannabidiol

Respecto a sus propiedades terapéuticas, el CBD ha demostrado ser eficaz en el

tratamiento de patologías como la epilepsia por su acción anticonvulsivante. El mecanismo
empezó a establecerse tras observar que las personas que fumaban marihuana para tratar la
6.
epilepsia sufrían un aumento de los convulsiones al dejar de fumarla Posteriormente se
observó que el CBD modulaba el calcio intracelular por su acción sobre los receptores de
potencial transitorio (TRP), la inhibición que ejercía sobre el GPR55 y su acción sobre el
canal selectivo de aniones dependiente de voltaje (VDAC-1), reduciendo de esta forma la
excitabilidad neuronal 7. En los estudios se vio además que su eficacia era comparable con la
de otros tratamientos, especialmente para epilepsias refractarias, mostrando también
beneficios adicionales en el ánimo, la comunicación, el estado de alerta y las relaciones
sociales. 8

También tiene capacidad para mejorar la esquizofrenia, revertiendo la psicosis

producida por THC al atenuar la activación del recetor CB1 y resultando beneficioso como
ansiolítico 1, 8.

-4-
 Además, el CBD tiene efecto antiinflamatorio y antioxidante pudiendo aportar
beneficios como neuroprotector en patologías como la enfermedad Parkinson y la esclerosis
9, 10
múltiple. . La actividad antioxidante se atribuye a los grupos hidroxilo del CBD, además
de la inducción sobre el factor de transcripción 2 relacionado con la eritroide (Nrf-2),
responsable de la expresión de enzimas antioxidantes de fase II.10,11 La actividad
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antiinflamatoria se debe al control de la migración de las células microgliales, disminuyendo

la producción de mediadores de la inflamación. El CBD inhibe la señalización de NFkB
probablemente mediante la unión a los receptores nucleares PPAR-g, reduciendo así la
expresión de enzimas proinflamatorias como iNOS y COX-2, citocinas y metaloproteasas.

Las enfermedades raras son aquellas con relevancia clínica que afectan a muchos
individuos en conjunto, pero de forma individual tienen poca prevalencia. En Europa se
considera rara a toda aquella enfermedad que afecte a menos de un 0,05% de la población,
siendo además la mayoría de ellas de origen genético.12

La enfermedades raras presentan una serie de dificultades, incluidas la dificultad de

diagnóstico, la necesidad de recoger un número mínimo de sujetos para obtener una
estadística significativa, la frecuente vulnerabilidad de estos pacientes, la cantidad de menores
de edad y que por tanto necesitan el consentimiento de sus representantes legales, el valor de
las muestras y los métodos, siendo necesario llevar a cabo investigaciones conjuntas entre
diferentes centros y países. Por otro lado, al afectar a una minoría de la población, las
investigaciones no supondrán beneficios a empresas farmacéuticas, por lo que deben ser
financiadas por el Estado o por organizaciones sin ánimo de lucro.

Al hablar de investigación de enfermedades raras se debe tener en cuenta que las

consideraciones éticas van a ser más complejas. El comité de ética de la investigación (CEI)
debe evaluar la investigación de estas enfermedades, basándose en la validez científica, el
fundamento, las responsabilidades y la confidencialidad. Debido a la baja prevalencia de estas
enfermedades, la historia natural será más dificil de conocer, lo que supone una peor
evaluación de los posibles tratamientos y sus beneficios, además será necesario recopilar un
mínimo de participantes para poder probar el efecto. A esto le podemos sumar que muchas
enfermedades raras son de considerable gravedad, por lo que el control con placebo no
siempre es admisible.

Hay que tener en cuenta también que la mayoría de enfermedades raras tienen origen
genético, requiriendo las correspondientes pruebas genéticas para su investigación. La

-5-
 información genética es de carácter personal y muy sensible, regulada por la Ley de
Investigación Biomédica (LIB) y no siempre se puede usar, planteando más dificultades
éticas.

Los biobancos o agrupaciones de colecciones de muestras biológicas van a permitir que

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las muestras, tras el consentimiento, se utilicen para cualquier investigación biomédica

aprobada por el CEI, aumentando el conocimiento sobre ciertas características o genes
comunes. Sin embargo, nuevamente aparece el problema ético, ya que el consentimiento se da
de forma general y antes de conocer los fines para los que se usará cada muestra.Tampoco se
puede garantizar de forma completa la confidencialidad, no siendo del todo útil la
anonimatización, además de impedir obtener más datos del mismo paciente que pueden ser
necesarios.13

OBJETIVOS
El objetivo del presente trabajo es el de realizar una revisión bibliográfica actualizada
sobre las investigaciones preclínicas y clínicas del cannabidiol en el tratamiento de
enfermedades raras.

METODOLOGÍA
Se ha realizado una revisión bibliográfica utilizando la información de las siguientes
bases de datos: PubMed, MedlinePlus, Clinical trials, Registro Español de estudios clínicos
(REEC) Scholar Google, Netherlands Trials Register, La Biblioteca Cochrane Plus y MEDES
medicina en español .

Se han usado los siguientes descriptores en inglés: “CBD”, “cannabidiol”, “Sativex”,

“Epidiolex”, “clinical trials”,“rare disease”, “Davet”, “epilepsy”, “Lennox”, “Weber”, “CET”,
esclerosis tuberculosa”, “TSC”, “Wolf-Hirschhorn”, “CDKL5”, “Huntington”, “ALS”,
“ELA”, “NIEH”, “glioma”, “glioblastoma”, “Prader-willi” “animals”, “mice”, “rat” y “pig”.

Se ha seleccionado la información en español y en inglés y no se ha utilizado ninguna

restricción temporal debido a la limitada información sobre este principio activo en
enfermedades raras. Además, se han incluido tanto estudios pre-clínicos como clínicos
dependiendo de los avances en la investigación de cada enfermedad. En relación a los ensayos
clínicos, se han considerado para esta revisión tanto estudios sólo con cannabidiol como en
combinación con otros compuestos como THC.

-6-
 RESULTADOS Y DISCUSIÓN
En la Tabla 1 y Tabla 2 se muestra un resumen de los estudios preclínicos y clínicos,
respectivamente, utilizando CBD solo o en combinación con D9-THC para tratar
enfermedades raras. Las enfermedades en las que hay mayor evidencia son el Síndrome de
Dravet, Síndrome de Lennox-Gastaut, Síndrome de Sturge-Weber, complejo de esclerosis
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tuberculosa, glioblastoma multiforme, enfermedad de Huntington, Esclerosis lateral

amniotrófica y Síndrome de Prader Willi. Particularmente, los mejores resultados se han
obtenido para el tratamiento de las epilepsias raras refractarias.

Síndrome de Dravet
El Síndrome de Dravet es una encefalopatía epiléptica grave y farmacorresistente que
aparece en la infancia, normalmente en el primer año de vida. Se estima una incidencia de 1
por cada 20.000 nacimientos.14 Los síntomas más característicos son la presencia de
convulsiones normalmente acompañadas de fiebre y que suelen evolucionar con deterioros en
la función cognitiva y alteraciones motoras.

Esta epilepsia rara está causada en la mayoría de casos por una mutación en el gen
SCNIA relacionado con los canales de sodio regulados por voltaje NaV1.1. reduciendo las
corrientes de sodio y afectando a las interneuronas GABAérgicas causando por tanto una
hiperexcitación que daría lugar a las convulsiones y al déficit social característico.15

Según la evidencia pre-clínica mostrada en un reciente ensayo in vivo realizado en

ratones con mutaciones en el gen SCN1A, en los cuales se reducía la frecuencia, duración y
gravedad de las convulsiones tras la administración de CBD, el mecanismo de acción por el
cual el CBD reduciría las convulsiones podría estar relacionado con su acción antagonista
sobre el receptor GPR55 acoplado a proteina G activado por lípidos, aumentando de esta
forma la neurotransmisión inhibitoria mediada por los receptores GABA, implicando en este
caso al receptor GABA alfa 1. Este ensayo in vivo también sugiere una mejora del autismo
relacionado con el Síndrome de Dravet tras el tratamiento con CBD. Al contrario que las
convulsiones que mejoraban con dosis altas de CBD, el déficil social en los ratones mutantes
mejoraba con dosis más bajas, apreciándose una posible implicación de los receptores GABA
alfa 2 y 3. 16

El ensayo clínico más avanzado ha completado la fase 3. Se realizó en 120 pacientes

menores de edad en los que los fármacos habituales no conseguían controlar la enfermedad.
Este estudio muestra que una dosis de 20 mg/kg/día junto con el tratamiento antiepiléptico

-7-
 estándar ayuda a reducir las convulsiones mensuales y reduce los ataques. Se observa una
reducción del 50% en la frecuencia de ataques convulsivos en el 43% de los pacientes
tratados con cannabidiol frente al 27% de los tratados con placebo y la desaparición de las
convulsiones en un 5% de los pacientes tratados con CBD.17, 18
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El Síndrome de Dravet también se ha estudiado conjuntamente con el Síndrome de

19,20
Lennox-Gastaut por ser epilepsias refractarias similares. En un reciente ensayo en
pacientes con ambos síndromes se demostró que el tratamiento con CBD presentaba una
buena tolerabilidad en adultos y niños y una reducción de la frecuencia de convulsiones.19

Síndrome de Lennox-Gastaut
El Síndrome de Lennox-Gastaut es una epilepsia infantil grave y muy resistente al
tratamiento. Se presenta en la infancia, normalmente antes de los 4 años. Suele ir acompañada
de alteraciones en el electroencefaograma y un déficit intelectual junto con las convulsiones.
Se estima que 15 de cada 100.000 personas padecen este síndrome, considerándose una
enfermedad rara.21

La aparición de este síndrome se relaciona con daños en el cerebro, como infecciones,

asfixia y errores congénitos. Aún no se ha determinado el fallo genético con el que está
relacionado, pero se ha observado un predominio del antígeno HLA7 y una ausencia del
HLA12. Las causas genéticas aún están en investigación, pero recientes estudios han
identificado al menos dos mutaciones nuevas, GABRB3 y ALG13.22, 23

En la actualidad, además los estudios comentado anteriormente19, 20, se han llevado a

cabo dos ensayos clínicos en fase III utilizando una solución oral de CBD en pacientes con
Síndrome de Lennox-Gastaut.24, 25

En uno de ellos se utilizó una dosis única de 20 mg/kg/día junto con su medicación
normal, midiendo la reducción porcentual en la frecuencia de convulsiones. El resultado fue
una reducción del 44% frente al 22% del placebo, además de mostrar buena tolerabilidad,
sugiriendo la eficacia del CBD como complemento para tratar este síndrome. 24

El otro ensayo clínico fue similar, sin embargo se enfrentaron al placebo una dosis de
10 mg/kg/día y otra de 20 mg/kg/día de CBD. La reducción de la frecuencia de convulsiones
fue del 42% en la dosis de 20 mg/kg y del 37% en la de 10 mg/kg de cannabidiol, frente al
17% en el caso del placebo. Los efectos adversos ligeramente mayores en el caso del CBD
fueron la mayoría leves como la somnolencia. Estos resultados sugirieron la eficacia del CBD
como uso complementario, y su buena tolerabilidad.25

-8-
 Complejo de esclerosis tuberculosa (CET)
El Complejo de esclerosis tuberculosa es una enfermedad genética de herencia
autosómica dominante que afecta tanto a niños como a adultos. Las mutaciones que pueden
causar la enfermedad se encuentran en dos genes, el TSC1 y el TSC2. Estos genes codifican
para las proteinas hamartina y tuberina, que forman parte de un complejo con función de
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inhibición del crecimiento tumoral.26 Al existir una mutación en uno de estos dos genes, se
producirá una sobreactivación, dando lugar a tumores benignos que aparecerán en númerosos
órganos como ojos, cerebro, riñones y corazón. Se estima que la prevalencia de esta
enfermedad no supera los 6-12 casos por cada 100.000 personas. Además, la mayoría de las
veces se va a producir un daño en el SNC dando lugar a epilepsia asociada y otros transtornos
neurológicos.27

El síntoma más común de esta enfermedad es la epilepsia, la mayoría resistente al

tratamiento, por ello se ha planteado el uso del CBD como tratamiento de las convulsiones
asociadas.

En un estudio intervencional en pacientes con epilepsias resistentes, de los cuales 18

padecían CET, se administró una dosis inicial de 5 mg/kg/día de CBD aumentada
progresivamente hasta 50 mg/kg/día como dosis máxima. Se observó que los pacientes con
esta enfermedad presentaron una reducción de las convulsiones semanales del 48,8% en los
primeros tres meses con una tendencia a la baja a lo largo del tiempo. Respondieron mejor los
que lo tomaban junto con la medicación habitual clobazam. Junto con la mejora de las
convulsiones la mayoría de pacientes comunicó una mejora en la función cogitiva. Cabe
destacar que los efectos adversos que se produjeron no fueron graves y se resolvieron tras
ajustes de dosis.28

Actualmente está puesto en marcha un ensayo clínico en fase III, aún reclutando, para
estudiar la eficacia del CBD a dos dosis diferentes de 25 y 50 mg/kg/día con el fin de evaluar
la reducción de la frecuencia de las convulsiones en los pacientes con esta enfermedad.29

Síndrome de Sturge-Weber
Síndrome de Sturge-Weber es una enfermedad rara de carácter no hereditario que se
caracteriza por una malformación capilar facial en forma de mancha de nacimiento a un lado
de la cara, acompañada de angiomas en otras zonas del cuerpo, glaucoma, parálisis y crisis
epilépticas en muchos casos.

-9-
 La prevalencia estimada de esta enfermedad está entre 1/20.000 y 1/50.000 personas.30
y se ha planteado la posible relación con una mutación R183Q somática en GNAQ1 con la
malformación producida en los vasos sanguíneos.

En este caso, igual que en el anterior, es frecuente la presencia de epilepsia refractaria al

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tratamiento. Se realizó un estudio intervencional utilizando CBD para tratar las convulsiones
en pacientes con Síndrome de Sturge-Weber que sufrían epilepsia refractaria. Los 5 pacientes
seleccionados comenzaron con una dosis de 5 mg/kg/día, que fue aumentada progresivamente
hasta una dosis máxima de 25 mg/kg/día, observándose en este caso efectos adversos en todos
los pacientes. Por esta razón se estableció una dosis máxima tolerada de 20 mg/kg/día. Los
resultados fueron una reducción de las convulsiones superior al 50%. Además, se observó que
los individuos que respondieron mejor al tratamiento fueron los que tenían afectación cerebral
bilateral. El CBD también mejoró la calidad de vida y proporcionó mejoras en los problemas
cognitivos.31.

Actualmente hay un ensayo clínico abierto activo, realizado en 10 pacientes, utilizando

una dosis de CBD de 2 mg/kg/día aumentada progresivamente hasta 25 mg/kg/día sin variar
la dosis de antiepilépticos habitual. Este ensayo tiene como objetivo evaluar la reducción en la
frecuencia de las convulsiones y la seguridad del CBD.32

Todas estas enfermedades raras mencionadas tienen en común su carácter de epilepsia

grave refractaria al tratamiento. Además, el fármaco utilizado en todos estos ensayos clínicos
también es el mismo: Epidiolex, una formulación líquida compuesta por 100 mg/ml de CBD.

El Epidiolex ha demostrado ser eficaz como antiepiléptico y anticonvulsivo en modelos

animales de epilepsia refractaria33 así como en humanos, además de proporcionar una
adecuada seguridad.34. Actualmente, el Epidiolex ha recibido por parte de la FDA la
designación de medicamento huérfano para tratar el Síndrome de Dravet, el Síndrome de
Lennox-Gastaut y el complejo de esclerosis tuberculosa. Además, la Agencia Europea del
medicamento35 también lo designó como medicamento huérfano para los dos primeros
síndromes, para los cuales se encuentra en fase III de desarrollo.36

Además de las epilepsias raras ya comentadas para las que existe alguna evidencia, hay
otras enfermedades que cursan con convulsiones para las que este tratamiento podría ser
efectivo. Una de ellas es el Síndrome de Wolf-Hirschhorn (SWH), una enfermedad que afecta
al 0,002-0,005% de la población y cursa con convulsiones y problemas cognitivos y del
desarrollo. Esta enfermedad está producida por una alteración genética causada por una

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 delección en el brazo corto del cromosoma 4. Al tener una clínica y un mecanismo
posiblemente conectado con el Síndrome de Dravet, así como una respuesta similar a los
tratamientos antiepilépticos, se cree que el CBD podría ser beneficioso.37 Podemos destacar
también un reciente caso clínico sobre el trastorno CDKL5, una alteración que cursa con
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epilepsia, en una niña brasileña con 80 ataques por semana y retrasos motores y cognitivos en
la que solo el CBD fue capaz de eliminar las convulsiones.6

Glioblastoma multiforme
El glioblastoma multiforme es un tumor maligno de las células gliales. Es el tumor
cerebral más frecuente, sin embargo su prevalencia anual es de 3 de cada 100.000 personas.

La causa es desconocida y su avance rápido. Los síntomas son hipertensión craneal y

déficits neurológicos.38

Numerosos estudios in vitro e in vivo han mostrado una posible acción del THC y CBD
como agentes capaces de reducir los tumores gracias a sus efectos antiangiogénicos y
proliferativos sobre las células gliales.39 Además, un estudio in vitro utilizando líneas
celulares de glioblastoma mostró una inhibición celular utilizando tanto THC como CBD,
siendo este último más potente. Los resultados de la combinación de THC y CBD fueron una
inhibición mayor en conjunto evidenciando su efecto sinérgico. Por el contrario, aunque
ambos reducían la invasión y migración, esta acción no se potenció en conjunto. La
combinación de THC y CBD parece realizar la actividad antitumoral mediante una reducción
significativa en la actividad de las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK/ERK)
que conduce a apoptosis, la activación de la vía de las caspasas y una regulación positiva del
estrés oxidativo y modulación de la lipogenasa LOX.40

En otro estudio realizado en líneas celulares de glioma se vio que el CBD era capaz de
activar el receptor TRPV2 dependiente de calcio, lo que aumenta la captación de fármacos
quimioterápicos. Además, el CBD actuaba de forma sinérgica al inhibir la proliferación de
células GMB humanas.41

En estudios in vivo utilizando ratones con células de glioblastoma también se ha

observado una reducción del crecimiento tumoral 42-44

Actualmente solo hay un ensayo clínico en marcha que se encuentra en fase I/II para el
tratamiento del glioblastoma multiforme recurrente utilizando un spray para administración en
la mucosa oral con una combinación 1:1 de D9-THC y CBD junto el quimioterápico habitual
temozolomida. Este ensayo clínico en su primera parte, donde se estudió a 6 pacientes, mostró

- 11 -
 una buena tolerabilidad. En la segunda parte, donde se administró el tratamiento a 21
pacientes, mostró un aumento de la supervivencia, siendo del 83% al año frente al 56% del
grupo con placebo.45

Enfermedad de Huntington
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La enfermedad de Huntington es un transtorno de herencia autosómica dominante que

produce un desgaste en algunas células nerviosas del cerebro provocando movimientos
involuntarios. Además de la corea característica que suele aparecer años después del
nacimiento, va a ir acompañado de trastornos en el aprendizaje y la conducta.

Esta enfermedad genética se produce por una alteración en el gen huntingtina (HTT)
localizado en el brazo corto del cromosoma 4. Se debe a un conjunto de repeticiones de
diferente número en el triplete CAG alterando esta proteína, que se vuelve tóxica para las
neuronas estriatales y corticales. La prevalencia entre la población caucásica es del 0,005-
0,01%.46

Hay constancia de numerosos estudios in vivo, la mayoría utilizando como tratamiento

una combinación de D9-THC y CBD similar a la del fármaco Sativex. 47-50 La administración
de una dosis de 3 mg/kg resultó en una mejora en la progresión de la enfermedad,
observándose que al comenzar el tratamiento de forma temprana se reducía el deterioro
estriatal.

Entre estos estudios en animales existen investigaciones realizadas en ratas intoxicadas

con malonato48 o 3-nitropropionato (3NP)47, ambos inhibidores del complejo mitocondrial II.
En ambos casos las ratas se trataron con D9-THC y CBD, mostrando una reducción de la
toxicidad estriatal producida por estos compuestos. En el caso del tratamiento tras la
47
administración de 3NP se observó sobre todo un efecto antioxidante al mejorar los niveles
de marcadores de oxidación. Además, disminuyó los marcadores proinflamatorios y atenuó la
deficiencia de GABA y la pérdida de neuronas. Todos estos efectos fueron independientes de
la actuación en los receptores CB1 y CB2 al no desaparecer tras la administración de los
correspondientes antagonistas. Estos resultados fueron similares a los obtenidos en un estudio
con el mismo modelo utilizando solo CBD49, resultando la acción también independiente de
los receptores CB1 y CB2. En el tratamiento tras la administración de malonato48, sin
embargo, los efectos sí revirtieron con la administración de antagonistas de los receptores
CB1 Y CB2. En este caso la principal acción de estos compuestos fue reducir la inflamación,
además de reducir la actividad glial, el volumen de edema y marcadores de oxidación, así

- 12 -
 como aumentar la viabilidad de las neuronas. Estos resultados demostraron que esta
combinación tiene un efecto neuroprotector sobre las neuronas estriatales dañadas durante la
enfermedad de Huntington.

Posteriormente en un estudio realizado en ratones transgénicos con esta enfermedad50 a

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los que se les administró también una combinación de D9-THC y CBD, se observó una
atenuación del comportamiento de agarre y un aumento de la actividad metabólica
evidenciando un beneficio en la progresión del deterioro estriatal.

Actualmente hay un ensayo clínico en Fase II que evalúa la neuroprotección del CBD
junto con D9-THC en esta enfermedad utilizando Sativex en 26 pacientes. El diseño de este
ensayo clínico es cruzado y utiliza como medida para establecer resultados la escala unificada
de la enfermedad de Huntington (UHDR) motriz, cognitiva, psiquiátrica y funcional además
de medir biomarcadores de neurodegeneración. Al comparar las medidas en la fase usando
principio activo y placebo no se encuentran diferencias significativas, por lo que los
resultados no sugieren eficacia clínica a pesar de mostrar una adecuada seguridad. Estos
resultados contradicen las evidencias mostradas en animales, por lo que sería necesario
aumentar la dosis o comenzar el tratamiento en etapas más tempranas de la enfermedad en
futuros ensayos clínicos51. Los resultados son similares a otro ensayo clínico previo utilizando
solo CBD en 15 pacientes con HD sin síntomas neurolépticos.52 Probablemente la falta de
eficacia se deba a una duración demasiado corta del tratamiento y a que están enfocados a una
reducción de los síntomas y no a la mejora de la progresión de la enfermedad.

Esclerosis lateral amiotrófica

La Esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa en la que
se produce una lesión en neuronas motoras. Destaca la presencia de estrés oxidativo y
disfunción mitocondrial, que va a producir de forma gradual una parálisis muscular y
finalmente la muerte por fallo respiratorio. Normalmente el síntoma inicial es una parálisis de
las extremidades que avanza progresivamente, pero en ocasiones comienza con diartría y
disfagia.

La prevalencia de la enfermedad es aproximadamente 1 de cada 20.000 personas de

media y puede darse de forma esporádica o por herencia familiar. Pueden estar implicados
numerosos genes, destacando sobre todo mutaciones en el gen SOD1, el gen TARDBP y el
gen VCP.53

- 13 -
 Como ya hemos visto, al CBD se le atribuyen importantes propiedades antioxidantes y
neuroprotectoras. Tras los resultados favorables utilizando cannabinoides para el tratamiento
54-56
de la ELA en animales se realizó un estudio pre-clínico en ratones transgénicos
SOD1G93A con enfermedad avanzada. Los ratones fueron tratados con una combinación de
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CBD y D9-THC similar a Sativex y se vió que los ratones transgénicos tenían una expresión
aumentada de receptores CB2 y que la administración de esta combinación producía un ligero
retraso en la progresión del déficit neurológico en etapas tempranas. Esto fue acompañado de
un aumento de la supervivencia sobre todo en hembras y un aumento del peso en machos.57

Posteriormente en un modelo in vitro se utilizaron células mesenquimales estomacales

gingivales humanas que simulaban la enfermedad. El objetivo era evaluar la capacidad
moduladora del CBD de los genes implicados en esta enfermedad mediante secuenciación
genética. Se observó una modificación en la expresión de los estos genes y también de genes
relacionados con la disfunción mitocondrial, el estrés oxidativo y la excitotoxicidad que
también están implicados en esta enfermedad.58

Actualmente hay un ensayo clínico en marcha que se encuentra en fase II/III utilizando
Sativex para el tratamiento de la espasticidad en pacientes con ELA. Los resultados por el
momento sugieren que puede ser una buena opción, mostrando una tendencia a la mejoría.59

Síndrome de Prader-willi
El síndrome de Prader-Willi es una enfermedad genética producida por alteraciones en
el brazo largo del cromosoma 15. Afecta a un 0,004% de neonatos produciendo hipotonía e
hiperfagia como consecuencia de las alteraciones en el hipotálamo e hipófisis y suele ir
acompañada de problemas cognitivos.59

La hiperfagia va a aumentar de forma relevante el riesgo de sufrir obesidad. A pesar de

que muchos cannabinoides aumentan el apetito, en varios estudios se ha visto que el CBD
disminuye la hiperfagia60 problablemente debido a su efecto modulador en el receptor CB1
inhibiendo su activación, y modulando además la actividad serotoninérgica.61 Esto sugiere
una posible utilidad del CBD para reducir la hiperfagia en personas con este síndrome.

Actualmente en ensayos clínicos no hay ningún resultado que nos permita llegar a
conclusiones. Sin embargo hay dos ensayos clínicos en marcha que pretenden establecer su
seguridad a largo plazo y eficacia para tratar esta condición en pacientes con el Síndrome de
Prader-willi.62, 63

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Tabla 1: Estudios in vivo del cannabidiol para el tratamiento de enfermedades raras

Enfermedad Principio Modelo animal Dosis y duración Parámetros medidos Resultados Ref
activo
16
Síndrome de CBD Ratón mutante CBD a dosis altas (100 mg / kg), 2 Convulsiones A dosis altas:
Dravet Scn1a veces/día, 1 semana. Déficit social ↓ Convulsiones
CBD a dosis bajas (10-20 mg / kg) A dosis bajas:
↓ Déficit social
↓ Comportamiento defensivo de escape

Enfermedad CBD Ratas macho 3 mg / kg para ACEA y 5 mg / kg para Contenido en GABA Neuroprotección contra el daño estriatal 49

de Sprague-Dawley (12 HU-308 o CBD. Inyecciones repetidas SOD-1, SOD-2 Atenuación de la disminución de GABA.
Hungtinton semanas, 300-350 g) diarias durante 5 días. Proencefalina, ↑SOD-1 y SOD-2
sustancia P, NSE
CBD y Ratones R 6/2 de 4 3 mg/kg de CBD+D9-THC Sativex 8 Deficit neurológico ↓Progresión del deterioro estriatal en los ratones. 50

D9-THC semanas semanas Deterioro estriatal ↑Actividad metabólica

Ratas Sprague- 3 mg / kg de CBD + Δ9-THC puro SOD-1, IGF-1, ↓Progresión de la enfermedad 47

Dawley macho de Dañados con 3NP Calpaina ↓Marcadores proinflamatorios

12 semanas y 350- Marcadores Actividad antixidación
400 g proinflamatorios Protección de neuronas estriatales
(iNOS) Atenuación de deficiencia de GABBA
Ratas Sprague- 3 mg / kg de CBD + Δ9-THC puro iNOS, IGF-1, Edema ↓ Progresión de la enfermedad en un modelo 48

Dawley macho de Dañados con malonato. Nº neuronas proinflamatorio.

12 semanas y 350- ↓ iNOS , edema, activación glial, IGF-1
400 g ↑Neuronas
ELA CBD y Ratones mutantes Combinación equivalente de extractos -Expresión CB2R ↓Progresión de los déficits neurológicos 57

D9-THC SOD1G93A de 10 botánicos enriquecidos con D9-THC y -Déficit neurológico ↑Supervivencia animal, Particularmente en las
semanas de edad CBD (20 mg/kg por cada uno). -Supervivencia hembras.
-Peso
Glioma CBD Ratones con células Inyección peritumoral frente a placebo de Crecimiento tumoral ↓Crecimiento tumoral 42

U87 CBD a una dosis de 0,5 mg. 23 días

43
Ratones hembra Inyección peritumoral de CBD a una Crecimiento tumoral Efecto antitumoral
CD-1, 8 semanas. dosis de 0,5 mg. 23 días LOX ↓LOX
Células U87 FAAH ↑FAAH
Ratones hembra con Inyección peritumoral de CBD a una Volumen tumoral ↓Volumen tumoral 44

células U251 dosis de 15mg/kg. 8 días Id-1 ↓Id-1

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Tabla 2: Ensayos clínicos en humanos

Enfermedad Principio Tipo de intervención Duración y dosis Nº de Criterios Fase Resultados Ref
activo pacientes inclusión
25
Síndrome de CBD Multicéntrico, aleatorizado, Solución oral 100mg/ml 14 225 Enfermos Fase 3 Cambio en el número de
Lennox- (GWP420 doble ciego, controlado con semanas: ♀♂ 2- 55 convulsiones con episodio de
Gastaut 03-P) placebo -Dosis alta: 20 mg/kg/día años caida
Epidiolex -Dosis baja: 10 mg/kg/día
24
Multicéntrico, aleatorizado, Solución oral 100mg/ml 14 171 Enfermos Fase 3 Reducción porcentual en la
doble ciego, controlado con semanas ♀♂ 2- 55 frecuencia de convulsiones
placebo Dosis única: 20 mg/kg/día años
64
Síndrome de CBD Multicéntrico, aleatorizado, Solución oral 100mg/ml 14 150 Enfermos Fase 3 -
Dravet. (GWP420 doble ciego, controlado con semanas: ♀♂ 2-18 reclutando
03-P) placebo -Una dosis alta años
Epidiolex -Una dosis baja
Multicéntrico, aleatorizado, Solución oral 25 o 100 mg/ml 3 34 Enfermos Fase 2 A Mas efectos adversos que el 18

doble ciego, controlado con semanas ♀♂4-10 placebo, pero bien tolerado
placebo -Dosis 5 mg/kg/día años
-Dosis 10 mg/kg/día
-Dosis 20mg/kg/día
Multicéntrico, aleatorizado, Solución oral de 100 mg/ml 14 120 Enfermos Fase 3 B ↓Ataques convulsivos 17

doble ciego, controlado con semanas ♀♂. 2 - 18 Mejora en la CGIC

placebo Dosis única (20 mg/kg/día) años ↓Convulsiones mensuales

Síndrome de CBD Estudio de extensión abierto, sin Solución oral de 100 mg/ml 680 Enfermos Fase 3 - 20

Dravet y de (GWP420 placebo, multicéntrico ♀♂ reclutando

Lennox- 03-P)
Gastaut Epidiolex 19
Estudio abierto, sin placebo, Solución oral, desde 2-5 mg / 162 Enfermos Seguridad adecuada en
multicéntrico kg/día a 25-50 mg / kg/día ♀♂ 1- 30 adultos y niños
durante 12 semanas años con
137 ↓Frecuencia de convulsiones
epilepsia
intratable

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Tabla 2: Ensayos clínicos en humanos continuación

Enfermedad Principio Tipo de intervención Duración y dosis Nº de Criterios Fase Resultados Ref
activo pacientes inclusión
29
Complejo de CBD Aleatorizado doble ciego Solución oral de 100 mg/ml de 210 Enfermos 1 - Fase 3 Evaluar la reducción de la
esclerosis (GWP4200 controlado con placebo, CBD, dos veces al día. 65 años reclutando frecuencia de las crisis
tuberculosa 3-P) multicentrico -Dosis de 25 mg/kg/día convulsivas
(CET) Epidiolex -Dosis de 50 mg/kg/día
Intervención sin placebo Solución oral 100 mg / ml 12 18 Enfermos ♀♂ - ↓Frecuencia de 28

meses. Inicial 5 mg/kg/día 2 -31 años convulsiones por semana.

aumentada hasta 50 mg/kg/día ↑Función cognitiva
Síndrome de CBD Grupo único no enmascarado Solución oral 100 mg/ml 48 10 Enfermos ♀♂ Fase 1/2 32

Sturge-Weber (GWP4200 semanas mínimo. 1 mes - 45 no

3-P) 2mg/kg/día hasta 25 mg/kg/día. años. reclutando
Epidiolex Grupo único sin placebo no Solución oral 100 mg/ml. De 5 a 5 Enfermos 1 - DMT 20mg/kg/dia 31

enmascarado. 25 mg/kg/día 14 semanas. mes - 45 años ↓Convulsiones

↑Calidad de vida
Enfermedad de CBD + Doble ciego, aleatorizado, Spray oral de 2.7 D9THC/2.5 mg 25 Enfermos ♀♂ Fase 2 -Ausencia de Efectos 51

huntington THC cruzado, controlado con CBD. 1-12 aplicaciones/ día 12 mayores de adversos graves
Sativex placebo semanas. edad -Efectos no significatvos

CBD Cruzado, aleatorio y doble CBD oral: 10 mg / kg / día 6 15 Enfermos sin - No sintomáticamente 52

ciego semanas síntomas eficaz ni tóxico, en

neurolépticos pacientes con HD sin
neurolépticos.
ELA CBD +THC Aleatorizado, doble ciego, Spray oral THC (27 mg / ml): 60 Enfermos ♀♂ Fase 2/3 Buena tolerabilidad y 59

controlado con placebo y CBD (25 mg / ml) 7 semanas 2 - 80 años mejora subjetiva en un
multicéntrico 55% de los casos.
63
Síndrome de CBD Aleatorizado, doble ciego, Solución oral de CBD (40 mg / kg 66 Enfermos Fase 2 no
Prader-Willi controlado con placebo / día) 2/día. 13 semanas ♀♂8 - 17 reclutando
años 62
Ensayo abierto, multicéntrico Solución oral de 20, 30 o 40 mg / 66
kg día 2/12 horas.
Glioblastoma CBD+THC Ensayo abierto sin Spray orobucal de THC (27 mg / 6 Enfermos ♀♂ Fase 1/2 Sin toxicidad de alto grado 45

Sativex enmascaramiento, ml): CBD (25 mg / ml). mayores de

+ multicéntrico 12 /día (100 ul cada vez) edad
Temozolom Aleatorizado, doble ciego, 21 ↑Supervivencia
ida controlado con placebo,
multicéntrico

- 17 -
 CONCLUSIONES
El cannabidiol ha demostrado ser eficaz para tratar los síntomas de numerosas
patologías, entre ellas enfermedades raras. Este fitocannabinoide va a actuar utilizando
mecanismos de acción muy variados. Además de haber mostrado resultados positivos para
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epilepsias refractarias, será necesario continuar su estudio como compuesto neuroprotector en

enfermedades raras neurodegenerativas, así como tumores y trastornos metabólicos.

Aunque todavía queda mucho por investigar, los resultados de los estudios realizados
hasta ahora muestran resultados muy prometedores y sitúan al cannabidiol como un
compuesto potencialmente útil en la mejora de la calidad de vida de estos grupos minoritarios.

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