Angiotensina- (1-7) / Enzima convertidora de angiotensina 2 /

Eje receptor de Mas y mecanismos relacionados

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Artículo de revisión | Acceso abierto

Volumen 2012 | ID del artículo 307315 | 12 páginas | https://doi.org/10.1155/2012/307315

Enzima convertidora de angiotensina 2: la

primera década

Nicola E. Clarke 1 y  Anthony J. Turner 1

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Editor Académico: Mohan K. Raizada
Recibido el21 de julio de 2011
Aceptado el25 ago 2011
Publicado10 nov 2011

Abstrac
El sistema renina-angiotensina (RAS) es un regulador crítico de la hipertensión,
principalmente a través de las acciones del péptido vasoactivo Ang II, que se genera por la
acción de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) que media un aumento de la
presión arterial. El descubrimiento de ACE2, que metaboliza principalmente Ang II en el
Ang vasodilatador (1-7), ha agregado una nueva dimensión al RAS tradicional. Como
resultado, ha habido un gran interés en ACE2 durante la última década como un potencial
terapéutico para reducir la presión arterial, especialmente la elevación resultante del exceso
de Ang II. Los estudios centrados en ACE2 han ayudado a revelar otras acciones de Ang-
(1-7), fuera de la vasodilatación, como los efectos antifibróticos y
antiproliferativos. Además, las investigaciones centradas en ACE2 han revelado una
variedad de roles no solo catalíticos sino también como un receptor viral y transportador de
aminoácidos. Este artículo se centra en lo que se sabe sobre ACE2 y sus funciones
biológicas, prestando especial atención a la regulación de la expresión de ACE2. A la luz
de la entrada de ACE2 recombinante humano en ensayos clínicos,
1. Introducción
Cuando la enzima convertidora de angiotensina-2 (ACE2) fue descubierta por casualidad
hace diez años, ninguno de los dos grupos en el centro de su descubrimiento [ 1 , 2] podría
haber adivinado el número desproporcionado de papeles distintos que desempeña en
biología, desde la regulación cardiovascular hasta la infección viral. Como suele suceder en
la investigación biológica moderna, dos enfoques independientes convergieron en el mismo
descubrimiento, para darnos ACE2 o el homólogo de la enzima convertidora de
angiotensina (ACEH), en el año 2000. Durante los últimos diez años, nuestro conocimiento
del papel de esta proteína en el cuerpo ha aumentó exponencialmente, dando como
resultado que la proteína ACE2 recombinante ingrese a los ensayos clínicos en 2009. Este
artículo se centrará en lo que sabemos actualmente sobre ACE2 y su regulación, destacando
algunas de las lagunas y discrepancias que aún quedan en nuestro conocimiento.

2. Bioquímica y biología celular de ACE2: comparaciones y

distinciones de ACE
Los inhibidores de la ECA han sido la primera línea de tratamiento contra la hipertensión
durante décadas, y su éxito ha servido para colocar a la ECA y su producto biológicamente
activo, angiotensina II (Ang II), como reguladores centrales del sistema renina-angiotensina
(RAS). Ang II es producido por ACE a través de la hidrólisis de su precursor Ang I. Ang II
es el péptido vasoactivo principal en el RAS, actuando como un vasoconstrictor potente a
través de su receptor AT1R (Figura 1) Por lo tanto, la inhibición de la producción de Ang II
y, más recientemente, su señalización inducida por el receptor, mediante el uso de
bloqueadores AT1R, han sido tratamientos muy exitosos en la hipertensión. En
consecuencia, hubo un interés comercial inmediato en ACE2, como otro objetivo
terapéutico probable, cuando se descubrió como un homólogo activo de ACE. Sin embargo,
como las publicaciones iniciales observaron para su sorpresa, a pesar de la alta similitud
con ACE (Figura 2 ), ACE2 no convirtió Ang I en Ang II ni fue inhibido por inhibidores de
ACE [ 1 , 2] Se notó de inmediato una gran diferencia en la especificidad del sustrato, a
saber, que ACE2 actuaba como una carboxipeptidasa eliminando un solo aminoácido del
extremo C de los sustratos susceptibles, mientras que ACE actúa como una carboxi-
dipeptidasa (más correctamente, peptidil-dipeptidasa), eliminando un Dipéptido C-
terminal. ACE2 hidroliza el decapéptido Ang I, aunque relativamente mal, pero lo
convierte en Ang- (1-9) en lugar de Ang II (Ang- (1-8)). Inicialmente, se planteó la
hipótesis de que ACE2 contrarrestaba las acciones de ACE, ya que Ang- (1-9) también es
metabolizado por ACE y, por lo tanto, compite con Ang I por su sitio activo,
proporcionando así un nuevo brazo regulador para el RAS (Figura 1 ). Los estudios
revelaron que ACE2 hidroliza varios sustratos [ 3] y escinde preferentemente aminoácidos
terminales de péptidos que terminan en Pro-X, donde X es un aminoácido hidrófobo
[ 4 ]. La hidrólisis de algunos sustratos de ACE2 depende del cloruro, como es el caso de
ACE, y se ha propuesto la base estructural para esta selectividad [ 5 ]. De los péptidos
biológicamente activos que ACE2 escinde, los más relevantes son apelin-13 [ 6 ] y Ang II
[ 3 ]. Con el fin de comprender mejor la relevancia biológica de ACE2, se desarrolló un
inhibidor basado en el dipéptido C-terminal (His-Leu) de Ang I. Esto permitió el desarrollo
del inhibidor potente y específico, MLN-4760 [ 4 ], que ha sido utilizado en numerosos
estudios de acción ACE2 in vivo yin vitro , aunque el compuesto no está actualmente
disponible comercialmente.

Figura 1 
Representación esquemática del sistema renina-angiotensina (RAS). ACE: enzima convertidora de
angiotensina; ACE2: enzima convertidora de angiotensina 2; NEP: neprilisina; AT1R: receptor de Ang
II tipo 1. El angiotensinógeno se escinde por renina en la circulación para generar Ang I. Ang I se
escinde para producir Ang II por ACE, Ang- (1-7) por NEP o Ang (1-9) por ACE2; Esta reacción es
mucho menos favorable que la producción de Ang- (1-7) a partir de Ang II. Ang- (1-9) se escinde por
NEP o ACE para producir Ang- (1-7) en una ruta menor. Ang II ejerce sus principales acciones
uniéndose al AT1R. Ang II también puede ser escindido por ACE2, en Ang- (1-7), que ejerce sus efectos
a través de su receptor (Mas). Las acciones opuestas de los dos receptores se enumeran anteriormente.
Figura 2 
La estructura del dominio y la topología de membrana de ACE somática, ACE2 y collectrina. Cada
proteína es una proteína de membrana integral tipo I con un ectodominio N-terminal, una región
transmembrana y una cola citoplasmática C-terminal corta. Se indican los números de residuos. Tanto
ACE como ACE2 contienen motivos de unión a zinc (HEMGH), que forman los sitios activos de la
enzima: la ACE somática tiene dos sitios activos, mientras que ACE2 solo tiene uno. Collectrin no
contiene residuos catalíticos. ACE2 es homólogo al ectodominio N-terminal de ACE pero no tiene
homología con su dominio citoplasmático C-terminal. En cambio, comparte una serie de residuos con el
dominio intracelular de la colectrina. Péptido de señal en gris claro; dominio transmembrana en gris
texturizado.

La elucidación de la estructura de ACE2, y los estudios de modelos comparativos

posteriores, explicaron su especificidad distintiva al revelar diferencias sutiles en los sitios
activos de ACE y ACE2 [ 7 - 10 ]. Una única sustitución de aminoácidos en ACE2 impide
estéricamente la entrada del penúltimo aminoácido sustrato en el sitio activo, eliminando
así la actividad de peptidil-dipeptidasa similar a ACE [ 7 ]. La especificidad del sustrato de
ACE2 se aclaró cuando se demostró que ACE2 tenía una eficiencia catalítica mucho mayor
para la hidrólisis de Ang II (400 veces) en comparación con Ang I [ 3] Solo bajo
condiciones de concentraciones elevadas de Ang I (como en pacientes en tratamiento con
inhibidores de la ECA) es probable que la conversión de Ang I a Ang- (1-9) por ACE2
(Figura 1 ) sea de alguna importancia fisiológica [ 11 ]. La revelación de que el producto
principal de la actividad catalítica de ACE2 era Ang- (1-7) (Figura 1 ), un péptido
vasodilatador, condujo a una reevaluación completa de su potencial
terapéutico. Actualmente, las estrategias están dirigidas a la regulación positiva de la
expresión y actividad de ACE2, técnicamente más compleja que la inhibición
enzimática. Esto no descarta ninguna aplicación potencial de inhibidores de la ECA2 que se
haya propuesto recientemente como posibles antiinflamatorios [ 12].], habiéndose probado
inicialmente pero sin éxito como posibles fármacos antiobesidad.

Los principales sitios de expresión de tejido de ACE2 se identificaron originalmente como

testículo, corazón y riñón [ 1 ], donde se demostró que se localiza en la membrana apical de
las células polarizadas, mientras que ACE se distribuye por igual entre las membranas
apical y basolateral [ 13 ]. La base molecular de esta localización diferencial no se ha
abordado, pero presumiblemente se relaciona con determinantes en las colas
citoplasmáticas C-terminales de las dos enzimas que son bastante distintas en secuencia. La
distribución de tejido de ACE2 ahora se ha catalogado más ampliamente, por ejemplo, en
hígado, intestino y pulmón [ 14 , 15 ]. Más recientemente ACE2 se ha localizado en el
cerebro [ 16], donde parece actuar como un regulador central de la función cardiovascular
[ 17 - 20 ]. ACE2 es una proteína transmembrana tipo 1 (N-terminal fuera, C-terminal
intracelular), predominantemente localizada en células endoteliales donde su sitio
catalítico, como el de ACE, está expuesto (llamado "ectoenzima") a péptidos vasoactivos
circulantes [ 13 ] Por lo tanto, la actividad de ACE2 se puede modular a través de su
expresión en la superficie celular, a través de sus niveles de expresión y también a través de
su escisión de la membrana celular. Esta escisión o desprendimiento libera el ectodominio
catalíticamente activo y cuando es estimulado, por ejemplo, por ésteres de forbol, está
mediado por una desintegrina y metaloproteasa (ADAM 17) [ 21] ACE también sufre un
desprendimiento constitutivo y regulado de la superficie celular al plasma, aunque no se
han identificado las enzimas responsables en este caso.

3. ACE2 y función cardiovascular

El éxito de los inhibidores de la ECA ha demostrado que Ang II es un mediador clave de la
hipertensión y, por lo tanto, al metabolizar Ang II en Ang- (1-7), ACE2 es crucial en la
modulación de la presión arterial. El papel de ACE2 en la hipertensión se ha aclarado por
su sobreexpresión in vivo , reduciendo la presión arterial en modelos hipertensos [ 22 - 24 ]
pero no en animales normotensos [ 25 ]. Esta reducción en la presión sanguínea puede ser
el resultado del aumento de la sensibilidad del baroreflex, que se ha observado tras el
suministro de ACE2 en modelos hipertensos [ 26 ], y se ha observado una reducción en la
hipertensión inducida neuronalmente en ratones transgénicos [ 19] La regulación de la
presión arterial central está controlada en parte por las acciones de Ang II en el AT1R. Ang
II actúa a través del AT1R para desensibilizar el baroreflex, estimular la absorción de agua
y aumentar la liberación de vasopresina y la activación simpática, lo que en última instancia
conduce a un aumento de la presión arterial [ 27 ]. Las acciones de Ang II están moduladas
en parte por el aumento de la sensibilidad baroreflex mediada por Ang- (1-7) [ 28 , 29 ]. La
comparación de modelos hipertensivos con roedores normotensos ha revelado una
disminución de la expresión de la proteína ACE2 hasta en un 40%, en el cerebro, de los
modelos hipertensivos [ 20 , 22 ]. Además, la sobreexpresión de ACE2 en el cerebro atenúa
la hipertensión, a través de un aumento en la producción de óxido nítrico [19 ] y baroreflex
mejorado [ 20 ]. En consecuencia, la inyección del inhibidor de ACE2 MLN-4760 en el
cerebro de los roedores atenúa el baroreflex [ 18 ]. La sobreexpresión específica de sitio de
ACE2 en un locus que controla la actividad nerviosa simpática reduce el estado
hipertensivo general de las ratas [ 22 ]. Para una revisión de los roles de ACE2 en la
regulación de la presión arterial central, ver [ 30 ].

Poco después de su descubrimiento, los estudios de eliminación de genes establecieron a

ACE2 no solo como un modulador de la presión arterial sino también como un regulador
esencial de la función cardiovascular [ 31 ]. La disfunción cardíaca progresiva observada en
el primer modelo de inactivación de ratones ACE2 se parecía a la de los tejidos sometidos a
hipoxia a largo plazo del tipo que ocurre después de la enfermedad de la arteria coronaria o
la cirugía de derivación en humanos [ 32 ]. Como resultado de estas observaciones, ACE2
se propuso inmediatamente como una proteína cardioprotectora. Esta hipótesis se vio
reforzada por la observación de que los fenotipos nulos de ACE2 fueron revertidos por la
desactivación simultánea del gen ACE. Esta evidencia parece demostrar inequívocamente
que el papel principal de ACE2 era contrarrestar el de ACE [ 31] Sin embargo, la hipótesis
inicial de que ACE2 desempeña un papel crítico en la función cardíaca principalmente al
contrarrestar los efectos de ACE no fue totalmente apoyada por modelos posteriores de
eliminación de genes. Las discrepancias entre el estudio inicial y los fenotipos se describen
en otra parte, que no vieron cambios funcionales o morfológicos obvios [ 33 , 34 ],
inicialmente se propuso que se debían a diferentes antecedentes genéticos en sus
modelos. Este potencial mecanismo fue investigado retrocruzando el modelo híbrido
utilizado en ambos estudios con una línea parental inicial; sin embargo, ambos modelos
retrocruzados no mostraron cambios cardíacos [ 34] Curiosamente, los estudios posteriores
que utilizaron los ratones originales con deficiencia de ACE2 descritos por Crackower et
al. tampoco mostró cambios cardíacos evidentes, lo que sugiere que el fenotipo se pierde
con el tiempo [ 35 , 36 ]. A pesar de no ver un cambio fenotípico evidente en los modelos
de deleción, los grupos posteriores han mostrado una capacidad reducida para responder a
la lesión en ratones sin ACE2. Juntos, estos estudios sugieren que, en lugar de ser un
mediador clave del fenotipo cardíaco, ACE2 es esencial para modular las respuestas a la
lesión [ 33 , 37 ].

De hecho, los modelos de eliminación de ACE2 tienen una tasa de mortalidad

significativamente más alta después del infarto de miocardio (IM) que los ratones de tipo
salvaje, asociados con la remodelación ventricular adversa y el empeoramiento de la
función ventricular después del IM [ 38 ]. Se postuló un aumento en la activación de la
metaloproteinasa de matriz 2 (MMP2) y MMP9, la producción de radicales libres y la
regulación positiva de las citocinas proinflamatorias, en los corazones de los ratones
inactivados con ACE2, para mediar la remodelación adversa después del IM. Estos eventos,
y la remodelación adversa que causan, se revirtieron con la administración de un
bloqueador AT1R y, por lo tanto, la patología de la eliminación de ACE2 en los estados de
lesión puede atribuirse, en su mayor parte, a aumentos en los niveles locales de Ang II
[ 38]. ]

La capacidad de ACE2 para mejorar las respuestas a las lesiones no solo es el resultado de
eliminar Ang II, lo que limita su potencial patológico, sino que también produce Ang- (1-
7). La conversión de Ang II a Ang- (1-7) por ACE2 no es la única ruta fisiológica para la
producción de Ang- (1-7). Por ejemplo, la metalopeptidasa neprilisina de zinc (NEP) puede
convertir Ang I a Ang- (1-7) de manera eficiente [ 39 ], y tanto ACE como NEP pueden
convertir Ang- (1-9) a Ang- (1-7). La importancia relativa de estas diversas enzimas para la
producción de Ang- (1-7) variará dependiendo de sus niveles de expresión relativos en
diferentes tejidos (por ejemplo, riñón versus corazón versus cerebro) y del estado
fisiológico. Al igual que Ang II, las acciones de Ang- (1-7) se extienden más allá del
control del vasopresor. La infusión de Ang- (1-7) reduce la fibrosis intersticial en Ang II-
independiente [40 ] y la hipertensión dependiente de Ang II [ 41 ]. Curiosamente, en ambos
estudios no hubo ningún efecto sobre la presión arterial de los animales hipertensos cuando
se les infundieron niveles crónicos de Ang- (1-7). Sin embargo, hubo una discrepancia en
los efectos de Ang- (1-7) sobre la hipertrofia cardíaca entre los dos estudios. Ang- (1-7) no
tuvo ningún efecto sobre la hipertrofia inducida por sal en la hipertensión independiente de
Ang II, pero redujo significativamente la hipertrofia de miocitos en la hipertensión inducida
por Ang II. Se observó que la sobreexpresión cardíaca específica de Ang- (1-7) reduce la
respuesta hipertrófica a Ang II simultáneamente con una reducción en los marcadores
hipertróficos, péptido natriurético auricular y péptido natriurético cerebral, niveles de
transcripción y activación de vías de señalización hipertrófica, c-src y p38 MAPK
[ 42] Ang- (1-7) inhibe el crecimiento de células de miocitos in vitro a través de las
acciones del receptor MAS [ 43 ] y, en consecuencia, previene la hipertrofia ventricular in
vivo , cuando es estimulada por infarto de miocardio (MI) [ 44 ]. La reducción en el
diámetro de los miocitos y el peso ventricular de ratones que expresan viralmente Ang- (1-
7) se asoció con una disminución en las citocinas proinflamatorias (TNF α e IL-6) en
comparación con el control. Vale la pena señalar que la sobreexpresión de Ang- (1-7)
redujo ligeramente los niveles de ARNm exógeno de ACE y eliminó el aumento doble
aproximado en la expresión resultante de MI, al tiempo que aumenta los niveles de
expresión de ACE2 en respuesta a MI [ 44 ].

Los niveles de ACE2 se han demostrado consistentemente para alterar en estados de

enfermedad cardiovascular. A la luz de la hipótesis del contrapeso, se podría suponer que,
dado que se informa consistentemente que la ECA aumenta el tejido cardíaco dañado
[ 45 - 47 ], los niveles de ECA2 también aumentarían como una respuesta homeostática
para compensar el aumento en la concentración de Ang II. Esta regulación positiva
hipotética está respaldada por la evidencia de la miocardiopatía no isquémica humana, que
ha mostrado consistentemente niveles aumentados de ACE2 en el corazón humano que
falla en comparación con los pacientes de control [ 48 - 50 ]. Sin embargo, en contraste, en
la miocardiopatía isquémica, actualmente hay evidencia contradictoria de los cambios en
los niveles de expresión de ACE2 [ 48 , 49] Donde se ha visto la regulación positiva de
ACE2 en estos estudios, se ha investigado el mecanismo de este aumento inducido por el
daño utilizando modelos in vivo de MI. La regulación positiva de ACE2 se ha mostrado
repetidamente en modelos de ratas de MI [ 38 , 51 , 52 ]. Las discrepancias entre el ARNm
y los niveles de proteína observados en la zona del infarto han sugerido que el aumento de
la proteína ACE2 está mediado por un mecanismo postranscripcional [ 38 ]. Sin embargo,
las investigaciones en el transcurso del tiempo revelan que los aumentos observados a las
ocho semanas después del IM fueron seguidos por una disminución en la expresión de
ACE2 en los modelos de IM en comparación con el control después de 28 semanas
[ 52] Aunque no completamente consistentes, estos resultados en el equilibrio parecen
indicar un papel compensatorio para ACE2 en condiciones de lesión miocárdica.

Dado su papel en la eliminación de Ang II, ACE2 se identificó como un gen candidato
subyacente a los loci vinculados a la hipertensión [ 31 ], después de su mapeo inicial al
cromosoma X [ 1 ]. La comparación de los niveles de expresión de ACE2 en los riñones de
tres cepas de ratas mostró que la expresión de ACE2 fue menor en las cepas propensas a
hipertensos y, además, que la expresión de ACE2 disminuyó significativamente cuando se
inició la hipertensión en ratas hipertensas sensibles a la sal. Se ha observado una
disminución de la expresión endógena de ACE2 en ratas espontáneamente hipertensas en
comparación con Wistar-Kyoto [ 53] El estudio inicial no vio ningún cambio genético
asociado con el gen ACE2 en estas cepas hipertensivas, lo que respalda los datos
posteriores, que hasta ahora no han mostrado ningún vínculo entre los polimorfismos de
ACE2 y la hipertensión [ 54 ].

4. ACE2, el riñón y la diabetes

ACE2 se expresa abundantemente en los riñones, donde su expresión está inversamente
correlacionada con la hipertensión [ 55 , 56 ]. El RAS local dentro de los riñones se activa
por condiciones hiperglucémicas, que modelan el ambiente en la diabetes tipo 2 [ 57 ]. Los
estudios que utilizan modelos de diabetes tipo 2 han demostrado en etapas tempranas, antes
del desarrollo de la nefropatía diabética, que la expresión de ACE2 se reduce en el riñón,
mientras que la expresión de ACE es elevada [ 58 ]. De manera similar, en los modelos de
diabetes tipo 1, la expresión de ACE2 se eleva a principios [ 59 ] y disminuye en la etapa
tardía de la nefropatía diabética [ 60 ]. Además, los estudios en muestras humanas han
demostrado de novoexpresión de ACE2 en el endotelio glomerular y las células
mesangiales de pacientes diabéticos [ 61 ]; sin embargo, esta expresión no se observó en las
biopsias renales diabéticas tipo 2 [ 57 ]. Un estudio realizado mediante la toma de biopsias
de veinte pacientes con diabetes tipo 2 y veinte donantes sanos mostró una disminución de
ACE2 y un aumento de ACE en tubulointersticio y glomérulos en los pacientes diabéticos
con nefropatía que indica un equilibrio patológicamente importante entre las dos enzimas
[ 62 ]. La hipótesis de que la enfermedad renal y la patogénesis de la diabetes están
mediadas por una regulación positiva de ACE y Mizuiri et al sugirieron originalmente una
regulación negativa de ACE2. [ 62 ]

Al igual que en el corazón, la pérdida de ACE2 en los riñones se asocia nuevamente con
una mayor susceptibilidad a las lesiones. Se ha demostrado que los ratones inactivados con
ACE2 tienen una mayor susceptibilidad a la glomeruloesclerosis, junto con un aumento en
el depósito de colágeno y fibronectina [ 63 ]. La disfunción de filtración, evidenciada por la
albúmina urinaria, fue pronunciada en los ratones machos, mientras que los ratones
hembras parecían estar protegidos. Se ha demostrado que la inhibición farmacológica de
ACE2, por MLN-4760, tiene efectos similares, aumentando la albúmina urinaria y la
expansión de las células mesangiales y el grosor vascular, tanto en modelos diabéticos tipo
1 como tipo 2 [ 58 , 64 ]. Todos estos estudios atribuyeron la patología observada cuando
ACE2 se pierde al aumentar los niveles de Ang II [ 58 , 63] Para confirmar aún más el
papel renoprotector de ACE2, los ratones Akita (un modelo de diabetes tipo 1) se cruzaron
con ratones inactivados con ACE2 y se observó la función renal. Este modelo mostró un
aumento en la albúmina urinaria, el grosor de la membrana basal glomerular, la
fibronectina y la α- actina del músculo liso en comparación con los ratones diabéticos que
expresan ACE2 [ 35 ]. Sorprendentemente, no vieron ningún cambio en Ang II en los
nocauts ACE2, o en el modelo diabético; a pesar de esto, mostraron que el uso de un
bloqueador del receptor Ang II fue capaz de atenuar algunos de los marcadores de lesión
glomerular y albúmina urinaria observados en los ratones diabéticos noqueados con
ACE2. Por el contrario, la eliminación de ACE2 interrumpió los beneficios de la inhibición
de ACE en la nefropatía diabética en la diabetes inducida por estreptozotocina [ 65]]
sugiriendo que la inhibición de la ECA puede mejorar la actividad de la
ECA2. Curiosamente, en el mismo modelo para diabéticos, la infusión de Ang- (1-7)
resultó en una lesión renal pronunciada [ 66 ]. Esto puede no ser tan contradictorio como
parece, ya que también vieron una baja regulación en el receptor MAS, el receptor
propuesto para Ang- (1-7) [ 67 ]. Estos hallazgos actuales sugieren que ACE2 puede
participar en un mecanismo compensatorio en el riñón diabético antes del inicio de la
nefropatía diabética.

Se ha investigado una participación más directa de ACE2 en la diabetes, a través de su

expresión pancreática [ 68 ]. La expresión de ACE2 está elevada en los islotes de ratas
diabéticas tipo 2, lo que se correlaciona con un aumento en los niveles de ACE, colágeno
IV y TGF- β1 [ 68 ]. Los ratones ACE2 nulos han aumentado significativamente la glucosa
en sangre en ayunas en comparación con sus compañeros de camada de tipo salvaje
[ 69 ]. Todavía no se ha identificado un papel directo para ACE2 en el páncreas; en
contraste, su homólogo collectrin está fuertemente implicado en la exocitosis de
insulina. Cuando se descubrió, la colectrina despertó interés debido a su alta homología con
la cola citoplasmática de ACE2 [ 70] La eliminación de SiRNA de la colectrina da como
resultado una reducción de la exocitosis de insulina en las células INS-1 secretoras de
insulina [ 71 ]. In vivo , la sobreexpresión de collectrina condujo a aumentos significativos
en la secreción de insulina [ 71 ]. Collectrin estuvo implicado en la vía secretora de insulina
a través de una asociación entre collectrin y snapin, parte del complejo SNARE
[ 70 - 72 ]. Sin embargo, los ratones inactivados con colectrina no revelaron diferencias en
la secreción de insulina del tipo salvaje, solo una disminución en la sensibilidad a la
insulina [ 73 ].

ACE2 no solo es homólogo a ACE, sino que es una quimera de ACE, con la cual tiene una
estrecha homología en los dominios catalíticos del extremo N y de la colectrina, que se
parece mucho a los dominios C-terminal transmembrana e intracelular de ACE2
(Figura 2 ) La collectrina se identificó por primera vez como una proteína desconocida
regulada por incremento en un modelo de nefrectomía parcial, su función permaneció
esquiva durante cuatro años hasta que se detectaron cristales de tirosina y fenilalanina en la
orina de ratones con nulo de colectrina [ 74 ]. La investigación adicional reveló que los
niveles del transportador de aminoácidos neutro, B 0 AT1, que alcanzó la membrana
plasmática se redujeron significativamente en ratones sin colectrina [ 75]] Esto sugirió que
la collectrina puede actuar como una chaperona molecular para B 0 AT1 en el riñón, lo que
implica a ACE2 en un papel similar, debido a su estrecha homología. Posteriormente, un
elegante conjunto de estudios reveló que ACE2, de hecho, actuó como la chaperona
molecular para B 0 AT1 en el intestino delgado, donde no se expresa la colectrina. Se
demostró que esta interacción subyace a la patología de la aminoaciduria observada en el
trastorno de Hartnup. El trastorno de Hartnup es causado por una mutación en el borde
externo de B 0 AT1 que resulta en su incapacidad para alcanzar la membrana plasmática
[ 76 ]. Se reveló que esta mutación altera el ACE2 / B 0AT1 complejo y, por lo tanto, evita
que ACE2 actúe como una chaperona molecular que entrega el transportador a la
membrana del borde del cepillo intestinal.

Fuera del sistema cardiovascular, se había demostrado previamente otra función no

catalítica de ACE2. En 2003, una nueva enfermedad denominada "síndrome respiratorio
agudo severo (SARS)" causada por un nuevo coronavirus (SARS-CoV) se propagó
rápidamente por todo el mundo, causando más de 800 muertes. ACE2 fue identificado
como el receptor del virus del SARS in vitro [ 77 , 78 ] y también actúa como receptor del
virus NL63. Poco después, los estudios confirmaron que ACE2 era esencial para la
infección por SARS in vivo usando ratones ACE2 -nockout [ 79 ]. Al mismo tiempo, se
descubrió que ACE2 protege los pulmones murinos de lesiones agudas severas [ 80] y,
posteriormente, que las infecciones por SARS-CoV y la propia proteína de pico de SARS
disminuyen la expresión de ACE2 (Figura 3 ) [ 81 ].
figura 3 
ACE2 actúa como el receptor de la célula huésped para el SARS-CoV, al unirse a la proteína espiga en
la cápside viral. La unión a ACE2 estimula la endocitosis dependiente de clatrina tanto de ACE2 como
de SARS-CoV, que es esencial para la infección viral. La unión de la proteína espiga a ACE2 induce la
actividad de ADAM 17, reduciendo así la cantidad de ACE2 expresada en la superficie celular. El
tratamiento con anticuerpos solubles ACE-2 o anti-ACE-2 interrumpe la interacción entre el virus y el
receptor.

5. Reglamento ACE2

5.1. Regulación transcripcional de ACE2

Como se mencionó anteriormente, hay evidencia circunstancial pero no completamente

consistente en la literatura de que ACE y ACE2 están corregulados. En pacientes
hipertensos humanos, los niveles de ACE2 son más bajos tanto en el riñón como en el
corazón en comparación con los voluntarios normotensos [ 82 ]. Un creciente cuerpo
de evidencia in vitro sugiere que esta disminución está mediada, al menos en parte, por Ang
II [ 82 - 84 ]. El mecanismo propuesto para esto implica la señalización de AT1R a través
de ERK / p38 MAP [ 82 ] y / o por la elevada fosforilación de ERK1 / 2 y JNK
[ 85 ]. Además, se ha demostrado que la administración de un bloqueador AT1R produce
un aumento en los niveles de ACE2 [ 84 , 86] Como tal, existe una regulación vinculada
tanto de ACE2 como de ACE, ya que el producto catalítico de ACE, Ang II, regula
ACE2. Sin embargo, el papel que desempeña Ang II en la regulación de ACE2 aún no se ha
aclarado por completo; a pesar de disminuir la expresión de ACE2 en respuesta a Ang II en
la mayoría de los modelos, hay evidencia de aumentos mediados por Ang II en ACE2 en
células estrelladas hepáticas [ 87 ].

Se sabe relativamente poco acerca de la regulación transcripcional detallada de

ACE2. Aunque los péptidos de angiotensina, así como otras hormonas peptídicas y
esteroides, parecen modular su expresión, se han realizado pocos estudios sobre otros
factores que pueden controlar su regulación, como las hormonas y los niveles de
oxígeno. Por ejemplo, aunque la hipoxia disminuye la transcripción de ACE2, una
investigación adicional ha revelado que HIF-1 α inducido por hipoxia aumenta la expresión
de ACE que, a su vez, conduce a una mayor concentración de Ang II. Es este Ang II el que
media una disminución de ACE2 [ 88] También se ha demostrado que Ang- (1-7) afecta la
expresión de ACE2: la ACE2 cardíaca y renal disminuyeron tanto en modelos de ratas
hipertensivas como normotensas en respuesta a la infusión de Ang- (1-7) aunque no se
demostraron efectos sobre la presión arterial y no Se propuso un mecanismo de acción
[ 89 ].

También se ha demostrado que la administración de aldosterona o endotelina-1 a miocitos

de rata regula a la baja los niveles de ARNm de ACE2 [ 90 ]. Se demostró que las
concentraciones micromolares de aldosterona disminuyen significativamente la expresión
de ARNm de ACE2 en los miocitos de ratas con infusión de hormonas, aunque, en
contraste con otros modelos, no se observaron cambios en los niveles de ARNm de ACE2
cuando estas ratas se infundieron con Ang II [ 83 ]. Cuando se trata con endotelina-1, los
miocitos aislados de ratas neonatales disminuyen la expresión de ACE2 a través de la
señalización ERK1 / ERK2, una disminución que fue bloqueada por el cotratamiento con
Ang- (1-7) [ 90] El efecto del estrógeno en la expresión de ACE2 también se ha explorado
recientemente a la luz de la evidencia clínica que ha establecido que la terapia de reemplazo
hormonal es protectora contra la enfermedad cardiovascular. Se demostró que el
tratamiento de ratas con estrógenos reduce la remodelación cardíaca y la fibrosis intersticial
[ 91 ]. Anterior in vitro Los estudios han demostrado que el estradiol tratamiento (E2) era
protectora contra la proliferación de fibroblastos inducida por Ang II [ 92 ]. Los efectos
beneficiosos del estrógeno se combinaron con un aumento dependiente de la dosis de
ACE2, pero no se observaron cambios significativos en la presión arterial y no se propuso
ningún mecanismo de protección [ 91 ].

Los componentes del RAS también se expresan en el tejido adiposo [ 93 ]. Se ha

demostrado que una dieta alta en grasas aumenta los niveles de ARNm de ACE2 en los
adipocitos de ratones tanto in vivo como in vitro [ 94 ], aunque estos cambios no fueron
evidentes en los tejidos adiposos de ratones con insuficiencia cardíaca. Los modelos de
cultivo de tejidos de diferenciación adiposa han demostrado que el aumento en el ARNm de
ACE2 con el tiempo estuvo acompañado por un aumento en ADAM 17 y ningún aumento
en la actividad de ACE2 [ 94]] Por lo tanto, los niveles de actividad de ACE2 permanecen
constantes a través de la corregulación con ADAM 17, que escinde ACE2 en la membrana
celular. Se ha informado un aumento en la expresión de ACE2 en el tejido adiposo cuando
las ratas fueron alimentadas con una dieta alta en sacarosa, aunque solo en forma preliminar
[ 95 ].

Los efectos del ácido todo-trans-retinoico se han investigado en la expresión de ACE2 que
revela un aumento en los niveles de ARNm de ACE2 y, según los informes, en la proteína
[ 53 ]. También se observó una disminución de la presión arterial en las ratas tratadas, lo
que se atribuyó al aumento de los niveles de ACE2.

5.2. Regulación postraduccional de ACE2

La expresión de ACE2 no solo está sujeta a modificaciones postraduccionales, como la

glicosilación y la fosforilación, sino que también está sujeta a la regulación
postraduccional, cuando se libera de la membrana celular mediante la acción de ADAM 17
como se describió anteriormente [ 21 , 96 , 97 ]. La escisión de ACE2 ocurre en la región
de la yuxtamembrana. Los imitadores de péptidos cortos alrededor de la región del sitio de
escisión probable se hidrolizan por ADAM 17 recombinante en un enlace Arg-Ser
(correspondiente a Arg 708 y Ser 709 en ACE2), de una manera dependiente de la secuencia
[ 93 , 94] Sin embargo, la mutación de estos residuos de escisión crítica en un sistema
basado en células no pudo inhibir la eliminación, lo que sugiere que la especificidad de
ADAM 17 está determinada topográficamente, en lugar de depender de la secuencia
[ 97 , 98 ]. Se desconoce la función (si existe) de la forma de desprendimiento soluble
catalíticamente activa, aunque para algunas otras proteínas, por ejemplo, la proteína
precursora amiloide y la acetilcolinesterasa, la proteína liberada actúa como un ligando para
estimular las interacciones célula-célula. La retención de ACE2 en la membrana celular
está regulada por la unión de calmodulina [ 99 ]. La inhibición de la unión de calmodulina
aumenta la liberación celular de ACE2. Los niveles elevados de ACE2 en el cobertizo se
han asociado con un aumento de la disfunción miocárdica [ 100] La actividad catalítica de
cualquier cobertizo de ACE2 puede estar enmascarada por la presencia de un inhibidor
endógeno de ACE2 en el plasma, que actualmente no se caracteriza [ 101 ].

Como se mencionó anteriormente, el virus del SARS regula negativamente la expresión

celular de ACE2 [ 102 ]. La unión de la proteína de pico de SARS indujo el
desprendimiento dependiente de ADAM-17 del dominio N-terminal de ACE2 [ 103 ]
(Figura 3 ). Varios grupos han informado que este desprendimiento es esencial para la
replicación viral [ 104 ] e innecesario [ 97 ]. El virus del SARS sufre endocitosis
dependiente de clatrina al unirse al receptor; Este proceso internaliza tanto el virus del
SARS como su receptor, eliminando aún más el ACE2 de la membrana celular (Figura 3) y,
por lo tanto, permite una reactividad mejorada (y perjudicial) hacia la Ang II circulante. En
contraste con la eliminación del ectodominio, el dominio citoplasmático de ACE2 parece
no desempeñar ningún papel en la regulación de la internalización [ 105 ].
6. Preguntas sin respuesta
Actualmente, la pregunta más pertinente acerca de ACE2 es si va a ser un objetivo
terapéutico útil, y hasta ahora todos los datos sugieren que una mayor expresión sería
beneficiosa en una serie de enfermedades. Hasta ahora, se ha logrado un aumento en el
nivel de ACE2 mediante el suministro viral [ 106 ], la aplicación de activadores alostéricos
de la catálisis de ACE2 [ 107 ] o la administración de ACE2 recombinante humano
[ 108 ]. Además de sus efectos sobre la hipertensión [ 22 - 25 ], la sobreexpresión viral de
ACE2 ha mostrado una producción reducida de colágeno en fibroblastos cultivados [ 106 ],
así como la inhibición de la fibrosis e hipertrofia inducida por Ang-II in vivo [ 109]],
estabilización de placas ateroscleróticas [ 110 ] y renoprotección [ 24 ]. La administración
viral de ACE2 después de la inducción del infarto de miocardio es protectora, reduciendo la
remodelación cardíaca adversa y la fibrosis [ 111 , 112 ]. Se han observado efectos
antifibróticos similares con un activador ACE2 [ 113 , 114 ] junto con la atenuación del
trombo inducido por Ang-II en ratas hipertensas [ 115 ] y una reducción moderada en la
presión sanguínea de ratas hipertensas espontáneamente [ 107]] En los últimos 18 meses se
han llevado a cabo una serie de estudios que examinan el efecto de la ACE2 humana
recombinante en una variedad de condiciones de la enfermedad. Hasta la fecha, se ha
demostrado que la administración de ACE2 a modelos de ratón de enfermedades inducidas
por Ang-II revierte los efectos patológicos de Ang II en la nefropatía diabética [ 116 ],
enfermedad cardíaca [ 117 ], estrés oxidativo renal [ 118 ], así como la reversión de la
hipertensión inducida por Ang-II [ 108 ]. Curiosamente, la infusión de ACE2 no parece
tener ningún efecto en los estados sin enfermedad o en el nivel basal de Ang II en ratones
de tipo salvaje o ratones inactivados con ACE2, por lo que es un tratamiento
potencialmente valioso.

Aún quedan preguntas más fundamentales sobre la biología celular de ACE2. Como es

evidente en este documento, las preguntas necesitan respuesta sobre los mecanismos
subyacentes de la regulación ACE2, lo que podría ayudar a aclarar nuestra comprensión del
RAS en su conjunto, por ejemplo, ¿existen factores de transcripción antagónicos que
regulan ACE y ACE2? ¿Los componentes del RAS están regulados de manera coordinada
y por qué vías de señalización? ¿Los microARN regulan el RAS de forma
coordinada? ¿Las citoquinas modifican la expresión de ACE2? ¿Qué cambios
postraduccionales, aparte de la eliminación, regulan la ACE2, incluida la fosforilación y la
ubiquitinación?

Algunas analogías son proporcionadas por la regulación de ACE. Se sabe que ACE señaliza
a través de la fosforilación de su cola citoplasmática modulando su propia retención en la
membrana celular [ 119 , 120 ] y también para mediar la señalización transmembrana,
aumentando su propia transcripción en respuesta a los inhibidores de ACE [ 121 , 122 ]. Se
ha demostrado que la ECA exógena tiene efectos transcripcionales independientes de su
actividad catalítica cuando VSMC y las células endoteliales se tratan con ECA
[ 123 , 124] ¿La cola citoplasmática de ACE2, a pesar de no compartir homología con
ACE, tiene propiedades de señalización similares? Tanto ACE como ACE2 se desprenden
de la membrana para liberar sus ectodominios. Se desconoce el destino de estos
ectodominios y puede ser un mecanismo de eliminación rápida, o tal vez estos
ectodominios son endocitados y traficados hacia el núcleo, donde provocan cambios
transcripcionales, como se ha demostrado con la ECA exógena [ 124 ]. Por lo demás, se
desconoce el destino de las secciones citoplasmáticas retenidas de estas proteínas. Los
dominios intracelulares de otras proteínas excretadas, como APP y Notch, se liberan
mediante la escisión de γ- secretasa, después de la escisión inicial del ectodominio ADAM,
un proceso denominado proteólisis intramembrana [ 125] Los dominios intracelulares de
APP y Notch viajan al núcleo, estabilizados por chaperones, donde provocan cambios
transcripcionales [ 126 ]. Quizás un destino similar aguarde al dominio intracelular de
ACE, si se genera.

Aún pueden descubrirse nuevos roles para ACE2 y ha surgido un nuevo giro en la historia
de ACE2 con el descubrimiento de autoanticuerpos dirigidos contra ACE2 en el suero de
pacientes con enfermedades del tejido conectivo [ 127 ]. Esto, junto con los resultados que
muestran que la administración de un inhibidor de ACE2 mejoró la patología de la
enfermedad inflamatoria intestinal [ 12 ], sugiere que la inhibición de ACE2 puede ser
beneficiosa en enfermedades inflamatorias como la artritis.

7. Resumen
La diversidad de los roles de ACE2 continúa sorprendiendo a aquellos en el campo. Dado
el aparente éxito de la ACE2 humana recombinante en modelos animales, la ACE2 podría
ser una valiosa terapéutica. Sin embargo, aquí vale la pena señalar que hasta ahora el único
modelo de enfermedad recombinante ACE2 ha demostrado tener éxito en la diabetes tipo
1. Todos los demás estudios, hasta ahora, solo han demostrado que ACE2 revierte los
efectos de la infusión exógena de Ang II. Hasta que se trabaje en modelos propensos a la
hipertensión, como con el suministro viral y la inducción mediada por el activador ACE2,
es difícil juzgar la relevancia clínica de este tratamiento. Aunque no se ha informado de una
respuesta inmune al ACE2 recombinante o los sistemas de administración virales tras la
infusión en roedores, esto siempre es una preocupación con tales estrategias. Dadas estas
advertencias, quizás un enfoque prioritario para futuras investigaciones debería ser la
regulación positiva de la expresión del gen ACE2 endógeno o la actividad catalítica. Como
se destaca en este documento, se requiere más trabajo para determinar cómo se entrelazan
los diversos roles de ACE2 para permitir que la modulación crónica de los niveles de ACE2
proceda con confianza.

Expresiones de gratitud
 Los autores agradecen al Consejo de Investigación Médica del Reino Unido, BBSRC,
Wellcome Trust y British Heart Foundation por el apoyo de su trabajo en ACE2 durante los
últimos diez años.

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