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PEPTIDE STIMOLO SITO DI SITO DI EFFETTO SUL

PRODUZIONE AZIONE FOOD INTAKE

CCK PROTEINE Intestino tenue Afferenti Diminuzione


E GRASSI SNC vagali

GLP-1 Nutrienti Ileo/colon Svuotament Diminuzione


Ormoni o gastrico
intestinali
Segnali neurali SNC
intestinali
GRELINA digiuno stomaco SNC Aumento

APO A-IV Assorbimento Intestino/fegato SNC Diminuzione


grassi

ENTEROSTATINA grassi Stomaco/ Afferenti Diminuzione


intestino vagali

GRP/BOMBESINA Mucosa Ingestione cibo Afferenti Diminuzione


gastrica vagali
SNC
NUOVE TEORIE ORMONI
GASTROINTESTINALI

1. NUMEROSI ORMONI RAGGRUPPATI IN FAMIGLIE PER


OMOLOGIA STRUTTURALE
2. SINGOLO GENE SI ESPRIME IN MOLTEPLICI PEPTIDI
BIOLOGICAMENTE ATTIVI
3. I GENI SONO ESPRESSI DIFFUSAMENTE ANCHE AL DI
FUORI DEL TRATTO GASTROINTESTINALE
4. ESPRESSIONE CELLULO-SPECIFICA: DIVERSI TIPI
CELLULARI ESPRIMONO DIFFERENTI PRODOTTI DELLO
STESSO GENE
5. LE CELLULE RILASCIANO TALI PEPTIDI CON MODALITA’
DIFFERENTI (ORMONE, FATTORE DI CRESCITA LOCALE,
NEUROTRASMETTITORE)
NUTRIENTI NUTRIENTI presenti
In arrivo nella zona distale nel digiuno
Dell’intestino

Segnali ormonali o nervosi

SITO DI PRODUZIONE
CELLULE ENDOCRINE L IN INTESTINO DISTALE e COLON

PYY 1-36
PYY 3-36

Riduzione secrezione gastrica, pancreatica, intestinale


Riduzione contrattilità intestinale
AUMENTA SAZIETA’ RIDUCE FOOD INTAKE
Famiglia PP-FOLD

Residui 15-30: α-elica

Residui 9-12: tratto β Struttura ripiegata (fold)


Interazione idrofobiche

Residui 1-8 elica poliprolina

•Omologia di sequenza struttura primaria 40-75%


•Omologia struttura terziaria tridimensionale PP-fold
PYY 1-36: peptite naturale, Y= TIROSINA
inizia e finisce con Y,
Q= GLUTAMMINA
[Pro 34] PYY: peptite sintetico,
sostituito Q con P in 34 P= PROLINA
PYY 3-36: peptide naturale,
mancano i primi 2 aa, Y e P
RECETTORE Y1 RECETTORE Y2

PYY 1-36 PYY 1-36


[Pro 34] PYY PYY 3-36
Differente conformazione

[Pro 34] PYY PYY 3-36


Perde elicità in COOH terminale Perde interazioni idrofobiche tra
Importante per interagire con Y2 Estremità NH2 e COOH
Importante per interagire con Y1

Sperimentalmente si utilizza PYY 3-36 perché è naturale ed è più


attivo rispetto a PYY 1-36 anche se quest’ultimo interagisce anche
con Y1
RECETTORE Y2

LOCALIZZATO SU NEURONI
NPYergici

Lega
PYY 1-36
PYY 3-36
NPY
Per 100 g b.w.

Iniezione a ratti i.p. di salina o PYY 3-36 Trattamento cronico dei ratti con PYY 3-36 i.p.
Prima della fase di buio (70% food intake/day) 2 volte al giorno per 7 giorni (5µg per 100 g)
Misurato il food intake dopo 4 ore Simbolo: quadrato vuoto

PYY 3-36 inibisce PYY 3-36


Food intake Riduce B.W. a lungo termine
•Iniezione i.p. di PYY3-36
•Nucleo arcuato: produzione di c-Fos
(molecola sintetizzata da geni a risposta rapidca)
•Neuroni POMC esprimono c-Fos
i.a. i.p. i.p.
Cellule nervose POMC

PYY diminuisce iperpolarizzazione inibitoria


Da parte dei neuroni NPY ergici

Frequenza di scarica
Di potenziali d’azione

Estratti ipotalamici
CSF=fluido cerebrospinale
Y2A: analogo di PYY per Y2
Neuroni
NPYergici Neuroni POMC

Iperpolarizzazione
inibitoria

GABA

Stimolazione food intake Inibizione food intake


PYY

R Y2 Iperpolarizzazione
Inibitoria

Neuroni
NPYergici Neuroni POMC

Iperpolarizzazione
inibitoria

GABA
α-MSH

Stimolazione food intake Inibizione food intake


PYY
ESPERIMENTI SULL’UOMO

12 soggetti Total caloric intake


In due giorni diversi: In 24 ore
•Infusione salina
•Infusione PYY
Si registra il food intake
Per 2 ore e mezza dopo
2 ore dall’infusione
Linea doppia: media dei 12

Punteggio che esprime


il grado di appetito
12
12
Negli obesi: livelli PYY più bassi:
Diminuita sintesi o secrezione?
A digiuno

Obesi:
•Non sono resistenti ad
effetto anoressico PYY
•Deficienza di PYY può contribuire
Ad obesità •PYY abbassa i livelli di grelina
•I livelli di grelina diminuiscono dopo il pranzo
(di meno nei gruppi con PYY)
•Negli obesi livelli di grelina più bassi