Etiología de las malignidades infantiles

Documento 3 - Módulo 2

La Carcinogénesis es un proceso complejo y que consta de varios pasos. El

factor causal de los cánceres infantiles es a menudo multifactorial y
probablemente podría explicarse por una interacción entre variaciones genéticas y
la exposición a factores ambientales. Los factores de riesgo asociados al
desarrollo de las malignidades infantiles podrían ser genéticos (endógeno;
mutación de la línea germinal) o ambientales (exógenos; susceptibilidad adquirida
a la mutación). El porcentaje de cánceres infantiles heredados varía ampliamente
según el tipo de tumor.

Bases biológicas del cáncer en niños y adolescentes:

El cáncer se desarrolla debido a mutaciones genéticas en las células. Las células

cancerígenas poseen dentro de su ADN mutaciones puntuales, inserciones
virales, amplificación de genes, deleciones o traslocaciones de genes – cada uno
de los cuales puede alterar el proceso de normal crecimiento y desarrollo celular.

Anormalidades genéticas comunes asociadas con el desarrollo del cáncer

Las células malignas tienen la habilidad de evitar los mecanismos normales de

control y de manipular el ambiente local. Se cree que hay 6 alteraciones
esenciales en la fisiología normal de la célula que juntas podrían ser las
causantes de que una célula normal se vuelva maligna.

1. Autosuficiencia en la señal de crecimiento –

Las células normales dependen de señales que estimulen el crecimiento para
comenzar el proceso de división celular. Las investigaciones actuales sugieren
que los tumores son complejos tejidos en los cuales las células cancerígenas
mutadas han reclutado y desestabilizado a las células normales para producir
señales que estimulan el crecimiento, engañando al sistema inmune para así
promover el desarrollo celular en vez de su eliminación.

2. Insensibilidad a las señales de anticrecimiento –

Además de sobre estimular el mecanismo que señala el crecimiento, la falla del
reloj celular (que tanto promueve como inhibe el crecimiento celular - ciclina y
quinasa ciclina dependiente) también contribuye al desarrollo del cáncer.

3. Escapar de la Apoptosis –
Las células cancerígenas adquieren la capacidad de escapar a la autodestrucción
si algo esencial se daña o si los controles se desregularizan. Debido a que las
células no mueren (como debieran), se siguen replicando.

4. Potencial de replicación ilimitado –

Las células cancerígenas pueden activar un gene para una enzima llamada
"telomerasa" la cual reemplaza los segmentos teloméricos llevando a que las
células se repliquen infinitamente. (los telomeros se acortan cada vez que se
replican los cromosomas y cuando alcanzan cierta longitud, dan una señal a las
células para que envejezcan y dejen de reproducirse).

5. Angiogénesis –
Los tumores producen proteínas y factores de crecimiento (FCEV - factores de
crecimiento del endotelio vascular y FCBF - factor de crecimiento básico del
fibroblasto) que les permiten activar el crecimiento y movimiento celular endotelial.

PBS Nova Series: Cancer Warriors ( Los guerreros del cáncer)

En este programa encontrará varias sesiones. Para este módulo, solo vea los
siguientes programas:

"How Cancer Spreads” (Cómo se disemina el cáncer) - esta sesión tiene una
duración de 6 ½ minutos y se relaciona con el fenómeno de los sitios de
metástasis que se activan después de la resección del primer tumor.

"Angiogénesis in Acction" (Angiogénesis en acción) - esta sesión también tiene

una duración de 6 ½ minutos y se relaciona con el desarrollo de nuevos vasos
sanguíneos y cómo ayudan en el crecimiento tumoral.

http://www.pbs.org/wgbh/nova/cancer/program.html #

6. Invasión del tejido y metástasis –

Los tumores primarios preferentemente hacen metástasis en sitios anatómicos
particulares. Algunos factores que contribuyen al desarrollo de metástasis en
sitios secundarios son las hormonas, las proteínas extracelulares de la matriz, los
factores que estimulan el crecimiento, la genética, la edad, la angiogénesis
tumoral en el sitio de metástasis, el sistema inmune y el flujo sanguíneo.

Cáncer y el sistema inmune:

Se cree que existe una interacción bidireccional entre el sistema inmune de un

individuo y el cáncer. Una interacción es la correlación entre el sistema inmune y
la tumorogenesis. Actualmente se sabe que hay una alta correlación entre la
tumorogenesis y un paciente inmunocomprometido. Un buen ejemplo de esta
correlación es el desarrollo del sarcoma de Kaposi en pacientes con SIDA y las
malignidades secundarias luego de un trasplante y/o tratamientos contra el cáncer.
Este concepto también proporciona una de las bases del porque los cánceres son
más comunes en niños pequeños (< 2 años ) y en adultos. Los estudios actuales
se centran en entender la base molecular de esta relación y sus implicancias en el
desarrollo del cáncer en una persona con un sistema inmune intacto.
Otra interacción que también es foco de muchas investigaciones se relaciona con
el uso terapéutico del sistema inmune para prevenir y curar cánceres. El uso de
citoquinas, vacunas tumorales específicas, factores de crecimiento
hematopoyéticos son ejemplos de tratamientos tentativos del cáncer que ayudan
en la función del sistema inmune. La mayor comprensión de esta interacción
generará más conocimiento y proporcionará bases adicionales para las
modalidades de tratamiento bioterapéutico. Más información sobre estas
modalidades de tratamiento se discutirá en los últimos módulos.

Referencias Sugeridas:

Journal article of the month: Noviembre, 2003

Primer on Medical Genomics: Parte IV: Genomics and Molecular Genetics in
Clinical Practice
Stephen Ansell, Michael J. Ackerman, Juan L. Black, Lewis R. Roberts y Ayalew
Tefferi – Mayo Clinic Proceeding marzo 2003 volumen 78 número 03 pp 307-317

http://www.cure4kids.org/ums/index.php?v_action=jom&id=9

¿ Qué hace de una célula cancerígena una célula cancerígena ?

Alteraciones fenotípicas en las células cancerígenas

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?call=bv.View..ShowSection&rid=cmed.s
ection.1871

EGFR (Astra Zeneca) – esta es una buena información del seguimiento de las
PBS Nova Series

La activación del EGFR también puede influir en la producción de los factores que
inducen la angiogénesis. El tumor en formación es irrigado por vasos sanguíneos
que le proporcionan los nutrientes necesarios para su supervivencia. El EGFR
también puede proporcionar la capacidad de hacer metástasis a las células
cancerígenas. Las células penetran los vasos sanguíneos e invaden tejidos finos
vecinos. Luego, son llevadas a otros órganos donde salen de la circulación, se
establecen y crecen. Es así como se disemina el cáncer.

http://www.cure4kids.org/ums/index.php?v_action=pptshow&id=0&v=136 #
Glosario:

Definiciones:

Apoptosis - muerte programada de la célula; mecanismo normal que tiene el

cuerpo para deshacerse de las células dañadas, indeseadas, o innecesarias.

Células normales

AQUÍ VA LA PRIMERA IMAGEN

Célula al inicio
de la apoptosis Burbujas Cromatina Células vecinas
condensada fagocitando
en el núcleo cuerpos apoptósicos
(fragmentos de células)
(volver atrás)

Mutación de la línea germinal - una alteración en el material genético de las

células reproductivas del cuerpo (huevo o esperma) que se incorpora en el ADN
de cada célula corporal.

Susceptibilidad adquirida a la mutación - una mutación en un gene que ocurre

después del nacimiento de un estímulo carcinogénico.

Citoquinas – hormona - como las proteínas que regulan las respuestas inmunes

Mutaciones - cualquier variación permanente en el material genético que ocurre en

las células germinales. Este cambio hereditario pasará del padre a su
descendencia.
(volver atrás)

Inserciones - el aumento o adición de un segmento de ADN que normalmente no

está presente. Un tipo de anormalidad cromosómica en la cual una secuencia de
ADN se inserta en un gene, interrumpiendo la estructura y funcionamiento normal
de éste.

Amplificación del gene - duplicación de regiones del ADN para formar múltiples
copias de una porción específica de la región original. A menudo, este aumento
del gen se relaciona con la resistencia creciente del tumor a la terapia citotóxica.
Deleciones del gene - pérdida o remoción de una(s) secuencia(s) de ADN y unión
de los segmentos que no se modificaron entre si. Esta pérdida de un pedazo de
ADN de un cromosoma puede conducir a una enfermedad o a una anormalidad.

Traslocaciones (cambio del gene) - fractura y retiro de un gran segmento de ADN

de un cromosoma, seguido por la unión del segmento a otro cromosoma

tumorogénesis - desarrollo de desórdenes neoplásicos

(volver atrás)
Anormalidades genéticas comunes asociadas con el desarrollo del cáncer

Anormalidades cromosómicas:

Anormalidades estructurales:

• Translocaciones – fractura y remoción de un gran segmento de ADN de un

cromosoma, seguido de la unión del segmento a otro cromosoma.

• Deleciones - pérdida de todo o una parte del cromosoma

• Inversión - aberración cromosómica en la cual un segmento se ha invertido

debido a una fractura. Rota en 180º y vuelve a unirse

• Inserciones - un tipo de anormalidad cromosómica en la cual una secuencia

de ADN se inserta en un gene, interrumpiendo la estructura y la función
normales de éste.

• Amplificaciones - la producción de una copia adicional del gen o de una

sección de ADN

Las anormalidades numéricas pueden ser la ganancia o la pérdida de un

cromosoma:

• Hiperdiploidía – ganancia de un cromosoma

• Aneuploidía - cualquier número cromosómico que no es un múltiplo exacto

de un juego haploide (n) (trisomía 18 con 47 cromosomas)

• Tetraploidía - célula o persona con cuatro copias de cada número

cromosómico de 4N = 96.

Posibles resultados de anormalidades cromosómicas:

Desregulación de la expresión del gen
Deleción o inactivación de los genes supresores del tumor

(volver atrás):
Figura 1:

Este diagrama muestra las etapas de desarrollo del cáncer. Los cambios
genéticos y ambientales (como el sol y la exposición a radiación) podrían
accionar la mutación celular. La mutación podría estar latente por años
antes de que aparezcan los síntomas clínicos

Carcinógenos Estímulos carcinogénicos

(químicos, radiación adicionales
virus, otros agentes
físicos)

Excretado Cambios genéticos Cambios genéticos Cambios Cambios

Desactivado Cambios genéticos pueden ser ya no son genéticos genéticos
Pueden ser reversibles reversibles
reversibles

Célula normal Células Tumor Lesión Enfermedad

Pre malignas maligno maligna metastásica
primaria

Célula iniciada
Activación

Núcleo

Aún no Cáncer Cáncer

Detectable clínico clínico
clínicamente

Iniciación Promoción Conversión Progresión

maligna

(volver atrás)
Tabla 1
Factores genéticos / endógenos:
Anormalidades cromosómicas
Leucemia
Leucemia promielocítica aguda
Meningioma
Sarcoma de Ewing
Teratoma Testicular
Gonadoblastoma
Tumor de células germinales
Errores de sobreestimulación e
imprinting
Tumor de Wilms
Hepatoblastoma
Herencia Mendeliana
Autosómica dominante
Autosómico recesivo
(volver atrás)
Trisomía 21 (Síndrome Down
Cromosoma Filadelfia t(9;22)
T(15;17) t(11;17)
- 22
t(11;22) t(17;22)
I(12p)
Cromosoma Y
Sindrome de Klinefelter (47 XXY)
Sindrome Beckwith/Weidemann
Retinoblastoma – pérdida de los genes
RB
Sindrome Li-Fraumeni:sarcoma
Leucemia, Tumores cerebrales,
Poliposis familiar, Carcinoma
adrenocortical, Hepatoblastoma
Facomatosis: rabdomiosarcoma,
Carcinoma de células renales, Tumores
cerebrales
Ataxia, Telangiectasia, Leucemia,
Linfoma
Tabla 2

Factores ambientales / exógenos:

Factores Físicos
Radiación ultravioleta Melanoma
Radiación ionizante Malignidades secundarias, cánceres de
tiroides
Factores químicos
Contaminantes ambientales: pesticidas, Leucemias
insecticidas, productos de limpieza
Smog y tabaco Cáncer pulmonar, Cáncer oral
Alcohol Cáncer gástrico, Cáncer oral
Esteroides androgénicos Cáncer aparato reproductor

Factores biológicos
Virus Epstein-Barr Linfoma Hoddgkin y Burkitt
Virus Papiloma humano Cánceres cervicales
Virus Helicobacter Cáncer gástrico

(volver atrás)
Figura 2: Crecimiento, desarrollo y metástasis tumoral

Crecimiento tumoral Angiogénesis Invasión local Transporte

Inestabilidad genética intravasación interacción con
Componentes sanguíneos

Recubrimientol Célula tumoral Retracción Adhesión / Captura

Endotelial ensamblada endotelial

Extravasación Crecimiento
Migración en otro lugar

(volver atras)