Enfermedad pulmonar granulomatosa: un enfoque para el diagnóstico diferencial

Resumen
Contexto. —Los granulomas se encuentran entre las anormalidades más comunes en la patología
pulmonar y con frecuencia representan un desafío diagnóstico. Aunque la mayoría de los patólogos son
conscientes de la necesidad de excluir una infección en este contexto, hay menos familiaridad con las
características histológicas específicas que ayudan en el diagnóstico diferencial.
Objetivo. —Para revisar el diagnóstico diferencial, sugerir un enfoque diagnóstico práctico y enfatizar las
principales características histológicas útiles para el diagnóstico. Esta revisión está dirigida a patólogos
quirúrgicos que encuentran granulomas en muestras de pulmón.
Fuentes de datos. —Permanente literatura reciente y clásica revisada por pares recuperada de PubMed
(Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.) Y material primario de las instituciones de ambos autores.
Conclusiones —La mayoría de los granulomas en el pulmón son causados por una infección por
micobacterias o hongos. El diagnóstico requiere familiaridad con la reacción del tejido, así como con las
características morfológicas de los organismos, incluida la interpretación adecuada de las manchas
especiales. Las principales causas no infecciosas de enfermedad pulmonar granulomatosa son la
sarcoidosis, la granulomatosis de Wegener, la neumonitis por hipersensibilidad, el pulmón de la bañera de
hidromasaje, la neumonía por aspiración y la granulomatosis de talco.
Los sitios más comunes donde los patólogos quirúrgicos encuentran granulomas son la piel y los tejidos
subcutáneos, los ganglios linfáticos y los pulmones. La mayoría de los patólogos responden
adecuadamente a este hallazgo ordenando "manchas especiales" para excluir una infección. Sin embargo,
el proceso de detección e identificación de un organismo con frecuencia resulta bastante desafiante. La
mayoría de los patólogos temen interpretar las manchas especiales, a saber, Ziehl-Neelsen (ZN) y Grocott
methenamine silver (GMS). La tarea es aún más ardua si, como suele ser el caso, no se detecta un
organismo. La falta de organismos identificables en los tejidos plantea preguntas sobre el siguiente paso
apropiado para el patólogo a seguir. ¿Desempolva un libro de texto de patología pulmonar, busca una
consulta extramural o simplemente emite un diagnóstico descriptivo? ¿Qué otros diagnósticos deben
considerarse? ¿Las partículas negras en la mancha GMS representan hongos? Si los resultados obtenidos
con tinciones especiales son negativos, ¿Cuál es el diagnóstico de sarcoidosis o podría ser otra
cosa? Estos son algunos de los problemas que afectan a los patólogos quirúrgicos a diario.
La siguiente revisión intenta abordar estos problemas y, con suerte, facilitará la tarea de abordar el
diagnóstico diferencial de las enfermedades pulmonares granulomatosas. Dado que la información clínica
y radiográfica a menudo no está disponible para los patólogos en el momento del diagnóstico, nuestro
énfasis estará en las características histológicas. También se hace referencia al lector a otras excelentes
críticas sobre el tema.
DEFINICIÓN Y TERMINOLOGÍA
Un granuloma es un agregado compacto de histiocitos (macrófagos). 5 Los histiocitos en los granulomas a
menudo se describen como "epitelioides". Los histiocitos epitelioides tienen bordes celulares indistintos y
núcleos alargados en forma de suela, a diferencia de los bordes celulares bien definidos y los núcleos
redondos, ovales o en forma de frijol de histiocitos comunes. La agregación de histiocitos es el requisito
mínimo de un granuloma, independientemente de si la lesión también contiene necrosis, linfocitos, células
plasmáticas o células gigantes multinucleadas.
ENFOQUE DE LA DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DE LA ENFERMEDAD PULMONAR
GRANULOMATOSA
El diagnóstico diferencial de la enfermedad pulmonar granulomatosa se enumera en la Tabla 1 . El
siguiente es nuestro enfoque recomendado paso a paso para los granulomas pulmonares.
Paso 1: Intente identificar un organismo.
Paso 2: Busque las características histológicas de las enfermedades granulomatosas no infecciosas
( Tabla 2 ).

Paso 3: Si los pasos 1 y 2 no arrojan un diagnóstico específico, asegúrese de que se haya teñido un
número adecuado de bloques con manchas especiales y vuelva a examinar las manchas especiales. Si no
se encuentran organismos a pesar de un reexamen exhaustivo, emita un diagnóstico descriptivo que
incluya el tipo de granulomas (necrotizante, no necrotizante o ambos) y la ausencia de organismos
identificables. Sugerir un diagnóstico diferencial en un comentario.
Paso 1: identificación de organismos
Dado que la infección es la causa más común de granulomas pulmonares, siempre es importante excluir
cuidadosamente una etiología infecciosa antes de diagnosticar una enfermedad pulmonar granulomatosa
no infecciosa.
Organismos en los granulomas pulmonares: qué esperar. 
Los organismos que se encuentran con mayor frecuencia en los granulomas de pulmón son las
micobacterias y los hongos. 1 Mycobacterium tuberculosis es común en el mundo en desarrollo, mientras
que las micobacterias no tuberculosas (NTM) se cultivan frecuentemente a partir de granulomas en los
Estados Unidos. Las causas fúngicas más comunes de los granulomas pulmonares
son Histoplasma , Cryptococcus , Coccidioides y Blastomyces . La prevalencia de estos hongos varía
según la región geográfica. En los Estados Unidos, el histoplasma se observa principalmente en los
estados central y oriental, Coccidioides es endémico en el suroeste, Cryptococcus es ubicuo
y Blastomyceses infrecuente Aspergillus rara vez causa enfermedad pulmonar granulomatosa. Otros
hongos ( Chrysosporium y Sporothrix ) y bacterias ( Brucella y Burkholderia ) también raramente pueden
causar enfermedad pulmonar granulomatosa.
Usando la reacción del tejido como una pista. 
Se deben buscar organismos tanto en los granulomas necrotizantes como en los no necrotizantes, ya que
se pueden encontrar en cualquier tipo Sin embargo, la búsqueda debe ser especialmente exhaustiva en
los granulomas necrotizantes, ya que es más probable que produzcan un organismo.  Otras características
de la reacción del tejido a menudo proporcionan una pista sobre el tipo de organismo presente. Por
ejemplo, la presencia de neutrófilos en los granulomas debería impulsar la búsqueda de Blastomyces ,
mientras que la asociación de eosinófilos con granulomas a menudo indica la presencia
de Coccidioides . La necrosis "similar a un infarto" puede verse en granulomas causados
por histoplasma oM. tuberculosis , mientras que una apariencia burbujeante del citoplasma de histiocitos y
células gigantes multinucleadas es una pista de la presencia de Cryptococcus . A pesar de estas
asociaciones útiles, existe una superposición histológica suficiente en las reacciones tisulares que ninguna
característica es absolutamente específica para un organismo en particular.
Examen de manchas especiales para organismos . 
La búsqueda de organismos siempre debe comenzar con secciones teñidas con hematoxilina-eosina
(H&E). Muchos patólogos, suponiendo incorrectamente que los organismos no serán visibles en H&E,
omiten este paso vital y van directamente a las manchas especiales. Aunque esto es cierto para las
micobacterias, la mayoría de los hongos se identifican fácilmente mediante un examen cuidadoso de una
tinción H&E. El examen de las secciones teñidas con H y E también permite al patólogo discernir
diferencias sutiles en la morfología entre organismos y ubicar al organismo en el contexto de la reacción
tisular asociada. La notable excepción a esta regla general es el histoplasma , que es prácticamente
imposible de detectar dentro de los granulomas necrotizantes en secciones teñidas con H&E.
Las manchas histoquímicas que se usan con mayor frecuencia para la identificación de organismos son
GMS para hongos y ZN (a menudo coloquialmente llamado "AFB" para bacterias resistentes al ácido) para
micobacterias. Aunque algunos laboratorios además realizan una tinción periódica de ácido-Schiff para
hongos, es preferible la tinción GMS, principalmente porque el ácido periódico-Schiff proporciona menos
contraste entre los hongos y los desechos de fondo.  Las técnicas inmunofluorescentes e
inmunohistoquímicas son más específicas pero tienen sus limitaciones, el más importante de los cuales es
la falta de disponibilidad generalizada. Para las micobacterias, una alternativa a la tinción de ZN es la
técnica de fluorescencia de auramina / auramina-rodamina, que se ha demostrado que es equivalente al
cultivo y es superior a las manchas convencionales resistentes a los ácidos en cuanto a
sensibilidad. Cuando se han examinado las secciones teñidas con H y E, recomendamos examinar las
secciones teñidas con GMS antes de las secciones teñidas con ZN que consumen más tiempo. El
escaneo con un aumento relativamente bajo (× 10 ocular, × 20 objetivo) es suficiente para detectar la
mayoría de los organismos, aunque Histoplasmapuede perderse sin una búsqueda cuidadosa con un
objetivo × 40. Si los resultados con la tinción de GMS son negativos, el patólogo debería pasar más tiempo
examinando las secciones teñidas con ZN, cazando con un objetivo × 40 para micobacterias, que a
menudo son pocas y difíciles de encontrar.
Las características morfológicas de las causas fúngicas comunes de los granulomas pulmonares se
comparan en la Tabla 3 . Es importante recordar que el GMS no es una mancha específica para
microorganismos, ya que a menudo mancha la mucina, el tejido elástico y las partículas de polvo en el
pulmón de fondo. Las partículas de polvo y polen representan un desafío particular porque pueden imitar la
aparición de levaduras fúngicas. Sin embargo, estas partículas son de menor tamaño y carecen de las
formas características y las formas de gemación asociadas con las levaduras fúngicas. Los organismos
micobacterianos pueden verse ocasionalmente con manchas de GMS en ciertos casos y no deben
descartarse como un artefacto. También es importante tener en cuenta que, en ocasiones, una tinción de
GMS mal realizada puede producir resultados falsamente negativos; por lo tanto, es importante verificar
los controles de tejido estándar en todos los casos. Las levaduras de histoplasma en los granulomas
necrotizantes plantean un problema particularmente difícil porque pueden mancharse muy débilmente con
GMS y pasarse por alto. Los hongos de cualquier tipo también se pueden perder si son pocos.
Con respecto a la tinción de ZN, el punto más importante para recordar es que, en la mayoría de los
casos, las micobacterias son pocas y difíciles de encontrar, en parte debido al uso de xileno en el
procesamiento de rutina. Por lo tanto, el escaneo superficial a bajo aumento no detectará la mayoría de las
micobacterias. Recomendamos pasar al menos unos minutos a gran aumento (lente ocular × 10, objetivo ×
40) buscando micobacterias en el área necrótica de cada granuloma necrotizante, ajustando
constantemente el enfoque fino para garantizar la detección de organismos que aparecen solo en ciertos
planos. Otros autores van más allá y utilizan un objetivo de inmersión en aceite de alta potencia. Los
organismos son mucho más comunes en el centro de la necrosis pero ocasionalmente se puede encontrar
en la periferia de la necrosis o incluso dentro del borde granulomatoso celular. No es raro examinar varios
granulomas necrotizantes grandes y encontrar solo unas pocas micobacterias. Cuando se identifican las
micobacterias, el siguiente paso, con el fin de elegir la terapia antibiótica adecuada, es diferenciar entre
micobacterias tuberculosas y no tuberculosas. Desafortunadamente, la apariencia morfológica de las
micobacterias en secciones histológicas no es confiable para la especiación. La literatura publicada sobre
la especiación de micobacterias mediante el uso de características morfológicas microscópicas de los
organismos se basa principalmente en frotis hechos de cultivos microbiológicos en lugar de material
histológico embebido en parafina fijado con formalina. y no existen datos para mostrar la precisión del
subtipo de micobacterias por parte de los patólogos cegados a los resultados del cultivo. Incluso en frotis
hechos de material de cultivo microbiológico, las características morfológicas como el cordel, el
rebordeado o el tamaño, aunque están asociadas con ciertas especies, no permiten la especiación precisa
o definitiva de las micobacterias. Actualmente, los únicos métodos definitivos de especiación
micobacteriana son el cultivo microbiológico y los métodos moleculares, como la reacción en cadena de la
polimerasa (PCR) (ver más abajo). En la mayoría de los casos, la especiación no es un problema porque
los resultados de las pruebas de cultivo también son positivos. De hecho, las micobacterias a menudo
crecen en cultivos incluso cuando la tinción especial de material histológico muestra resultados
negativos.  Cuando los resultados con tinciones histológicas especiales son positivos pero los de cultivos
son negativos, o cuando el tejido biopsiado no se envió al cultivo, la PCR es el único medio para
determinar la especie del organismo. Finalmente, si la PCR arroja un resultado negativo o no está
disponible, el médico puede optar por iniciar la terapia empírica.
Papel de la PCR y otros métodos moleculares para la detección y especiación de micobacterias. 
Los patólogos y los médicos a veces se enfrentan a la difícil situación por la cual las micobacterias se
identifican por métodos histológicos, pero la especiación no es posible porque no se envió ninguna
muestra para cultivo o los resultados del cultivo son negativos. En un intento por encontrar una solución a
este problema, el papel de la PCR y otros métodos moleculares en la detección y especiación de
micobacterias en tejido fijado en formalina e incluido en parafina ha sido objeto de una intensa
investigación.  En general, estos estudios muestran que la PCR es tan sensible como los cultivos
microbiológicos para la detección de micobacterias en tejidos fijados con formalina y es más sensible que
la tinción con ZN. También es posible determinar las especies de organismos por este
método. Actualmente, sin embargo, la PCR para la detección y especiación de micobacterias en secciones
fijadas con formalina e incrustadas en parafina no está en uso de diagnóstico de rutina en la mayoría de
los laboratorios y sigue restringida a unos pocos centros de referencia.
Cómo informar la presencia de organismos. 
El subtipo de enfermedad micobacteriana o fúngica infecciosa (histoplasmosis aguda versus
histoplasmoma, tuberculosis primaria progresiva versus tuberculosis secundaria, etc.) a menudo requiere
información clínica y radiográfica que generalmente no está disponible para el patólogo. Por lo tanto, para
los fines del informe de patología, describir la reacción del tejido y establecer el organismo presente es
suficiente en la mayoría de los casos. Un diagnóstico patológico para un caso en el que
las levaduras Histoplasma se identifican dentro de un granuloma necrotizante se describiría como
"granuloma necrotizante (se identifica Histoplasma )". Si hay más información clínica disponible, se puede
brindar un diagnóstico más específico. Por ejemplo, si Histoplasma las levaduras se identifican en un
granuloma necrotizante y el patólogo recibe la información de que la lesión es un nódulo pulmonar solitario
detectado incidentalmente, se puede realizar un diagnóstico de histoplasmoma.
Paso 2: identificación de las características histológicas de las enfermedades pulmonares granulomatosas
no infecciosas
Las características de diagnóstico clave de las enfermedades pulmonares granulomatosas no infecciosas
comunes se enumeran en la Tabla 2 . Estas son las características principales que se requieren para un
diagnóstico patológico. En ausencia de estas características, generalmente no es posible un diagnóstico
patológico definitivo y un diagnóstico descriptivo debe ser suficiente. Tenga en cuenta que algunos
diagnósticos requieren aportes clínicos, mientras que otros pueden realizarse (o sugerirse) únicamente en
función de sus características histológicas. Recomendamos usar la Tabla 2 para reducir rápidamente el
diagnóstico diferencial. Los detalles de los hallazgos patológicos y el diagnóstico diferencial se pueden
obtener del texto (ver más abajo).
Paso 3: Revisión de manchas especiales y diagnósticos descriptivos
Qué hacer cuando no se encuentran organismos en un granuloma. 
A menudo, los organismos no se encuentran dentro de los granulomas a pesar de una búsqueda
meticulosa. Incluso en los granulomas necrotizantes, este es un escenario bastante frecuente. En tales
casos, el siguiente paso más productivo para el patólogo es reevaluar las manchas especiales: el
reexamen de las secciones teñidas con GMS, en particular, da como resultado la detección de varios
casos de infección por Histoplasma inicialmente ignorada (SM, datos no publicados) , Marzo de 2009). Si
la porción necrótica del granuloma no está representada en el portaobjetos con la mancha especial, puede
ser productivo recortar el bloqueo y repetir la mancha. En un estudio de Goodwin y Snell, 10 de 17
histoplasmomas fueron diagnosticados solo después de que se hizo un esfuerzo para incluir el centro
necrótico en un recut. Si algunos bloques con necrosis no se tiñen inicialmente con manchas especiales, la
tinción también puede ser productiva. Ulbright y Katzenstein mostraron que examinar 2 bloques con
necrosis es adecuado en la mayoría de los casos, con la advertencia de que el examen de más secciones
probablemente esté indicado cuando el aspecto histológico es especialmente sugestivo de infección o
cuando se está considerando un diagnóstico no infeccioso específico.
A pesar de estos pasos, una proporción sustancial de granulomas necrotizantes permanece sin
explicación. Ulbright y Katzenstein sugirió que tales casos podrían representar granulomas infecciosos en
los que el organismo ha sido eliminado o eliminado por la reacción inflamatoria. En tales casos,
recomendamos emitir un diagnóstico descriptivo que incluya la presencia / ausencia de necrosis y la
ausencia de organismos identificables. En el caso de los granulomas necrotizantes, puede ser apropiado
un comentario como "la etiología es probablemente infecciosa a pesar de las manchas especiales
negativas". En algunos casos en los que no se pueden encontrar organismos mediante examen
histológico, los resultados de los cultivos pueden ser productivos. A partir de granulomas extirpados
quirúrgicamente, las micobacterias (principalmente no tuberculosas) a menudo crecen en cultivo a pesar
de los resultados negativos de tinción de ZN y auramina-rodamina en el material histológico. 1 Finalmente,
los médicos pueden clasificar una pequeña cantidad de granulomas necrotizantes inexplicables como
histoplasmosis o vasculitis relacionadas con el anticuerpo citoplasmático antineutrófilo (ANCA) en base a
estudios serológicos.
Micobacterias
Tuberculosis
En todo el mundo, Mycobacterium tuberculosis supera en número a micobacterias y hongos no
tuberculosos como Histoplasma como la principal causa de enfermedad pulmonar
granulomatosa. Teniendo en cuenta la prevalencia de la enfermedad, sorprendentemente hay pocos
documentos en la literatura actual sobre las características histológicas de la tuberculosis pulmonar
probada en cultivo. Los pocos estudios histológicos disponibles son principalmente de los años en que la
mera presencia de granulomas necrotizantes se consideraba diagnóstica de tuberculosis.  De hecho, antes
de 1953, se suponía que todos los granulomas redondeados del pulmón eran tuberculomas.
Los granulomas de la tuberculosis son típicamente necrotizantes ( Figura 1, A ) pero pueden ser no
necrotizantes o una combinación de ambos tipos.  Como se discutió en el paso 3 anterior, los organismos
acidorresistentes ( Figura 1, B ) pueden ser pocos y difíciles de encontrar. Los granulomas de tuberculosis
pueden localizarse al azar o ser bronquiolocéntricos, aunque es importante recordar que los granulomas
pueden involucrar bronquios y bronquiolos en prácticamente cualquier infección, así como la sarcoidosis y
la neumonitis por hipersensibilidad. Los granulomas de la tuberculosis también pueden afectar los vasos
sanguíneos, aunque con menos frecuencia que en la sarcoidosis.  Las características pueden parecerse
remotamente a un verdadero trastorno vasculítico primario, como la granulomatosis de Wegener. El
aspecto histológico de los granulomas tuberculosos puede ser indistinguible de los de la infección por
micobacterias no tuberculosas.  Esto se demostró de manera más elegante en un estudio de 1963
realizado por Corpe y Stergus en el que 27 patólogos con experiencia en enfermedades micobacterianas
estaban cegados a los resultados del cultivo y preguntaron si los cambios histológicos en 25 portaobjetos
se debieron a M. tuberculosis o al grupo III de Runyon micobacterias no tuberculosas En la mayoría de los
casos, los patólogos no podían diferenciar entre las 2 infecciones, y cuando sentían que podían, a menudo
se equivocaban. Hongos comoHistoplasma y Coccidioides también pueden producir una respuesta tisular
idéntica a la tuberculosis. Debido a que las características histológicas de la tuberculosis no son
específicas de un organismo, el diagnóstico se basa en la detección (y posterior especiación) de
micobacterias. Las cuestiones relacionadas con la identificación y la especiación de micobacterias se
analizan en detalle en "Examen de manchas especiales para organismos" (consulte la segunda página de
este artículo).
Figura 1
Granulomas necrotizantes infecciosos. A, tuberculosis. Granuloma necrotizante. B, el mismo caso que A.
Una sola bacteria ácido-rápida (flecha). C, infección por micobacterias no tuberculosas. Mycobacterium
intracellulare se aisló en cultivos. Granuloma necrotizante con abundante necrosis, indistinguible de
tuberculosis. Los histiocitos epitelioides están en la parte inferior derecha. D, Mismo caso que C. Las
micobacterias (flechas) son idénticas en morfología al organismo único visto en B. E,
Histoplasmoma. Granuloma necrotizante mayor que, pero por lo demás idéntico, a los granulomas en A y
C. F, el mismo caso que las levaduras de E. Histoplasma (hematoxilina-eosina, aumentos originales × 100
[A, C y E]; Ziehl-Neelsen, aumentos originales × 1600 [B y D]; Grocott methenamine silver, aumento
original × 400 [F]).
Micobacterias no tuberculosas
En los Estados Unidos, NTM se reconoce cada vez más como una causa importante de enfermedad
pulmonar. En el pasado, se pensaba que la infección pulmonar por NTM se producía principalmente en el
contexto de inmunodeficiencia o enfermedad pulmonar preexistente, como la enfermedad pulmonar
obstructiva crónica o la fibrosis quística. Ahora es bien sabido que la enfermedad pulmonar relacionada
con NTM también ocurre en individuos inmunocompetentes sin enfermedad pulmonar preexistente.
En pacientes inmunocomprometidos, como aquellos con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida
(SIDA), la infección por NTM se caracteriza por colecciones de histiocitos espumosos cargados de
micobacterias, granulomas mal formados o la falta de una respuesta inflamatoria
significativa. Las micobacterias en esta forma de enfermedad NTM son numerosas y fáciles de encontrar,
y los resultados del cultivo suelen ser positivos.
En pacientes inmunocompetentes, la infección por NTM se ha asociado con una amplia variedad de
hallazgos histológicos, incluida la inflamación granulomatosa indistinguible de la tuberculosis ( Figura 1, C
y D , y "Tuberculosis" arriba). Al igual que la tuberculosis, se pueden encontrar granulomas necrotizantes y
no necrotizantes y los granulomas pueden ser peribronquiolares. También se han descrito casos con
inflamación no granulomatosa, pero dado que las NTM son colonizadores frecuentes del tracto
respiratorio, es discutible si la infección por NTM en estos casos es etiológica o meramente casual. La
infección por micobacterias no tuberculosas también puede estar asociada con la enfermedad de las vías
respiratorias, manifestada histológicamente como bronquiectasias o bronquiolitis crónica. Se han aislado
micobacterias no tuberculosas de casos del síndrome del lóbulo medio, lo que sugiere una predilección por
esta ubicación. El diagnóstico definitivo de la enfermedad de NTM se basa en la identificación y
especiación de micobacterias (consulte “Examen de manchas especiales para organismos” en la segunda
página de este artículo).
Finalmente, la exposición a NTM en aerosol puede causar una enfermedad similar a la neumonitis por
hipersensibilidad conocida como "pulmón de bañera de hidromasaje". De acuerdo con los conceptos
actuales de la patogénesis de esta afección, esta entidad se discutirá en la sección sobre enfermedad
pulmonar granulomatosa no infecciosa (a continuación).
Hongos
La reacción tisular a los hongos pulmonares comunes discutidos en esta sección varía mucho,
dependiendo del tamaño del inóculo, la duración desde la exposición y el estado inmunológico del
huésped. La secuencia de eventos y la amplia variedad de respuestas y resultados inflamatorios son
similares en muchos aspectos a las infecciones por micobacterias. En la mayoría de las personas
inmunocompetentes, la exposición a un inóculo pequeño conduce a una infección autolimitada
asintomática. Una exposición más intensa puede conducir a una enfermedad aguda similar a la gripe o
neumonía (histoplasmosis pulmonar aguda, blastomicosis aguda o coccidioidomicosis aguda / fiebre del
valle). Tales casos pueden diagnosticarse clínicamente como influenza o neumonía adquirida en la
comunidad. Cuando se realiza el diagnóstico correcto, generalmente se basa en hallazgos serológicos
más que histológicos.  Dado que rara vez se realiza una biopsia en la enfermedad aguda, los hallazgos
patológicos siguen siendo poco descritos. Tanto la infección asintomática como la enfermedad sintomática
aguda desaparecen por completo en la mayoría de los casos.
En algunos individuos, la curación no se acompaña de una eliminación completa de los organismos. En
cambio, los organismos persisten en un nódulo amurallado caracterizado por un granuloma necrotizante
bien formado similar a un tuberculoma (p. Ej., Histoplasmoma, criptococcoma, coccidioidoma).  Esta es la
forma más común de enfermedad fúngica granulomatosa encontrada por los patólogos quirúrgicos. Estas
lesiones se biopsian o resecan porque forman nódulos, que son difíciles de separar de los tumores
malignos por motivos clínicos y radiográficos.
En algunos pacientes, generalmente aquellos con una enfermedad predisponente subyacente, la infección
progresa en lugar de ser eliminada o contenida. Esto da como resultado una enfermedad pulmonar
micótica sintomática crónica (p. Ej., Histoplasmosis pulmonar crónica, blastomicosis crónica, neumonía
coccidioidal persistente).  La manifestación patológica de esta forma de enfermedad pulmonar fúngica es
compleja e incluye granulomas necrotizantes en combinación con evidencia de la enfermedad
predisponente subyacente (como el enfisema) o complicaciones superpuestas (como las caries).
La pieza final en el espectro de la enfermedad pulmonar fúngica generalmente no implica inflamación
granulomatosa, pero se menciona aquí para dar al lector una idea de la gama de respuestas tisulares a los
organismos fúngicos. Este tipo de enfermedad ocurre en individuos inmunocomprometidos, que a menudo
desarrollan una infección diseminada caracterizada por una proliferación no controlada de organismos
acompañada de poca o ninguna respuesta inflamatoria (p. Ej., Histoplasmosis diseminada, blastomicosis
diseminada, criptococosis diseminada, coccidioidomicosis diseminada). granulomas están ausentes y, si
están presentes, están mal formados. Esta forma de enfermedad a menudo es generalizada, con una
predilección por el sistema linfohematopoyético, pero también puede afectar a los pulmones.
Histoplasma
La participación pulmonar en la infección por Histoplasma toma muchas formas, pero la reacción del tejido
se puede dividir ampliamente en 3 tipos principales. El primero es un infiltrado linfohistiocítico intraalveolar
con pequeños granulomas y necrosis variable, que se observa en la histoplasmosis pulmonar aguda. El
segundo es la inflamación granulomatosa necrotizante bien formada, ejemplificada por histoplasmomas
pero también vista en histoplasmosis pulmonar crónica.  El tercer tipo de reacción tisular consiste en
láminas de histiocitos dentro del intersticio, repletas de numerosos organismos, como se ve en la
histoplasmosis diseminada. Con mucho, la forma más común de histoplasmaLa enfermedad pulmonar
relacionada con los patólogos quirúrgicos es un histoplasmoma ( Figuras 1, E y F , y 2, A y B ). La lesión
clásica es un nódulo grande con abundante necrosis central rodeada por un borde delgado de histiocitos
epitelioides y una cápsula fibrótica de espesor variable ( Figura 1, E ). Pueden estar presentes pequeñas
partículas calcificadas dentro de la necrosis o la calcificación puede ser más irregular. En general, la
apariencia histológica es idéntica a un tuberculoma o coccidioidoma.  Los vasos sanguíneos dentro y
alrededor del granuloma pueden mostrar una vasculitis no necrosante prominente, como se señaló
anteriormente para la enfermedad micobacteriana. Es importante señalar que la "vasculitis" en la
histoplasmosis y otras infecciones granulomatosas es un fenómeno secundario relacionado con la
inflamación granulomatosa, en contraste con una vasculitis primaria verdadera como la granulomatosis de
Wegener. Al describir los casos con tales cambios vasculares, es aconsejable que los patólogos eviten el
término vasculitis en sus informes porque los médicos pueden interpretar esto erróneamente como una
verdadera vasculitis primaria. Los cambios vasculares en la infección por Histoplasma a menudo resultan
en necrosis parenquimatosa con calidad de infarto; es decir, los fantasmas de los alvéolos se pueden
discernir dentro de las áreas necróticas. igual que con otras infecciones, los satélites más pequeños, los
granulomas no necrotizantes y las áreas de neumonía organizada pueden estar dispersos en el
parénquima pulmonar alrededor del granuloma necrotizante principal. Con el tiempo, el centro necrótico se
reemplaza progresivamente por fibrosis y calcificación.
Figura 2
Granulomas fúngicos. A, centro necrótico de un histoplasmoma. Los organismos no son visibles en una
tinción con hematoxilina-eosina, incluso a gran aumento. B, el mismo caso que A. Las levaduras
de Histoplasma uniformes, mayormente ovales, son claramente visibles en una mancha plateada. Tenga
en cuenta que algunos organismos son cónicos en uno o ambos extremos. C, Granulomas no
necrotizantes que contienen Cryptococcus . Las levaduras redondas con paredes celulares de color gris
azulado son visibles dentro de los histiocitos. Tenga en cuenta la característica "halo" alrededor de los
organismos. D, el mismo caso que C. Observe la forma mayormente redonda y la marcada variación en el
tamaño. E, neumonía granulomatosa por Pneumocystis . Los histiocitos empalman sin apretar alrededor
de un exudado eosinófilo intraalveolar. F, el mismo caso que E. Pneumocystis pequeña, redonda y con
forma de levaduraquistes dentro de un espacio alveolar. Se observan formas de media luna (hematoxilina-
eosina, aumentos originales × 400 [A, C y E]; Grocott methenamine silver, aumentos originales × 1600 [B,
D y F]).
Un punto clave para recordar es que la visibilidad del histoplasma en las secciones teñidas con H y E
depende del contexto histológico. Mientras Histoplasma es fácilmente identificable dentro de los
macrófagos en histoplasmosis diseminada, es no visible en las secciones teñidas con H y E dentro de
granulomas necrotizantes (histoplasmomas). Aunque los organismos están presentes dentro de las áreas
necróticas, no pueden resolverse a partir de los desechos necróticos de fondo en las secciones teñidas
con H y E ( Figura 2, A ). Las estructuras que a primera vista parecen ser levaduras Histoplasma son
microcalcificaciones invariablemente pequeñas, que son comunes en los viejos granulomas necrotizantes
de cualquier etiología. Se pueden distinguir de las levaduras fúngicas porque generalmente son GMS
negativos, basófilos y pleomórficos. La demostración de Histoplasma en granulomas necrotizantes se
logra mejor mediante la tinción con GMS. La presencia de formas de levadura que no se aprecian en H&E,
pero son visibles en GMS, es prácticamente patognomónica de Histoplasma. Con una tinción GMS,
las levaduras Histoplasma son pequeñas, uniformes y ovales ( Figuras 1, F y 2, B) Un rasgo característico
es que algunos se reducen a un punto en un extremo o, a veces, en ambos extremos. Están dispersos
dentro del centro necrótico del granuloma y pueden estar presentes en grupos o individualmente. La
gemación de base estrecha, aunque a menudo se cita como un hallazgo característico, no siempre es
identificable, especialmente cuando los organismos son pocos. Las levaduras de histoplasma tienden a ser
una mezcla de formas ligeramente manchadas, de apariencia hueca con contornos delgados y delicados y
formas sólidas más oscuras, con características de tinción que varían con la intensidad de la mancha en
un caso individual.  También se han descrito formas raras de hifas.  Histoplasmarara vez crece en cultivo a
partir de histoplasmomas, probablemente porque los organismos no son viables en la mayoría de estas
lesiones. Por lo tanto, el examen histopatológico es a menudo el único medio para confirmar el
diagnóstico. 
Histoplasma puede confundirse con Cryptococcus , que puede asociarse con una respuesta
granulomatosa idéntica. Las formas pequeñas y deficientes en cápsulas de Cryptococcus representan un
desafío particular. Una característica morfológica útil en el diagnóstico diferencial es que no se puede
ver Histoplasma (en granulomas necrotizantes) en secciones teñidas con H y E, mientras que
las levaduras Cryptococcus sí ( Figura 2, A y C ). Ambos organismos se destacan por la tinción GMS, por
lo que las principales características diferenciadoras son el tamaño uniforme, la forma ovalada y las formas
cónicas ocasionales de Histoplasma en lugar del tamaño no uniforme, la forma redonda y la falta de
disminución de Cryptococcus (Figura 2, B y D ).
Histoplasma también puede confundirse con Pneumocystis . Afortunadamente, este no es un problema
común porque, en la mayoría de los casos, la neumonía por Pneumocystis se caracteriza por un exudado
espumoso intraalveolar, mientras que la infección por Histoplasma se caracteriza por un granuloma
necrotizante. Sin embargo, en 5% a 17% de los casos, Pneumocystis puede provocar una respuesta
granulomatosa ( Figura 2, E ). Tales casos, denominados neumonía granulomatosa por Pneumocystis,
pueden imitar la histoplasmosis pulmonar aguda, ya que ambas afecciones presentan
granulomas. Mientras que el exudado espumoso intraalveolar de Pneumocystisdifiere del exudado
fibrinoso intraalveolar de la histoplasmosis pulmonar aguda, no siempre está presente. La apariencia
morfológica de los organismos con GMS es la característica clave de
diferenciación. Aunque Histoplasma y Pneumocystis son de tamaño similar, los quistes
de Pneumocystis son redondos en lugar de ovales, a menudo tienen forma de media luna o de hoz
( Figura 2, F ), y no brotan ni se estrechan. En casos difíciles, los resultados de cultivos microbiológicos o
manchas inmunohistoquímicas pueden ser útiles.
Criptococo
La criptococosis pulmonar incluye un amplio espectro de reacciones tisulares  que dependen del estado
inmunológico del huésped. Los pacientes inmunocompetentes tienden a desarrollar granulomas, mientras
que la reacción es más variable en pacientes inmunocomprometidos. La reacción granulomatosa típica
al Cryptococcus es la inflamación granulomatosa confluente no necrotizante con numerosas células
gigantes multinucleadas y la inflamación crónica dispersa ( Figuras 2, C y 3, A ). Las células gigantes
multinucleadas pueden predominar sobre los granulomas. A bajo aumento, la presencia
de Cryptococcus envueltoLas levaduras imparten una apariencia burbujeante al citoplasma de los
histiocitos y las células gigantes multinucleadas. A gran aumento, las levaduras Cryptococcus pueden
identificarse mediante un examen cuidadoso dentro de células gigantes multinucleadas y granulomas
( Figuras 2, C y 3, A ). Cryptococcus también se puede encontrar dentro de los granulomas necrotizantes
(cryptococcomas) similares a los observados con micobacterias u otras infecciones fúngicas. En este
contexto, también, los organismos son identificables, tanto dentro de las áreas necróticas como en el
borde granulomatoso circundante. Finalmente, en pacientes inmunocomprometidos,
innumerables Cryptococcuslas levaduras crecen en láminas dentro de espacios alveolares, septos
alveolares (intersticio) y capilares septales alveolares y bronquiolos, con poca o ninguna reacción
inflamatoria.  No es sorprendente que los pacientes con SIDA ocasionalmente tengan infección
por Pneumocystis concurrente .
figura 3
Granulomas fúngicos. A, Cryptococcus . Numerosas levaduras redondas dentro de los histiocitos, algunas
rodeadas de halos. B, el mismo caso que A. Observe el pleomorfismo y compare el tamaño con D y F.
C, Coccidioides en un paciente con coccidioidomicosis diseminada. Tanto las esférulas llenas de
endosporas como las vacías están presentes. Obsérvese la similitud de las endosporas
con Cryptococcus (A) y de las esférulas llenas de endosporas con Blastomyces (E). D, el mismo caso que
C. E, Blastomyces. Levadura nucleada, simple, grande, de paredes gruesas (flecha) dentro de células
gigantes multinucleadas. Obsérvese la respuesta neutrofílica característica. F, el mismo caso que E.
Levadura grande con un brote de base ancha (hematoxilina-eosina, aumentos originales × 400 [A, C y E];
Grocott methenamine silver, aumentos originales × 400 [B, D y F]) .
En las secciones teñidas con H y E, las levaduras Cryptococcus son redondas con paredes bien definidas
pero de color gris azulado ( Figuras 2, C y 3, A ). Debido a los muros pálidos, los organismos pueden
pasarse por alto fácilmente con un bajo aumento. 7 Característicamente, el organismo se retrae del
citoplasma de la célula que lo envuelve, lo que resulta en la formación de un halo alrededor del
organismo. Grocott methenamine silver tiñe bien los organismos y, como con otros hongos, a menudo
resalta muchos más organismos de los que inicialmente se apreciaron ( Figuras 2, D y 3, B ). La cápsula
de Cryptococcus se tiñe de rojo intenso con mucicarmina y esta característica puede usarse para
respaldar el diagnóstico. Sin embargo, es importante recordar que la ausencia de tinción de mucicarmina
no excluye Cryptococcus porque el organismo puede carecer de una cápsula (" Cryptococcus deficiente en
cápsula "). En tales casos, la tinción de Fontana-Masson es útil porque tiñe la pared celular
de Cryptococcus , incluida la de las formas deficientes en cápsulas.
El diagnóstico diferencial incluye Histoplasma y Blastomyces . Para obtener detalles sobre las
características útiles en el diagnóstico diferencial, consulte la Tabla 3 y las secciones
sobre Histoplasma y Blastomyces .
Coccidioides
La forma más común de infección por Coccidioides encontrada por el patólogo quirúrgico es el granuloma
necrotizante (coccidioidoma).  eosinófilos pueden ser numerosos, escasos o ausentes y los neutrófilos
pueden ser prominentes. Al igual que con otras infecciones, los granulomas pueden ser peribronquiolares
o pueden comunicarse o destruir bronquiolos. Puede estar presente una vasculitis no necrosante
acompañante, como se señaló anteriormente con otras infecciones. Los satélites más pequeños,
granulomas no necrotizantes, se ven a menudo en muestras resecadas quirúrgicamente. El panorama
general es indistinguible de los granulomas causados por micobacterias u otros hongos. Por lo tanto, la
demostración de organismos es esencial para el diagnóstico.
Los organismos Coccidioides se encuentran con mayor frecuencia dentro de los centros necróticos de los
granulomas necrotizantes, aunque muestran menos propensión al centro que el Histoplasma y también se
pueden encontrar dentro de los granulomas no necrotizantes. Los organismos consisten en grandes
estructuras esféricas de paredes gruesas ("esférulas") rellenas con estructuras más pequeñas de levadura
("endosporas") ( Figura 3, C y D ). No es raro que las esférulas se encuentren en un estado roto,
fragmentado, vaciado o vacío. Las endosporas de varios tamaños pueden estar dispersas en los desechos
necróticos, imitando otras levaduras fúngicas. Ni las esférulas ni las endosporas muestran
gemación. Aunque algunos autores han reportado dificultades para detectar organismos en secciones
teñidas con H y E, generalmente se encuentran fácilmente Al igual que con otros hongos, la tinción GMS
revela más organismos de los que inicialmente se aprecian en las secciones teñidas con H&E. Grocott
methenamine silver destaca las esférulas y las endosporas. También se puede encontrar una forma
micelial del hongo, que consiste en hifas septadas con artrosporas, si hay comunicación con la
temperatura ambiente. Al igual que con Histoplasma, el organismo puede no crecer en cultivos
(especialmente de coccidioidomas) ; En tales casos, el examen histológico puede ser el único medio para
establecer el diagnóstico.
Si las esférulas y las endosporas están presentes ( Figura 3, C y D ), el diagnóstico es sencillo. Sin
embargo, en muchos casos puede ser difícil encontrar estas estructuras fúngicas características. En
ausencia de una u otra forma, la diferenciación de Blastomyces puede ser difícil (ver Tabla 3 y
" Blastomyces " a continuación). El tamaño del organismo es una característica útil porque las esférulas
de Coccidioides son generalmente más grandes que las levaduras Blastomyces . La gemación de base
amplia es una característica de Blastomyces pero no de Coccidioides . En casos difíciles, la correlación
con los resultados de los cultivos microbiológicos es prudente.
Blastomyces
La infección por Blastomyces es poco común. Debe sospecharse cuando los granulomas o las células
gigantes multinucleadas se acompañan de inflamación aguda ( Figura 3, E y F ). Los casos clásicos
muestran granulomas con centros francamente supurativos, en contraste con la necrosis rosada o
ligeramente "sucia" que se observa en los granulomas debido a otros organismos. Al igual que con otras
infecciones, los granulomas pueden ser bronquiolocéntricos.  Las grandes formas de levadura de paredes
gruesas de Blastomycespueden identificarse en secciones teñidas con H&E, aunque pueden ser pocas y
difíciles de encontrar. La gemación de base amplia es bastante característica, pero no siempre está
presente. En secciones teñidas con H y E, el material nuclear (núcleos múltiples) a menudo se puede
identificar dentro de las levaduras; Esto puede imitar las esférulas llenas de endosporas de
los Coccidioides (compárense la Figura 3, C y 3, E ).
Las levaduras Blastomyces son más grandes que las levaduras de Histoplasma y Cryptococcus y las
endosporas de Coccidioides, pero más pequeñas que las esférulas de Coccidioides ( Tabla 3 ); sin
embargo, existe suficiente superposición y variación de tamaño para causar una posible confusión entre
estos organismos  ( Figura 3, A a F ). La tinción de mucicarmina, aunque es característica
de Cryptococcus , también se puede ver con Blastomyces , aunque tiende a ser más débil en los últimos  y
algunos autores lo han atribuido .a la mancha excesiva. La multinucleación y la gemación de base amplia
son características de Blastomyces que están ausentes en Cryptococcus . Blastomyces difiere
de Histoplasma en que es visible en secciones teñidas con H y E, tiene una pared gruesa, brotes de base
amplia, múltiples núcleos y una reacción de tejido supurativo. La diferenciación
de Blastomyces de Coccidioides puede ser difícil. Para conocer las características útiles para separar los
dos, consulte la Figura 3, C a F ; Tabla 3 ; y " Coccidioides " arriba.
Pneumocystis
La mayoría de los patólogos están familiarizados con la imagen habitual de la neumonía
por Pneumocystis , que es un exudado espumoso, eosinófilo e intraalveolar acompañado de una
inflamación crónica intersticial leve. En 5% a 17% de los casos  se encuentra una reacción granulomatosa
( Figura 2, E ). En la mayoría, consiste en granulomas intraalveolares mal formados caracterizados por
histiocitos epitelioides que se empalman libremente alrededor de un exudado eosinófilo. Algunos casos
pueden mostrar granulomas intraneveolares no necrotizantes sin exudado, células gigantes
multinucleadas dispersas, neumonía granulomatosa organizada, o granulomas bien formados con o sin
necrosis central.
En pacientes inmunocomprometidos, el aspecto histológico anterior es altamente sugestivo
de neumonía granulomatosa por Pneumocystis y requiere un escrutinio especialmente cuidadoso de la
sección teñida con GMS. Un exudado espumoso intraalveolar también debería aumentar la posibilidad
de Pneumocystis , aunque no siempre está presente. Los organismos pueden ser escasos y difíciles de
encontrar. Consisten en quistes pequeños, redondos, en forma de hoz o en forma de media luna ( Figura
2, F ). La diferenciación de la histoplasmosis pulmonar aguda se discute en la sección sobre Histoplasma.
Aspergilo
Aspergillus puede causar enfermedad pulmonar invasiva, saprofítica o alérgica, dependiendo
principalmente del estado inmune del huésped. Las 2 formas más comunes de afectación pulmonar
por Aspergillus (aspergiloma y aspergilosis invasiva) no presentan granulomas. Sin embargo, los
granulomas son una característica destacada de 2 formas menos comunes de aspergilosis pulmonar
(aspergilosis pulmonar necrotizante crónica y aspergilosis broncopulmonar alérgica).
En la rara condición conocida como aspergilosis pulmonar necrotizante crónica, la infección
por Aspergillus produce una enfermedad cavitaria semiinvasiva, crónica, indolente y cavitaria en pacientes
con enfermedad pulmonar crónica preexistente o levemente inmunocomprometidos.  El cuadro histológico
se caracteriza por granulomas necrotizantes que contienen hifas de Aspergillus .  La presencia de
granulomas es indicativa de invasión tisular limitada. Los granulomas pueden causar una consolidación
parenquimatosa extensa, pueden conducir a cavidades bronquiectasicas o pueden ser exclusivamente
broncocéntricos. Los casos broncocéntricos pueden estar acompañados de granulomas no necrotizantes
en una distribución linfangítica. Puede producirse una vasculitis no necrosante. Los eosinófilos no son
prominentes.
La aspergilosis pulmonar necrotizante crónica debe diferenciarse de otras formas de enfermedad pulmonar
relacionada con Aspergillus . En los micelomas (aspergilomas), los organismos fúngicos no invaden el
parénquima circundante ni provocan una respuesta granulomatosa. La enfermedad fúngica
broncopulmonar alérgica (ver más abajo) ocurre en personas con asma y se diferencia fácilmente de la
aspergilosis pulmonar necrotizante crónica por la prominencia de los eosinófilos de los tejidos (ver más
abajo). La aspergilosis invasiva difiere de la aspergilosis pulmonar necrotizante crónica porque presenta
invasión vascular por hifas fúngicas y necrosis parenquimatosa extensa sin formación de granuloma.
La aspergilosis broncopulmonar alérgica es una forma no invasiva de enfermedad pulmonar
por Aspergillus caracterizada por una respuesta de hipersensibilidad a los antígenos de Aspergillus , que
ocurre principalmente en pacientes asmáticos. menos frecuencia, otros hongos
como Curvularia y Candida pueden causar cambios morfológicos similares.  La hipersensibilidad al hongo
produce una reacción tisular distintiva caracterizada por la tríada de impactación mucoide de bronquios,
granulomatosis broncocéntrica y neumonía eosinofílica ( Figura 4, A a D) La impactación mucoide de los
bronquios se caracteriza por la obstrucción de los bronquios proximales por tapones de moco gelatinosos
grandes, laminados y llenos de eosinófilos, neutrófilos, fibrina y desechos necróticos viables y necróticos
( Figura 4, A ). Los cristales de Charcot-Leyden a menudo están presentes, lo que refleja el infiltrado rico
en eosinófilos ( Figura 4, B ). Las hifas de Aspergillus se pueden encontrar dentro del moco ( Figura 4,
B [recuadro]). La granulomatosis broncocéntrica se caracteriza por granulomas necrotizantes centrados
exclusivamente en bronquios y bronquiolos distales a los bronquios afectados por impactación mucoide
( Figura 4, C ). Los centros necróticos de los granulomas son ricos en eosinófilos y restos necróticos
( Figura 4, D) La neumonía eosinofílica suele ser un hallazgo focal en la aspergilosis broncopulmonar
alérgica. La característica histológica principal es el llenado de los espacios alveolares con eosinófilos. Los
histiocitos a menudo acompañan al infiltrado rico en eosinófilos. El intersticio generalmente está engrosado
por una combinación de eosinófilos, linfocitos y células plasmáticas. Puede presentarse una vasculitis leve
no necrosante. El diagnóstico patológico de la aspergilosis broncopulmonar alérgica se confirma mediante
la identificación de hifas de Aspergillus dispersas dentro de las luces de bronquios o bronquiolos ( Figura
4, B[recuadro]). Los organismos pueden ser escasos, fragmentados y difíciles de demostrar, incluso con
una tinción GMS. Incluso en ausencia de hongos demostrables, la tríada de características histológicas
descritas anteriormente sugiere fuertemente el diagnóstico. El diagnóstico diferencial es más amplio
cuando los componentes individuales de la tríada están presentes de forma aislada.
Figura 4
Aspergilosis broncopulmonar alérgica. A, impactación mucosa de bronquios. Un bronquio dilatado está
lleno de desechos laminados, eosinófilos. B, el mismo caso que A. Los restos intrabronquiales están
compuestos de eosinófilos necróticos y moco. Nótense los cristales característicos de Charcot-Leyden
(flecha). Las hifas ramificadas están presentes dentro de los escombros (recuadro). C, el mismo caso que
A, que muestra granulomatosis broncocéntrica. Inflamación granulomatosa necrotizante (flechas) que
destruye un bronquiolo (punta de flecha). Tenga en cuenta los restos necróticos que llenan la luz
bronquiolar. D, el mismo caso que A que muestra un granuloma necrotizante broncocéntrico con gran
aumento. Histiocitos palidecedores en la parte inferior izquierda, necrosis rica en eosinófilos en la parte
superior derecha (hematoxilina-eosina, aumentos originales × 20 [A], × 400 [B], × 40 [C], × 200 [D]; Grocott
methenamine silver, aumento original × 400 [B, recuadro]).

Varias entidades ingresan al diagnóstico diferencial, incluidas (1) otras formas de enfermedad pulmonar
por Aspergillus ; (2) impactación mucoide de bronquios, granulomatosis broncocéntrica o neumonía
eosinofílica, que ocurre de forma aislada; y (3) enfermedades debidas a otros hongos con hifas
septadas. La diferenciación de otras formas de enfermedad pulmonar por Aspergillus se discute en la
sección anterior sobre la aspergilosis pulmonar necrotizante crónica. Cada una de las características de la
tríada histológica de la aspergilosis broncopulmonar alérgica puede ocurrir de forma aislada en otros
entornos. La impactación mucoide de los bronquios puede ocurrir en fibrosis quística o bronquitis crónica. 
La granulomatosis broncocéntrica puede ocurrir en otras infecciones.  La neumonía eosinofílica se produce
en varios otros entornos, incluidas las reacciones a los medicamentos, la infección parasitaria y
coccidioidal, el síndrome de Churg-Strauss y la enfermedad idiopática. Por lo tanto, es una combinación de
características, más que cualquier hallazgo individual, lo que aumenta la posibilidad de aspergilosis
broncopulmonar alérgica. El diagnóstico definitivo requiere la identificación de hifas fúngicas. La apariencia
clásica de Aspergillus (hifas septadas con ramificación de ángulo estrecho) es bien conocida por la
mayoría de los patólogos, pero debe destacarse que esta apariencia no es específica para
Aspergillus.  Puede verse ocasionalmente en otros hongos como Pseudallescheria  y Fusarium. Se
requieren cultivos para la identificación definitiva.
Parásitos
Dirofilaria
Dirofilaria (el gusano del corazón del perro) es el parásito más común asociado con una reacción
granulomatosa en el pulmón. El organismo es un nematodo filarial que típicamente infecta a los perros,
pero rara vez infecta a los humanos a través de un vector mosquito. La dirofilariasis pulmonar humana es
rara. Casi todos los casos reportados en los Estados Unidos han sido de la mitad oriental del país y de
Texas. El gusano reside en el lado derecho del corazón, desde donde se emboliza hasta el pulmón; allí, se
encuentra con mayor frecuencia dentro de una arteria pulmonar trombosada rodeada de necrosis similar a
un infarto. e observa una reacción granulomatosa en el tejido adyacente en aproximadamente un tercio de
los casos, los eosinófilos están presentes en alrededor de dos tercios y se observa una vasculitis no
necrosante en aproximadamente la mitad.  El diagnóstico se basa en la identificación del organismo, que a
menudo está fragmentado, degenerado y calcificado. Por lo general, es grande, eosinófilo y ovalado, con
una estructura interna compleja y una cutícula lisa, de varias capas y más clara. 
ENFERMEDAD GRANULOMATOSA NO INFECCIOSA DEL PULMÓN
Sarcoidosis
En los Estados Unidos, la sarcoidosis es la causa no infecciosa más común de granulomas pulmonares
que encuentran los patólogos quirúrgicos. 1 Sin embargo, es importante enfatizar desde el principio que
los granulomas no necrotizantes se producen en el pulmón en varias afecciones además de la sarcoidosis
y que ninguna de las características histológicas enumeradas a continuación son absolutamente
patognomónicas para la sarcoidosis.  Histológicamente, la sarcoidosis se caracteriza por granulomas
discretos, bien formados, intersticiales no necrotizantes ( Figura 5, A y B ). Aunque predominan los
granulomas no necrotizantes, ocasionalmente se encuentran pequeños focos de necrosis rosa.  Una
característica poco apreciada de la sarcoidosis es la distribución linfangítica ("siguiendo a los linfáticos") de
los granulomas ( Figura 5, A ). En el pulmón, los linfáticos corren en la pleura, los tabiques interlobulares y
los haces broncovasculares (bronquios / bronquiolos y arterias); Es en estos lugares donde se encuentran
los granulomas de la sarcoidosis.  Esta distribución también explica por qué las biopsias transbronquiales
son tan efectivas en la detección de granulomas sarcoides.  No hace falta decir que una distribución
linfangítica solo puede apreciarse en una biopsia quirúrgica (o muestra más grande), no en una biopsia
transbronquial. Un hallazgo frecuente en la sarcoidosis es la presencia de inclusiones intracitoplasmáticas
( Figura 6, A y B), que se cree que representan productos (endógenos) del metabolismo de los
macrófagos. Estos incluyen estructuras en forma de araña rosa (cuerpos de asteroides) ( Figura 6, A ),
calcificaciones concéntricas basófilas (cuerpos de Schaumann) y cristales de oxalato de calcio. Los
cristales de oxalato de calcio y los cuerpos de Schaumann son birrefringentes ( Figura 6, B ) y no deben
confundirse con materiales extraños (exógenos). Aunque estas inclusiones son más frecuentes y
numerosas en la sarcoidosis, también se encuentran en otras enfermedades granulomatosas como la
neumonitis por hipersensibilidad ( Figura 6, C y D ), enfermedad crónica por berilio, tuberculosis,
histoplasmosis, infección por micobacterias no tuberculosas, y granulomatosis de talco ( Figura 6, E y
F ). En un caso individual, por lo tanto, no pueden usarse como un indicador específico de sarcoidosis.
Figura 5
Granulomas no infecciosos no necrotizantes. A, sarcoidosis. Los granulomas se distribuyen a lo largo de la
pleura (parte superior), el tabique interlobular (flechas) y los haces broncovasculares (punta de flecha)
("distribución linfangítica"). La inflamación se localiza en los granulomas y no se extiende al parénquima
pulmonar adyacente. B, sarcoidosis. Granuloma no necrosante bien formado rodeado de fibrosis
concéntrica característica. C, neumonitis por hipersensibilidad. La anomalía principal es un engrosamiento
leve de los tabiques alveolares (intersticio). Los granulomas no son visibles con este aumento. D,
neumonitis por hipersensibilidad. Inflamación crónica intersticial con un grupo suelto de histiocitos
(granuloma mal formado). E, bañera de hidromasaje pulmonar. Los granulomas muestran una predilección
por los bronquiolos (flechas). F, bañera de hidromasaje pulmonar. Un bien formado
Figura 6
Material endógeno y exógeno dentro de los granulomas. A, cuerpo de asteroide (endógeno) en
sarcoidosis. B, inclusión cristalina (endógena) en la sarcoidosis (la inclusión es birrefringente
[recuadro]). C, inclusión cristalina (endógena) en forma de aguja en la neumonitis por hipersensibilidad. D,
Hendidura de colesterol (endógena) en la neumonitis por hipersensibilidad. E, dos cuerpos de asteroides
(endógenos) en la granulomatosis de talco. El material exógeno también está presente (flecha). F, celulosa
microcristalina (exógena) en la granulomatosis "talco" (birrefringencia [recuadro]). G, Partículas vegetales
(exógenas) en la neumonía por aspiración. Las legumbres de diversos tipos ("lentejas") comparten esta
morfología. H, material vegetal degenerado (exógeno) rodeado de células gigantes multinucleadas. Mismo
caso que G.

Otros hallazgos frecuentes en la sarcoidosis son la fibrosis concéntrica y laminada alrededor de los
granulomas ( Figura 5, B ), hialinización de y dentro de los granulomas, vasculitis
granulomatosa, 36 , 98 ausencia de granulomas dentro de los espacios aéreos, ausencia de neumonía
organizada y ausencia de inflamación intersticial lejos de los granulomas 2 , 3 , 94
El diagnóstico diferencial incluye infección, neumonitis por hipersensibilidad, pulmón de bañera de
hidromasaje y enfermedad crónica por berilio ( Figura 5, A a F ). Como se discutió anteriormente, los
granulomas infecciosos pueden ser no necrotizantes, bien formados (sarcoides) y peribronquiolares. Por lo
tanto, una búsqueda cuidadosa de organismos es obligatoria antes de sugerir un diagnóstico de
sarcoidosis. Los organismos especialmente propensos a causar una imagen histológica similar incluyen
micobacterias y Cryptococcus . Aunque la presencia de necrosis no excluye la sarcoidosis, debería
impulsar una búsqueda más vigorosa de organismos. 91 91Otras características comunes en la infección
pero ausentes en la sarcoidosis son la neumonía organizada y la necrosis o supuración extensa. La
neumonitis por hipersensibilidad ingresa al diagnóstico diferencial debido a la presencia de granulomas no
necrotizantes y frecuentes inclusiones intracitoplasmáticas ( Figura 6, C y D ). Por lo general, se diferencia
fácilmente de la sarcoidosis porque la imagen está dominada por inflamación crónica intersticial en lugar
de granulomas ( Figura 5, C) La inflamación intersticial también implica septos alveolares alejados de los
granulomas en la neumonitis por hipersensibilidad, mientras que se limita a los focos granulomatosos en la
sarcoidosis. Una distribución linfangítica, granulomas bien formados y vasculitis granulomatosa ocurren en
la sarcoidosis pero no en la neumonitis por hipersensibilidad. El pulmón de la bañera de hidromasaje
puede ser un problema más difícil porque los granulomas son más prominentes que en la neumonitis por
hipersensibilidad y, por lo tanto, tienen un aspecto más cercano a la sarcoidosis ( Figura 5, E y F) La
principal característica histológica discriminante es que los granulomas del pulmón de la bañera de
hidromasaje ocurren predominantemente dentro de los espacios aéreos (principalmente los lúmenes de
los bronquiolos pequeños), mientras que los de la sarcoidosis son intersticiales. Los granulomas
linfangíticos y la vasculitis granulomatosa favorecen la sarcoidosis, mientras que la identificación de
micobacterias y un historial de uso de la bañera de hidromasaje respaldan el diagnóstico del pulmón de la
bañera de hidromasaje.
El papel principal del patólogo en el diagnóstico de sarcoidosis es excluir otras etiologías. Primero, el
espécimen debe examinarse cuidadosamente para detectar organismos. En segundo lugar, se debe
intentar identificar las características que no son consistentes con la sarcoidosis. Tales características
(utilizadas para abogar por un diagnóstico alternativo) incluyen granulomas dentro de los espacios aéreos
alveolares o bronquiolares, neumonía organizada, inflamación intersticial en septos alveolares alejados de
los granulomas, necrosis extensa o supuración, numerosos eosinófilos o material vegetal. Si estas
características están presentes, la sarcoidosis es poco probable, y esto debe comunicarse claramente al
médico.
En una biopsia quirúrgica (o muestra más grande) con granulomas no necrotizantes bien formados
distribuidos a lo largo de las vías linfáticas, en ausencia de características que puedan argumentar contra
la sarcoidosis, es razonable que un patólogo afirme que las características son "consistentes con la
sarcoidosis". Sin embargo, en la mayoría de las muestras de biopsia transbronquial, muchas de las
características anteriores no se pueden evaluar y, por lo tanto, se debe tener más precaución. Es
aceptable con estas muestras diagnosticar simplemente "granulomas no necrotizantes" e indicar en un
comentario que no se identifican organismos. También se puede describir el diagnóstico diferencial o
comentar que las características son consistentes con la sarcoidosis en el contexto clínico apropiado,
mientras se da cuenta de que el diagnóstico final de la sarcoidosis recae en el médico, quien tiene acceso
a los resultados de las culturas y el conocimiento de los entornos clínicos y radiológicos. Incluso armado
con esta información, el diagnóstico de sarcoidosis puede ser difícil debido a la ausencia de un estándar
de oro clínico o morfológico uniformemente aceptado.
Enfermedad Crónica De Berilio
La enfermedad crónica por berilio se caracteriza por una reacción granulomatosa en el pulmón al berilio
inhalado. El cuadro histológico se caracteriza por granulomas no necrotizantes. Se cree que la apariencia
imita la sarcoidosis en casi todos los aspectos, incluida la distribución linfangítica y la afectación de los
ganglios linfáticos hiliares. Sin embargo, las ilustraciones de la enfermedad crónica de berilio en la
literatura muestran inflamación intersticial y granulomas mal formados, siendo el cuadro general más
similar a la neumonitis por hipersensibilidad que a la sarcoidosis. En una gran serie histológica, la mayoría
de los casos mostraron inflamación intersticial crónica con granulomas mal formados o bien formados. Se
describió que una fracción más pequeña de los casos tenía granulomas bien formados que se asemejan a
la sarcoidosis, pero las ilustraciones de estos casos "sarcoides" muestran más inflamación intersticial que
la que se encuentra generalmente en la sarcoidosis. Al igual que la sarcoidosis (y la neumonitis por
hipersensibilidad), se han documentado inclusiones de diversos tipos (cuerpos de Schaumann, cuerpos de
asteroides, cristales).
Los granulomas pulmonares son parte de los criterios de diagnóstico para la enfermedad crónica por
berilio. Sin embargo, para obtener un diagnóstico definitivo, dado que los cambios histológicos no son
específicos, el médico debe considerar la posibilidad de exposición al berilio, obtener un historial
ocupacional y documentar la sensibilización al berilio mediante una prueba de proliferación de linfocitos de
berilio en sangre o líquido de lavado broncoalveolar.  La exposición al berilio ocurre en ocupaciones que
generan polvo de berilio, como la producción primaria de berilio, el mecanizado de metales y la
recuperación de aleaciones de chatarra; También se han documentado casos de personas que viven
cerca de las instalaciones de berilio. Dado que el diagnóstico necesita información clínica y de laboratorio,
el papel principal del patólogo es la identificación de granulomas no necrotizantes.
Neumonitis por hipersensibilidad
La neumonitis por hipersensibilidad es una reacción de hipersensibilidad tipo IV del pulmón a los antígenos
orgánicos inhalados, como las proteínas en las plumas de las aves o las bacterias termofílicas en el heno
mohoso. El término "hipersensibilidad" (o la palabra alérgica en el equivalente británico "alveolitis alérgica
extrínseca") a menudo evoca imágenes de eosinófilos, pero en realidad los eosinófilos son escasos o
ausentes; más bien, los linfocitos son las células inflamatorias predominantes en la neumonitis por
hipersensibilidad. Las células plasmáticas también suelen estar presentes. Los hallazgos patológicos de la
neumonitis por hipersensibilidad son inflamación crónica intersticial (septo alveolar) con acentuación
peribronquiolar, granulomas intersticiales mal formados y focos de neumonía organizada Esta tríada
histológica es lo suficientemente característica como para que el patólogo pueda sugerir el diagnóstico
únicamente sobre la base de un examen microscópico. La inflamación crónica intersticial es el hallazgo
más consistente y generalmente domina la imagen histológica ( Figura 5, C ). A menudo se acentúa
alrededor de los bronquiolos y puede asociarse con bronquiolitis aguda o crónica. Los pequeños
granulomas mal formados o las células gigantes multinucleadas se dispersan aleatoriamente dentro de la
inflamación intersticial y / o las paredes bronquiolares. Los granulomas pueden ser pequeños y difíciles de
identificar y, a menudo, consisten solo en unos pocos histiocitos agregados libremente ( Figura 5, D ). En
algunos casos, solo hay células gigantes multinucleadas raras en el intersticio sin granulomas francos
(Figura 6, C y D ). Las inclusiones citoplasmáticas (como los cuerpos de asteroides, los cuerpos de
Schaumann o las hendiduras de colesterol) a menudo son prominentes dentro de los granulomas o las
células gigantes multinucleadas ( Figura 6, C y D ). Representan productos del metabolismo de los
macrófagos (endógenos) y no deben confundirse con materiales extraños (exógenos) ( Figura 6, G y
H ). La birrefringencia ocasional de las inclusiones endógenas observadas en la neumonitis por
hipersensibilidad también puede conducir a una mala interpretación como material extraño. Los
macrófagos espumosos a menudo se acumulan dentro de los espacios alveolares en la neumonitis por
hipersensibilidad y son una manifestación de obstrucción bronquiolar.
La presencia de granulomas no necrotizantes puede aumentar la posibilidad de sarcoidosis. A diferencia
de la neumonitis por hipersensibilidad, los granulomas sarcoides están bien formados y tienen una
distribución linfangítica. Además, el pulmón alejado de los granulomas en la sarcoidosis es normal,
mientras que en la neumonitis por hipersensibilidad hay inflamación intersticial significativa incluso en
áreas donde no hay granulomas ( Figura 5, A a D ). La vasculitis granulomatosa puede estar presente en
la sarcoidosis pero no en la neumonitis por hipersensibilidad. Finalmente, pequeños focos de neumonía
organizada son comunes en la neumonitis por hipersensibilidad pero no en la sarcoidosis.
La diferenciación con el pulmón de la bañera de hidromasaje (una enfermedad similar a la neumonitis por
hipersensibilidad; ver más abajo) es más difícil y puede ser imposible por motivos histológicos. Muchas de
las características morfológicas de la neumonitis por hipersensibilidad y la superposición pulmonar en la
bañera de hidromasaje, incluida la participación mixta intersticial y del espacio aéreo, la inflamación
crónica intersticial y la neumonía organizada. Sin embargo, en los casos clásicos, el pulmón de la bañera
de hidromasaje se caracteriza por granulomas bastante grandes y bien formados, ubicados
predominantemente dentro de las luces bronquiolares, a diferencia de los granulomas intersticiales
pequeños y mal formados de la neumonitis por hipersensibilidad ( Figura 5, C a F) En casos difíciles, una
determinación final del diagnóstico puede requerir una historia clínica del uso de la bañera de hidromasaje
y la identificación de organismos micobacterianos (pulmón de la bañera de hidromasaje) o una historia de
otra exposición antigénica como pájaros o un hogar mohoso (para neumonitis por
hipersensibilidad). Ambas condiciones pueden resolverse con el cese de la exposición al agente causal.
La neumonía intersticial linfoide puede ser difícil de diferenciar de la neumonitis por hipersensibilidad
porque presenta un infiltrado linfoide intersticial con granulomas sueltos. Los hallazgos que diferencian la
neumonía intersticial linfoide de la neumonitis por hipersensibilidad incluyen la falta de acentuación
peribronquiolar y neumonía organizada y la presencia frecuente de una afección subyacente como el
síndrome de Sjögren o la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Finalmente, la
neumonitis por hipersensibilidad también debe diferenciarse de otras causas no granulomatosas de
inflamación intersticial crónica, como la neumonía intersticial inespecífica o la neumonía intersticial
habitual.
Pulmón de bañera de hidromasaje
El pulmón de la bañera de hidromasaje es una entidad recientemente descrita que se caracteriza por una
respuesta similar a la neumonitis por hipersensibilidad a las micobacterias no tuberculosas
(específicamente, el complejo Mycobacterium avium , abreviado como MAC) inhalado en forma de aerosol
de las bañeras de hidromasaje. bañeras proporcionan una temperatura ideal para el crecimiento de los
organismos y un medio para su aerosolización. Sin embargo, desde otras fuentes como cabezales de
ducha y piscinas de terapia potencialmente proporcionan condiciones similares, el término más
amplio MAC hipersensibilidad similar a la enfermedad se ha utilizado. M de aviumLos organismos
complejos se cultivan a partir del esputo, el tejido pulmonar y / o los jacuzzis en la mayoría de los casos,
pero no en todos. El tratamiento óptimo (interrupción del uso de la bañera de hidromasaje y / o
corticosteroides o terapia antimicobacteriana) no está claro, pero existe un consenso de expertos de que
los pacientes deben evitar por completo la exposición a las bañeras de hidromasaje en interiores. La
condición se resuelve en la mayoría de los pacientes, independientemente de la modalidad de tratamiento.
El hallazgo patológico más característico del pulmón de la bañera de hidromasaje es la presencia de
granulomas dentro de los espacios aéreos (generalmente las luces de los bronquiolos pequeños) ( Figura
5, E y F ). Todos los demás hallazgos son variables: los granulomas también pueden ubicarse
aleatoriamente dentro de los espacios alveolares o las paredes bronquiolares, generalmente no son
necrotizantes, pero los granulomas necrotizantes están ocasionalmente presentes y están mejor definidos
que los observados en la neumonitis por hipersensibilidad, pero no tan bien formados como los de la
sarcoidosis. La neumonía organizada a menudo está presente. Las micobacterias pueden o no ser
identificables con manchas ácido-rápidas. La inflamación intersticial puede estar presente, pero es de
extensión variable. El diagnóstico definitivo requiere un historial de uso de la bañera de hidromasaje o,
más raramente, la exposición al agua en aerosol contaminada con organismos
micobacterianos.122 , 125 En resumen, se puede sospechar el pulmón de la bañera de hidromasaje, pero
no se puede diagnosticar definitivamente, únicamente sobre la base de los hallazgos histológicos.
Las principales consideraciones diagnósticas diferenciales ( Figura 5, A a F ) son la neumonitis por
hipersensibilidad (debido a causas distintas a MAC), infección por MAC (en pacientes sin bañeras de
hidromasaje) y sarcoidosis. El diagnóstico diferencial con neumonitis por hipersensibilidad debida a otras
causas se discute en la sección sobre esta última entidad. M aviumLa infección compleja en pacientes sin
bañeras de hidromasaje puede causar una neumonía granulomatosa organizada. Los organismos ácidos
rápidos pueden estar presentes (o ausentes) en ambas entidades. En ausencia de un historial de uso de la
bañera de hidromasaje, por lo tanto, es imposible diferenciar la infección pulmonar de la bañera de
hidromasaje y la infección por MAC. La sarcoidosis es más fácil de distinguir del pulmón de la bañera de
hidromasaje: se caracteriza por granulomas intersticiales exclusivamente mejor definidos, una distribución
linfangítica y vasculitis granulomatosa, ninguna de las cuales son características del pulmón de la bañera
de hidromasaje. Las características que favorecen el pulmón de la bañera de hidromasaje sobre la
sarcoidosis incluyen la identificación de micobacterias, granulomas del espacio aéreo, inflamación
intersticial lejos de los granulomas y neumonía organizada.
Neumonía intersticial linfoide
La neumonía intersticial linfoide (LIP) es una forma poco común de enfermedad pulmonar intersticial,
generalmente diagnosticada en el contexto del virus de la inmunodeficiencia humana / SIDA, síndrome de
Sjögren u otras enfermedades que implican desregulación inmune. linfoide neumonía intersticial
generalmente no se considera una enfermedad granulomatosa, pero se menciona aquí porque los
pequeños granulomas son comúnmente parte del cuadro histológico. Histológicamente, la LIP se
caracteriza por una inflamación crónica linfoplasmocítica septal alveolar (intersticial) densa y difusa e
histiocitos dispersos. Los centros germinales pueden ser prominentes. A menudo se encuentran pequeños
granulomas no necrotizantes de forma suelta. Las manchas inmunohistoquímicas muestran que el
infiltrado inflamatorio contiene más linfocitos T que linfocitos B. Los estudios de reordenamiento genético
demuestran que los linfocitos B son policlonales.
El diagnóstico diferencial incluye neumonitis por hipersensibilidad y linfomas de células B de bajo grado de
tipo de tejido linfoide asociado a mucosa / zona marginal extranodal, los cuales pueden estar asociados
con granulomas mal formados. Las principales características histológicas que diferencian la LIP de la
neumonitis por hipersensibilidad son la mayor densidad del infiltrado septal alveolar y la presencia de
centros germinales en la LIP versus acentuación peribronquiolar de inflamación intersticial y focos de
neumonía organizada en la neumonitis por hipersensibilidad. La neumonía intersticial linfoide también
debe diferenciarse de los linfomas de células B de bajo grado. El predominio de las células T sobre las
células B, la policlonalidad de las células B y la ausencia de una distribución linfangítica son características
que favorecen la LIP.
Granulomatosis de Wegener
Idealmente, la granulomatosis de Wegener se diagnostica en pacientes con síntomas del tracto
respiratorio superior, afectación pulmonar multifocal, enfermedad renal,  anticuerpos citoplasmáticos
antineutrófilos (ANCA), y granulomas necrotizantes con vasculitis necrotizante. Sin embargo, este no es
siempre el caso en la práctica. La afectación renal puede estar ausente en la presentación,  las
características clínicas pueden solaparse con enfermedades infecciosas, enfermedad puede estar limitada
a los pulmones, y las lesiones pulmonares puede ser solitaria.  Los resultados de la prueba con ANCA
pueden ser negativos  o falsamente positivo.  Los casos enviados para biopsia son a menudo aquellos con
características clínicas atípicas y no pocas veces tienen presentaciones patológicas atípicas. Desde la
perspectiva del patólogo quirúrgico, la historia clínica relevante y los resultados de las pruebas ANCA a
menudo no están disponibles en el momento de la biopsia.  El papel del examen patológico es crucial en
tales casos y a menudo ayuda al clínico a iniciar la terapia de manera oportuna. Cuando las características
histológicas clásicas están presentes, la granulomatosis de Wegener se puede diagnosticar incluso en un
entorno clínico inusual. 
Por otro lado, si los hallazgos histológicos no son clásicos, el aporte clínico y los resultados de ANCA
adquieren mayor importancia  ; los casos sin vasculitis necrotizante, en particular, no deben diagnosticarse
como granulomatosis de Wegener solo por los hallazgos patológicos. En el entorno apropiado, el
diagnóstico puede hacerse ocasionalmente con biopsias transbronquiales. 
El cuadro histológico clásico de la granulomatosis de Wegener consiste en inflamación granulomatosa
necrotizante acompañada de vasculitis necrotizante ( Figura 7, A, C y E ). Los granulomas son supurativos
(ricos en neutrófilos) y se asemejan a abscesos con bajo aumento ( Figura 7, A ). Las áreas necróticas
(supurativas) suelen tener un contorno irregular, con una apariencia profundamente basófila, "sucia"
debido a la presencia de neutrófilos y desechos nucleares ( Figura 7, C) Los histiocitos palidos, la
inflamación aguda y crónica y el tejido de granulación rodean la necrosis supurativa. Las células gigantes
multinucleadas, cuando están presentes, son distintivas pero no patognomónicas para la granulomatosis
de Wegener. Destacan con un bajo aumento debido a la presencia de múltiples núcleos hipercromáticos,
muy juntos.  Por el contrario, los granulomas compactos, "sarcoides", no necrotizantes son excepcionales
en la granulomatosis de Wegener. Los eosinófilos pueden estar ausentes o presentes en pequeñas
cantidades; rara vez son numerosos. Los ganglios linfáticos hiliares no muestran granulomas.
Figura 7
Granulomatosis de Wegener (izquierda) en comparación con un granuloma infeccioso (derecha). A,
granulomatosis de Wegener. Necrosis basófila, "sucia" con contornos irregulares. B, granuloma
micobacteriano. Granuloma necrotizante con necrosis "sucia" pero contornos más regulares que A. C, el
mismo caso que A. Necrosis supurativa con un borde de histiocitos en empalizada. D, Mismo caso que B.
Los neutrófilos están presentes dentro del área necrótica (flecha) pero son menores que en C. E, Vasculitis
verdadera en la granulomatosis de Wegener, el mismo caso que A. La porción superior de la pared del
vaso se destruye por un infiltrado inflamatorio (flechas) Las células infiltrantes son predominantemente
neutrófilos (recuadro). F, Mismo caso que B. Vasculitis no necrosante leve (flechas) en un caso de
infección por micobacterias. La pared del vaso está engrosada por el edema y algunas células
inflamatorias (flechas).
La vasculitis necrotizante es la característica más importante en el diagnóstico histológico de la
granulomatosis de Wegener, pero se ha definido mal en la literatura. Hay que destacar varios puntos con
respecto a su identificación.

1. La vasculitis necrotizante a veces puede ser muy difícil de identificar porque los vasos afectados
pueden estar completamente necróticos. Dado que los neutrófilos en la granulomatosis de
Wegener son comúnmente necróticos y cariotréticos, la presencia de neutrófilos necróticos en la
pared del vaso es un sustituto aceptable para la necrosis de la pared misma. Por lo tanto, el
infiltrado vascular destructivo de los vasos que define la vasculitis necrotizante puede consistir en
neutrófilos necróticos, una mezcla de neutrófilos e histiocitos necróticos ( Figura 7, E ), necrosis
supurativa, granulomas supurativos, o necrosis fibrinoide. 

2. Aunque una vasculitis que comprende linfocitos o una mezcla de linfocitos e histiocitos es muy
común en la granulomatosis de Wegener, este hallazgo por sí solo no constituye vasculitis
necrotizante. Este tipo de vasculitis no necrotizante es común en los granulomas infecciosos
( Figura 7, F ). La vasculitis granulomatosa sin necrosis también es común en la sarcoidosis. 
3. La vasculitis necrotizante generalmente se encuentra dentro del área inflamada, pero no necrótica
de la lesión, y aquí es donde debe buscarse. La vasculitis, necrotizante o no, es poco común en el
pulmón normal que rodea el área inflamada. Dentro del área inflamada, es importante identificar la
vasculitis necrotizante en el parénquima viable. Dichas áreas viables se encuentran adyacentes
 a la necrosis, pero no dentro de ella. Los vasos completamente necróticos dentro de las áreas de
necrosis parenquimatosa no constituyen evidencia aceptable de vasculitis necrotizante, ya que es
imposible determinar si simplemente están incluidos en la necrosis como "espectadores inocentes".
4. La vasculitis necrotizante se identifica más fácilmente cuando es "excéntrica", afectando el vaso
focalmente y dejando el resto de la pared no involucrado.  Dado que el vaso afectado no es
completamente necrótico, se facilita el reconocimiento de vasculitis necrotizante. Este tipo de
afectación es común en la granulomatosis de Wegener.
5. La vasculitis en la granulomatosis de Wegener afecta tanto a las arterias como a las
venas; ocasionalmente, los capilares pueden estar involucrados en un proceso conocido como
capilarritis necrotizante  (ver más abajo). La capilaritis necrotizante produce hemorragia
intraalveolar, que puede ser masiva y potencialmente mortal.
Otras características histológicas que pueden estar presentes en la granulomatosis de Wegener incluyen
pequeños microabscesos, pequeños granulomas supurativos, necrosis de colágeno y neumonía
organizada en la periferia de la lesión principal.
Se han descrito varias variantes histológicas poco frecuentes de la granulomatosis de Wegener. Estos se
caracterizan por una prominencia inusual de 1 característica histológica, a menudo a expensas de las
otras características clásicas descritas anteriormente. Estos incluyen la variante
broncocéntrica, bronquiolitis obliterante, como la variante de neumonía organizada, variante eosinofílica, y
la variante de hemorragia alveolar y capilaritis.
El diagnóstico diferencial principal es con infecciones,  que pueden mostrar granulomas necrotizantes,
necrosis "sucia" y cambios similares a vasculitis ( Figura 7, B, D y F ). Las lesiones solitarias, en particular,
son mucho más propensas a ser infecciones.  Por lo tanto, una búsqueda cuidadosa de organismos es
obligatoria antes de que se haga un diagnóstico de granulomatosis de Wegener. La ausencia de
organismos y la presencia de una vasculitis necrotizante son las características clave requeridas para un
diagnóstico patológico de granulomatosis de Wegener. Las pistas histológicas que favorecen los
granulomas infecciosos incluyen granulomas compactos, parecidos a los sarcoides y no necrotizantes
mezclados y compromiso de los ganglios linfáticos, ambos ausentes en la granulomatosis de Wegener. El
cuadro clínico puede ayudar si hay antecedentes de afectación renal o del tracto respiratorio superior o
positividad de ANCA (especialmente citoplasmática [c] -ANCA). Sin embargo, la excesiva dependencia de
los resultados de estos estudios puede ser peligrosa, ya que un número cada vez mayor de infecciones y
otras enfermedades pueden dar resultados falsos positivos para las pruebas ANCA. Como se señaló
anteriormente, la afectación pulmonar aislada ocurre en la granulomatosis de Wegener, y estos casos son
más a menudo negativos a ANCA que aquellos con enfermedad grave, activa y multisistémica. En el
contexto de la afectación pulmonar aislada, se podría argumentar por errar del lado del conservadurismo
en lugar de sobrediagnosticar la granulomatosis de Wegener. Un diagnóstico descriptivo de "inflamación
granulomatosa necrotizante" es apropiado en tales casos. La diferenciación de la granulomatosis de
Wegener del síndrome de Churg-Strauss se analiza en la siguiente sección.
Síndrome de Churg-Strauss
El síndrome de Churg-Strauss es una condición rara que generalmente se diagnostica sobre la base de
criterios clínicos. El apoyo histológico para el diagnóstico puede provenir de biopsias del pulmón, pero
otros sitios se biopsian con mayor frecuencia. El cuadro histológico clásico en el pulmón consiste en
granulomas necrotizantes, vasculitis necrotizante y neumonía eosinofílica, pero esta tríada característica
solo está presente con poca frecuencia.  Por lo tanto, el diagnóstico rara vez se realiza sobre la base de
los hallazgos patológicos solos. Los granulomas del síndrome de Churg-Strauss están bien formados, con
necrosis central rica en eosinófilos.  Implican vasos sanguíneos y bronquiolos. La vasculitis necrotizante
acompañante es rica en células gigantes multinucleadas y eosinófilos. Los espacios alveolares
circundantes están llenos de eosinófilos (neumonía eosinofílica) y pueden mostrar evidencia de
organización. Dado que la tríada clásica de hallazgos rara vez se encuentra en la biopsia pulmonar, el
papel del patólogo en la mayoría de los casos es reconocer y documentar la presencia de eosinofilia tisular
y / o vasculitis necrotizante y comunicar la importancia de estos hallazgos de manera efectiva al clínico. Un
diagnóstico patológico de neumonía eosinofílica sola (sin vasculitis necrosante) puede ser suficiente para
un diagnóstico clínico del síndrome de Churg-Strauss en el contexto apropiado. El diagnóstico definitivo
requiere información clínica y pruebas ANCA; Los criterios de diagnóstico clínico varían ampliamente.
Las principales entidades a considerar en el diagnóstico diferencial histológico son infección, neumonía
eosinofílica y granulomatosis de Wegener. La combinación de eosinófilos prominentes y cambios similares
a la vasculitis se puede encontrar en la infección debido a parásitos como Dirofilaria y hongos
como Aspergillus o Coccidioides . La enfermedad fúngica broncopulmonar alérgica (ver arriba) puede
simular el síndrome de Churg-Strauss porque ambos ocurren en pacientes asmáticos y presentan
neumonía eosinofílica junto con inflamación granulomatosa rica en eosinófilos. La impactación mucoide de
los bronquios es una pista de la enfermedad alérgica broncopulmonar fúngica; Las secciones teñidas con
GMS deben examinarse cuidadosamente para detectar hifas de Aspergillus cuando se identifica este
hallazgo.La vasculitis necrotizante no es una característica de la enfermedad fúngica broncopulmonar
alérgica. La neumonía eosinofílica es mucho más común en entornos distintos del síndrome de Churg-
Strauss o como una condición idiopática. Las características clínicas de la neumonía eosinofílica en estos
entornos pueden ser difíciles, y a veces imposibles, de separar del síndrome de Churg-Strauss.  En la
neumonía eosinofílica, los eosinófilos llenan los espacios de aire y la inflamación perivascular puede ser
prominente. Las características histológicas que favorecen el síndrome de Churg-Strauss sobre la
neumonía eosinofílica (que ocurre en otros entornos) incluyen granulomas necrotizantes, vasculitis
necrotizante y necrosis tisular sin eosinófilos. En ausencia de estas características
(especialmente necrosantevasculitis), puede ser imposible diferenciar el síndrome de Churg-Strauss de la
neumonía eosinofílica por razones histológicas. Las características clínicas (positividad perinuclear [p]
-ANCA y compromiso extrapulmonar en el síndrome de Churg-Strauss) pueden ser útiles en casos
difíciles. La granulomatosis de Wegener generalmente no es difícil de diferenciar del síndrome de Churg-
Strauss. Aunque las 2 afecciones comparten una combinación de granulomas necrotizantes y vasculitis
necrotizante, los neutrófilos predominan en el primero, mientras que los eosinófilos son el sello distintivo
de este último. Aunque los eosinófilos pueden estar presentes en la granulomatosis de Wegener, rara vez
están presentes en cantidades suficientes para crear problemas de diagnóstico. En tales casos, el entorno
clínico es útil. A diferencia del síndrome de Churg-Strauss,
Neumonía por aspiración (debido a la aspiración de material particulado)
Se puede aspirar a los pulmones una variedad de sustancias, incluidas bacterias orofaríngeas, cuerpos
extraños, leche, bario, lípidos exógenos y contenido gástrico, lo que conduce a una amplia variedad de
reacciones tisulares y consecuencias clínicas. La aspiración de la flora orofaríngea conduce a la clásica
bronconeumonía necrotizante aguda conocida por los médicos como "neumonía por aspiración". La
aspiración de ácido gástrico conduce al síndrome de dificultad respiratoria aguda, que ocurre de manera
clásica en pacientes anestesiados y se caracteriza histológicamente por daño alveolar difuso.
En contraste con estas condiciones bien caracterizadas, la aspiración de los contenidos gástricos en
partículas (alimentos y / o fragmentos de píldoras) no se reconoce suficientemente. Esta entidad es
particularmente relevante para los patólogos porque generalmente no se sospecha clínicamente y porque
la identificación histológica del material aspirado dentro de los pulmones es el único medio para confirmar
un diagnóstico patológico definitivo de aspiración. La respuesta del tejido al material en partículas es
bastante característica.  El primer evento es la bronconeumonía aguda asociada con una reacción de
células gigantes de cuerpo extraño, seguida más tarde por la neumonía organizada. En las biopsias
quirúrgicas, la neumonía organizada suele ser el hallazgo predominante  ( Figura 8, A ). En los casos más
clásicos, se asocia con inflamación aguda y / o granulomas de cuerpo extraño o células gigantes
multinucleadas que contienen material extraño aspirado  ( Figura 8, B ). La presencia de partículas
extrañas es el hallazgo diagnóstico clave. Generalmente consiste en fragmentos vegetales en varias
etapas de degeneración  ( Figuras 6, G y H , y 8, B) Otras formas de partículas extrañas aspiradas son
menos comunes e incluyen excipientes derivados de píldoras orales (talco, celulosa microcristalina,
crospovidona)  o sulfonato de poliestireno sódico. 
Figura 8
Granulomas que contienen material exógeno. A, neumonía por aspiración. A bajo aumento, las anomalías
se encuentran en el parénquima peribronquiolar (flecha larga). Los tapones de fibroblastos llenan los
espacios de aire (neumonía organizada) (flechas cortas). Apenas se ve un fragmento de material extraño
en la parte superior de la imagen (punta de flecha). B, el mismo caso que A. El material extraño (vegetal)
está rodeado por células gigantes multinucleadas e inflamación aguda. C, Granulomatosis de talco
encontrada en la autopsia de un drogadicto. Las anormalidades se distribuyen alrededor de los vasos
sanguíneos en el intersticio. D, el mismo caso que C. Material de relleno (probablemente celulosa
microcristalina) rodeado de células gigantes multinucleadas. Un capilar septal alveolar está en la parte
superior de la imagen. El material es fuertemente birrefringente (recuadro) (hematoxilina-eosina, aumentos
originales × 20 [A y C], × 400 [B,

El diagnóstico diferencial incluye infección, granulomatosis de Wegener y granulomatosis de talco. Tanto la

infección como la granulomatosis de Wegener pueden mostrar una combinación de granulomas
broncocéntricos, inflamación aguda y neumonía organizada, imitando la apariencia de aspiración. Los
hallazgos diagnósticos clave que separan estas afecciones son la vasculitis necrotizante (granulomatosis
de Wegener), organismos (infección) y material particulado vegetal u otro material aspirado
(aspiración). La neumonía por aspiración debido a la aspiración de fragmentos de píldoras que contienen
talco puede aumentar la posibilidad de granulomatosis de talco. La ubicación de los granulomas es
importante. Los granulomas de la neumonía por aspiración ocurren en el parénquima peribronquiolar,
mientras que los de la granulomatosis de talco ocurren dentro de los tabiques alveolares. Fragmentos de
vegetales, organizando neumonía,
Granulomatosis de talco
La entidad de la granulomatosis de talco estuvo recientemente en el centro de atención debido a un caso
controvertido reportado en The New Yorker en septiembre de 2008. El talco (silicato de magnesio
hidratado), como la celulosa microcristalina y la crospovidona, es un excipiente. Los excipientes son
sustancias inactivas que se utilizan como portadores de los ingredientes activos de los medicamentos. En
las píldoras / tabletas orales, proporcionan volumen ("rellenos"), mantienen unidos los ingredientes
("aglutinantes") y hacen que las píldoras se disuelvan cuando están húmedas ("desintegrantes"). La
granulomatosis de talco es el resultado de la inyección intravenosa de suspensiones acuosas de
medicamentos orales triturados como metadona, metilfenidato, tripelenamina y pentazocina. El material
inyectado viaja a través de las venas y el lado derecho del corazón a los pulmones. Allí, queda atrapado
dentro de las arteriolas y capilares pulmonares, provocando una respuesta granulomatosa de tipo cuerpo
extraño alrededor de estos vasos ( Figura 8, C y D ). La ubicación perivascular de los granulomas no
siempre es evidente, pero se puede inferir de la distribución septal alveolar. La obstrucción del flujo
sanguíneo por el material extraño y la respuesta granulomatosa asociada pueden conducir a cambios
hipertensivos pulmonares.  Los trombos intravasculares y la dilatación vascular pueden acompañar estos
cambios. El talco (y / o celulosa microcristalina o crospovidona) se identifica histológicamente dentro de los
granulomas. Dado que el talco es el material más común encontrado y comprende la mayor parte del
material en la mayoría de los casos, el término general granulomatosis de talco, aunque no del todo
exacto, se usa ampliamente. También pueden estar presentes otros materiales de carga, como la celulosa
microcristalina y la crospovidona.  ocasiones, el material extraño es escaso y la respuesta granulomatosa
sutil; En tales casos, el diagnóstico se pasa por alto fácilmente. Una lente polarizadora es útil en esta
situación, ya que el talco y la celulosa microcristalina (pero no la crospovidona) son fuertemente
birrefringentes ( Figura 8, D [recuadro]) y se destacan con un bajo aumento. A menudo, mucho más
material extraño se hace evidente en la polarización de lo que era evidente en H&E.
La presencia de granulomas intersticiales con material birrefringente puede aumentar la posibilidad de
sarcoidosis. Los granulomas de la sarcoidosis son grandes, redondos y discretos, y su distribución es
linfangítica (ver "Sarcoidosis") en lugar de septal puramente alveolar. La cantidad de material birrefringente
es mayor en la granulomatosis de talco que en la sarcoidosis. Sin embargo, los casos ocasionales de
sarcoidosis pueden mostrar abundante material birrefringente, y estos pueden ser particularmente difíciles
de distinguir de la granulomatosis de talco. El material extraño en la granulomatosis de talco es grande, en
forma de lámina / platel (talco), fibra / en forma de varilla (celulosa microcristalina), o azul profundo y coral
(crospovidona). En contraste, las inclusiones de sarcoidosis son pequeñas y cristalinas. En casos difíciles,
la digestión ácida puede ser una técnica histoquímica útil porque elimina el calcio, pero no el talco. La
inhalación (a diferencia de la inyección intravenosa) de talco conduce a una afección conocida como
talcosis por inhalación o neumoconiosis de talco. Los hallazgos patológicos de la neumoconiosis de talco
están poco descritos, pero incluyen fibrosis intersticial y cicatrización. La condición puede ser difícil de
distinguir de la granulomatosis de talco. Como informó el caso en el New Yorkerilustra, un historial de
abuso de drogas puede no estar disponible y un historial de exposición ocupacional puede no siempre
resolver el problema. La medición del tamaño de partícula puede ser útil porque las partículas de talco
inhalado tienden a ser más pequeñas que el talco inyectado. La aspiración de fragmentos de píldoras
también puede confundirse con la granulomatosis de talco. Afortunadamente, esta última ocurrencia es
bastante infrecuente; Se puede diferenciar de la granulomatosis de talco por la localización peribronquiolar
de los granulomas y la frecuente asociación con la neumonía organizada y la inflamación aguda (ambos
ausentes en la granulomatosis de talco).
Nódulo reumatoide
Se debe considerar la posibilidad de un nódulo reumatoide cuando se encuentra un granuloma
necrotizante en el pulmón de un paciente con artritis reumatoide. El contexto clínico es útil, ya que la
mayoría de los nódulos reumatoides son múltiples y subpleurales y ocurren en pacientes seropositivos con
enfermedad articular activa. En ausencia de esta información, el diagnóstico debe hacerse con
precaución. El aspecto histológico es el de un granuloma necrotizante con abundante necrosis central y un
borde de histiocitos epitelioides en empalizada. A menudo hay restos carioretéticos basófilos en la interfaz
entre la necrosis y el borde granulomatoso. Puede haber vasculitis asociada, pero necrotizanteno se
encuentra vasculitis Los cambios descritos anteriormente son indistinguibles histológicamente de los
granulomas necrotizantes infecciosos, que, por supuesto, pueden ocurrir en pacientes con artritis
reumatoide; los granulomas infecciosos también pueden ser múltiples, bilaterales y subpleurales. Por lo
tanto, el diagnóstico de un nódulo reumatoide es esencialmente de exclusión. Los resultados de las
pruebas con tinciones especiales para organismos y cultivos microbiológicos deben ser negativos antes de
que se presuma que un granuloma necrotizante en el pulmón es un nódulo reumatoide.
Granulomatosis Broncocéntrica
La granulomatosis broncocéntrica se refiere a la presencia de granulomas necrotizantes
centrados exclusivamente en bronquios y bronquiolos.  Esta definición excluye la mayoría de las
enfermedades granulomatosas comunes, que no se limitan a los bronquios y bronquiolos, sino que
también involucran otros componentes del parénquima pulmonar. Algunos casos que se ajustan a esta
definición se encuentran en pacientes asmáticos como parte del espectro de la enfermedad alérgica
broncopulmonar alérgica (ver Figura 4 y " Aspergillus" encima). En tales casos, los eosinófilos son
numerosos en las áreas necróticas. Los casos restantes ocurren en pacientes sin antecedentes de asma y
probablemente representan infecciones no diagnosticadas. La eosinofilia tisular está menos marcada o
ausente en este grupo. En raras ocasiones, se puede encontrar un patrón de tipo granulomatosis
broncocéntrico en la granulomatosis de Wegener. 
Para resumir, la granulomatosis broncocéntrica se considera mejor como una reacción tisular inusual y
distintiva vista predominantemente en la enfermedad alérgica broncopulmonar alérgica y varias otras
infecciones, en lugar de como la entidad discreta que Liebow había previsto originalmente. Cuando los
granulomas broncocéntricos se asocian con eosinófilos prominentes, se debe examinar cuidadosamente
una sección teñida con GMS y se debe comunicar al médico la posibilidad de enfermedad alérgica
broncopulmonar alérgica. En casos sin eosinófilos y sin antecedentes de asma, se debe comunicar la
naturaleza infecciosa probable del proceso, incluso si no se detectan organismos.
CONCLUSIÓN
En esta revisión, hemos esbozado un enfoque práctico, paso a paso, para los patólogos quirúrgicos que se
enfrentan a la enfermedad pulmonar granulomatosa. Se incluyen varios consejos prácticos sobre el
examen y la interpretación de las manchas especiales para ayudar a los patólogos a detectar e identificar
organismos. Los hongos comunes se ilustran uno al lado del otro con un aumento idéntico para facilitar el
reconocimiento de las principales características diferenciadoras. A continuación, hemos enumerado las
características clave de las enfermedades pulmonares granulomatosas no infecciosas en una tabla
concisa para que los patólogos puedan reducir rápidamente su diagnóstico diferencial y posteriormente
obtener detalles del diagnóstico diferencial del texto. Finalmente, abordamos la situación común para la
cual no se puede hacer un diagnóstico específico y sugerimos consejos prácticos para manejar este
problema.