Linfomas Hodgkin y no Hodgkin

Linfoma de Hodgkin (LH)

Neoplasia linfoide de estirpe B, clonal con características clínicas, histológicas, de
inmunohistoquímica y moleculares únicas

 Fue descrita por primera vez en 1832 por Thomas Hodgkin

 Representa el 10 a 15 % de todos los linfomas
o 6 veces menos frecuente que los linfomas no Hodgkin (LNH)
 Dos picos de incidencia:
o 20 a 24 años – poco más frecuente en mujeres
o 80 a 85 años – más frecuente en hombres

Etiología
 Factores desconocidos
 Factores infecciosos
o VEB
 Factores autoinmunes
o AR
o LES
o Sx de Sjögren
o Sarcoidosis
o Trombocitopenia inmune primaria (TIP)
 Factores genéticos
o Riesgo relativo mayor en hombres

Clasificación (OMS 2008)

 Formas clásicas (95%)
o 75% esclerosis nodular
o 20% celularidad mixta
o < 5% rica en linfocitos
o < 1% depleción linfocítica

 Predominio linfocítico nodular (5%)

Cuadro Clínico

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  Adenopatías
o 50% cervical
o 20% mediastinal  Sx de vena cava
o 15% axilar
o 10% inguinal
** Pueden ser dolorosas en la ingesta de alcohol  signo de Hoster
 Esplenomegalia
 Hepatomegalia < 10%
 Síntomas B 30%
o Fiebre de Pel-Ebstein – aparece durante varios días  desaparece por varios días
o semanas  reaparece
o Sudoración nocturna
o Pérdida de peso – > 10% del peso corporal en 6 meses
 Ocasionalmente presentan:
o Prurito
o Anorexia
o Infecciones

Dx
 Biopsia (excisional)
o Revisión por un experto hematólogo
 HC
o Interrogatorio de síntomas sistémicos y enfermedad diseminada
o EF de adenomegalias y organomegalias
 Pruebas de laboratorio
o BH
o QS: albumina, creatinina, pruebas de función hepática
 Pruebas de gabinete
o Rx de tórax
o TC – cuello, tórax, abdomen y pelvis
o PET idealmente
 Aspirado de MO
o Síntomas sistémicos, enfermedad diseminada, citopenias

Morfología
 < 10% del tumor son células neoplásicas, el resto es infiltrado inflamatorio (linfocitos,
células plasmáticas, eosinófilos, macrófagos, etc)
 Células de Reed-Sternberg (RS)

Células de Reed-Sternberg
 Célula maligna de la forma clásica
 IHQ: CD 30 (+), CD 15 (+) y CD 20 (-)
 Tiene algunas variantes morfológicas:
o célula de Hodgkin – un solo núcleo

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 o célula lacunar – en esclerosis nodular
 Células de RS clásica
o Abundante citoplasma
o Binucleada o multinucleada
o Nucléolo prominente rodeada de una zona clara
o “Ojo de lechuza”

Variedades de LH Clásico
Esclerosis nodular
 Es la variedad más frecuente 75%
 El tipo celular más abundante es la célula lacunar con escasas células de RS
o Célula de núcleo hiperlobulado o múltiples núcleos pequeños rodeados de
abundante citoplasma
 Forma de presentación más común: masa mediastinal en mujeres jóvenes
 Recibe su nombre por las bandas fibrosas de colágeno que delimitan nódulos

Celularidad Mixta
 2ª variedad más frecuente 20%
 Su principal característica es la heterogeneidad celular
o Frecuentes células de RS, eosinófilos, células plasmáticas y linfoctios T, sin fibrosis
 Por lo general se presenta en estadios avanzados
 Numerosas células de RS en un rico infiltrado inflamatorio sin fibrosis
 frecuencia
Rica en linfocitos  característica
 Es una variedad poco frecuente < 5%  quiénes
 Predomina en hombres  presentación
 > 50 años  estadios
 Presentación más común: adenopatías periféricas
 patología
 15% adenopatías mediastinal
 Estadios II y III
 Pocas células de RS en un abundante infiltrado inflamatorio rico en linfocitos T

Depleción Linfocitaria
 variedad pobre en linfocitos < 1%
 de curso clínico agresivo con pobre respuesta al Tx y pobre pronóstico
 se presenta en estadios avanzados (III-IV) con esplenomegalia, afección retroperitoneal y
síntomas B
 común en Px con VIH y ancianos
 abundante células RS en un infiltrado inflamatorio con pocos linfocitos y con celularidad
disminuida

Variedades de LH No Clásico

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Predominio Linfocítico Nodular
 variedad poco frecuente
 se caracteriza por: linfocitos son las células más abundantes, aunque no pertenecen a la
clona tumoral
 predominan las células L&H (linfocítica y/o histiocítica) o en palomita de maíz
 suele presentarse en estadios tempranos, de curso clínico indolente, con tendencia a la
recidiva

Estadificación por Ann Arbor

Estadio I
 involucro de una sola región ganglionar o estructura linfoide (bazo, timo, anillo de
Waldeyer)

Estadio II
 involucro de 2 o más regiones ganglionares sobre un mismo lado del diafragma

Estadio III
 involucro de regiones ganglionares a ambos lados del diafragma
o III 1 – con o sin involucro del bazo o ganglios hiliares, celiacos o portal
o III 2 – con involucro de ganglios paraaórticos, iliacos o mesentéricos
Estadio IV
 Involucro de sitios extraganglionares más allá que el designado E (piel, pulmón y MO)

Características de los estadios

 E – extraganglionar
o Presencia de enfermedad no ganglionar
o Afección de un área extraganglionar contigua o proximal a un grupo ganglionar
conocido ya afectado
 A o B – síntomas B
o A – asintomático
o B – fiebre, pérdida de peso > 10% en 6 meses y/o sudoración nocturna
 X – enfermedad voluminosa
o Tumor ≥ 10 cm en su diámetro mayor
o Ensanchamiento de mediastino > 1/3 diámetro torácico

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Factores pronósticos en estadios clínicos tempranos
GHSC
 Involucro ≥ 3 regiones
ganglionares
 Tumor de mediastino
voluminoso
Factores de riesgo
 Enfermedad extraganglionar
 VSG elevada
≥ 50 sin síntomas B
≥ 30 con síntomas B
Estadio I/II sin factores de
Favorable
riesgo
 Estadio I o IIA con ≥ 1 factor
de riesgo
 Estadio IIB con:
- VSG elevada
≥ 50 sin síntomas B
Desfavorable
≥ 30 con síntomas B
- Involucro ≥ 3 regiones
ganglionares sin tumor de
mediastino voluminoso y
enfermedad extraganglionar
EORTC NCIC
 Involucro ≥ 4 regiones
 Involucro ≥ 3 regiones
ganglionares
ganglionares
 Tumor de mediastino
 Histología diferente
voluminoso
- Predominio linfocitos
 Edad ≥ 50 años
- Esclerosis nodular
 VSG elevada
 Edad ≥ 40 años
≥ 50 sin síntomas B
 VSG ≥ 50
≥ 30 con síntomas B
Estadio I/II
Estadio I/II sin factores de
(supradiafragmática) sin
riesgo
factores de riesgo
Estadio I/II
Estadio I/II con ≥ 1 factor
(supradifragmático) con
de riesgo
≥ 1 factor de riesgo

Estadios clínicos avanzados

 Estadios III-IV de la clasificación de Ann Arbor modificada
 Estadios I-II con factores de riesgo de mal pronóstico

Factores con efecto pronóstico independiente

 Cada factor disminuye un 8% aproximadamente la supervivencia

Factores de laboratorio Factores clínicos

Albúmina < 4 g/dl Género Hombre
Hb < 10.5 g/dl Edad ≥ 45 años
Leucocitosis ≥ 15 000 mm3 Estadio clínico Estadio IV
Linfopenia < 600/mm3 o < 8%

Resultados pronósticos
 Supervivencia libre de enfermedad

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  Supervivencia global

Tx
 QT +/- RT
 es diferente según el estadio clínico de la enfermedad

Estadios tempranos (I y IIA)

 Cursos cortos de QT + RT
o ABVD 2 o 4 ciclos + RT en el campo afectado

Estadios avanzados (IIB, III y IV)

 poliQT en ciclos + RT
o ABVD, BEACOPP, MOPP/ABVD 6 a 8 ciclos + RT solo cuando hay masa voluminosa

LINFOMA NO HODGKIN
Grupo heterogéneo de neoplasias clonales, resultado de una mutación somática en un
progenitor linfoide, que puede ser fenotipo B, T y en algunas ocasiones NK

Epidemiologia
 Representan el 80% de todos los linfomas
 19.6 casos / 100 000 habitantes/año
 Son 4 veces más frecuentes que los LH
 Mortalidad 10 veces mayor
 Mediana de edad al Dx: 67 años
 Mediana de edad a la muerte: 75 años
 Más frecuente en hombres 1.4 : 1
 Es más frecuente en caucásicos, seguido por los hispanos

Grupo
< 20 30-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75-84 >85
de edad
% 0.5 1.5 2.7 7 14 22.4 33.8 18.2

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Linfomas de Células B
 MCL – mantle-cell lymphoma
 BL – lymphoma de Burkitt
 GC-DLBCL – germinal center -
diffuse large B-cell lymphoma
 FL – follicular lymphoma
 MZL – marginal zone lymphoma
 ABC-DLBCL – activated B-cell -
diffuse large B-cell lymphoma

 PTCL, NOS – Peripheral T-Cell

Lymphoma, Not Otherwise
Linfomas de Células T/NK Specified
 ALCL (anaplastic large
cell lymphoma) – Linfoma de
células grandes anaplásico
 TFH – T-folicular helper
 AITL – Angioimmunoblastic T-
cell lymphoma

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Etiología
 Inmunosupresión
o Congénita  ataxia telangectasia, Sx de Wiskott-Aldrich, inmunodeficiencia
combinada ligada al X
o Adquirida  fármacos, trasplante, VIH
 Enfermedades autoinmunes
o AR, LES, Sx de Sjögren, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad celiaca
 Toxinas ambientales
o Pesticidas, herbicidas, fertilizantes, solventes, tintes de cabello, radiación
 Infección
o HTLV-1 (Human T-lymphotropic virus)  leucemia/linfoma de células T del adulto
o EBV Burkitt, linfomas relacionados a VIH
o HHV-8  Castleman, linfoma primario de cavidades
o VHC  linfoma de la zona marginal
o Helicobacter pylori  MALT gástrico
o Chlamydia psittaci  MALT conjuntival
o Borrellia burgdorferi  linfoma cutáneo
 Familiar

Neoplasias de células B (85%)

Precursores de células B
Leucemia/linfoma linfoblástico
Leucemia linfoblástica aguda
Células B madura
Leucemia linfocítica crónica/linfoma de linfocitos pequeños 6.7 %
Linfoma prolinfocítico
Linfoma linfoplasmocítico 1.2 %
Linfoma de la zona marginal esplénico (± linfocitos vellosos) <1%
Leucemia de células peludas
Linfoma de la zona marginal extranodal o tipo MALT 7.6 %
Linfoma de la zona marginal nodal (± células B monocitoide) 1.8 %
Linfoma folicular 22.1 %
Linfoma de células del manto 6.0 %
Linfoma difuso de células grandes B 30.6 %
Linfoma primario de mediastino 2.4 %
Linfoma primario de cavidades <1%
Linfoma de Burkitt/leucemia de células de Burkitt <1%

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 Neoplasias de células T/NK (15%)
Precursores de células T 1.7%
Leucemia/linfoma linfoblástica
Leucemia linfoblástica aguda
Células T madura
Leucemia prolinfocítica
Leucemia de linfocitos grandes granulares
Leucemia de células NK agresiva < 1%
Leucemia/linfoma de células T del adulto
Linfoma de células T/NK extranodal, tipo nasal
Linfoma de células T tipo enteropatía < 1%
Linfoma de células T γ- hepatoesplénico < 1%
Micosis fungoide/síndrome de Sézary
Linfoma de células T periférico, NOS 2.4%
Linfoma de células grandes anaplásico, células T /nulo, tipo primario
cutáneo
Linfoma de células grandes anaplásico, células T/nulo, tipo primario
sistémico
Linfoma angioinmunoblástico

Anormalidades citogenéticas
Anormalidad citogenética Histología Rearreglo Oncogen
Linfomas de células B
Linfoma folicular, LCGBD, bcl-2
t(14:18)(q32;q21) IgH
MALT MALT-1
t(1;14)(p22;q32) MALT IgH bcl-10
API-2 en 11
t(11,18)(q21;21) MALT
MALT-1 en 18
t(9;14)(p13;q32) Linfoma linfoplasmocítico IgH PAX-5
Linfoma de linfocitos
Trisomía 12
pequeños
t(11;14)(q13;q32) Linfoma del manto IgH bcl-1
3q27 Linfoma folicular bcl-6
translocaciones en 8q24 Linfoma de Burkitt c-myc
t(8;14)(q24;q32) IgH
t(2;8)(p11;-12;q24) Ig- λ
t(8:22)(q24;q11) Ig-κ
Linfomas de células T
Linfoma de células grandes
t(2;5)(p23;q35) npm, alk
anaplásico (Ki-1 positivo)

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Cuadro clínico
Variable de acuerdo al tipo de linfoma y curso clínico
 Adenopatías 90% – por lo general múltiples y generalizadas.
 Síntomas B 60%
 Esplenomegalia o hepatomegalia 50%
 Citopenias por infiltración a MO 30-40%
 Síntomas en relación al órgano afectado

Espectro de bajo grado

 Curso indolente  remisiones espontáneas, lentamente progresivo
 Ampliamente diseminado  afección a MO es frecuente, afección extranodal es poco
común
 No patrón de crecimiento destructivo

Espectro de alto grado

 Curso agresivo  rápidamente progresivo
 Ampliamente diseminado afección extranodal es frecuente (25%)
 Síntomas constitucionales  fiebre, pérdida de peso, diaforesis
 Patrón de crecimiento destructivo

Espectro Clínico
Neoplasias de células B Neoplasias de células T/NK
Leucemia linfocítica crónica/linfoma de linfocitos
Leucemia prolinfocítica
pequeños
Linfoma prolinfocítico Leucemia de linfocitos granulares
Linfoma linfoplasmocítico Leucemia de células NK agresiva
Linfoma de la zona marginal esplénico (± linfocitos
Leucemia/linfoma de células T del adulto
vellosos)
Linfoma de células T/NK extranodal, tipo
Leucemia de células peludas
nasal
Linfoma de la zona marginal extranodal o tipo MALT Linfoma de células T tipo enteropatía
Linfoma de la zona marginal nodal (± células B
Linfoma de células T γ- hepatoesplénico
monocitoide)
Linfoma folicular Micosis fungoide/síndrome de Sézary
Linfoma de células grandes anaplásico,
Linfoma de células del manto
células T/nulo, tipo primario cutáneo
Linfoma difuso de células grandes B
Linfoma de células grandes anaplásico,
Linfoma primario de mediastino
células T/nulo, tipo primario sistémico
Linfoma primario de cavidades
Linfoma de Burkitt/leucemia de células de Burkitt Linfoma angioinmunoblástico
Linfoma de células T periférico, NOS

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 Linfoma periférico, otras categorías

Dx
 Biopsia del tejido afectado  excisional, no BAAF
 Combinación de características:
o Clínicas
o Morfología
o Inmunohistoquímica  marcadores de células B, T o NK
o Genéticas

Estudios de evaluación
 HC
o Interrogatorio de síntomas sistémico y enfermedad diseminada (afección
extranodal)
o EF de adenomegalias y organomegalias
 Labs
o BH
o QS: albúmina, creatinina, pruebas de función hepática, DHL
 Pruebas de gabinete
o TC (cuello, tórax, abdomen y pelvis)
o PET idealmente

Estudios adicionales
 Aspirado de MO
o Síntomas sistémico, enfermedad diseminada, citopenias
 Análisis de líquido cerebroespinal
o Punción lumbar
o RMI de cráneo
 Análisis de los posibles sitios extranodales

Estado funcional
Easterm Cooperative Oncology Group
Grado ECOG
Capaz de realizar todas sus actividades como antes
0 Totalmente activo
de enfermarse, sin restricciones
Ambulatorio capaz de realizar
1 Con restricciones para las actividades extenuantes
trabajo ligero o sedentario
Ambulatorio capaz de cuidarse Incapaz de realizar trabajo ligero, pasa fuera de la
2
a sí mismo cama o silla > 50% de las horas de vigilia
Confinado a cama o silla > 50% de las horas de
3 Capaz de cuidase a sí mismo
vigilia
4 Totalmente incapacitado No puede cuidarse a sí mismo. Totalmente

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 confinado a cama o silla
5 Muerto
Estadificación
 Ann Arbor

Índice pronóstico internacional

 Predice:
o Respuesta a Tx
o Recaída
o Supervivencia

Factor Pronóstico adverso

Edad (años) > 60
Estadio Ann Arbor III o IV
DHL sérica >
Sitios extranodales afectados (#) ≥2
Desempeño físico (ECOG) ≥2

Índice Factores Respuesta Supervivencia libre de

Supervivencia global %
pronóstico de riesgo completa recaídas %
2 años 5 años 2 años 5 años
Bajo 0o1 87 79 70 84 73
Inter-bajo 2 67 66 50 66 51
Inter-alto 3 55 59 49 54 43
Alto 4o5 44 58 40 34 26

Tx
 Tipo de linfoma
o Espectro clínico bajo
o Espectro clínico alto
 Distribución de la enfermedad
o localizada
o diseminada
 Combinación de fármacos (frecuentemente requerida)
o Ac monoclonales
o RT
o Trasplante de MO

Curso clínico bajo

 Observación
 Tx de soporte

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  RT
 R-QT = Rituximab + QT (si CD 20+)

 No hay una firme evidencia curativa

 La decisión de iniciar Tx dependerá de la evaluación individual  calidad de vida
 Mediana de supervivencia es de 8 a 10 años

Indicaciones de iniciar Tx:

 Presencia de síntomas B
 Desarrollo de citopenias
 Presencia de enfermedad voluminosa
 Evidencia de progresión  transformación
 Falla orgánica terminal
 Deseo del Px

Esquemas de tratamiento generales

 COP = ciclofosfamida + oncovin (vincristina) + prednisona
 Clorambucil o ciclofosfamida VO
 CHOP  COP + adriamicina (hidroxildaunorrubicina o doxorrubicina)
 Análogos de purinas  fludarabina sola o en combinación con ciclofosfofamida
 Ac monoclonales  Rituximab solo o en combinación con algún otro régimen
 Tx especifico MALT  Tx para H.pylori

Curso clínico alto

 Tx de soporte
 RT
 R-QT (si CD 20+)

 Pueden ser curativa.

 Ac monoclonal (R) + régimen de QT
o Primera línea
 R-CHOP 14-21
 R-EPOCH = ectopósido + CHOP
 R-Hiper CVAD = ciclofosfamida + vincristina + adriamicina
(hidroxildaunorrubicina o doxorubicina) + dexametasona
 FCR = Fludarabina, Ciclofosfamida, Rituximab
o Segunda línea
 R-DHAP = dexametasona, High-dose Ara-C (citarabina), cisplatino
 R-ESHAP = Etopósido, eSteroide, High-dose Ara-C (citarabina), cisplatino
 R-ICE = ifosfamida, carboplatino, etopósido
 R-mini BEAM = BCNU (carmustina), Etopósido, Ara-C (citarabina), melfalán
 Trasplante de MO
o Autólogo o alogénico

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Linfoma CGBD – células grandes B difuso
 Origen en centroblastos e inmunoblastos
 El más frecuente de todos los LNH
 Más frecuente en hombres
o Edad media de presentación de 64 años
 Curso clínico agresivo
 Mejor pronóstico
o Curable en el 60% de los casos
 Inmunofenotipo: CD 19, CD 20, CD 22, CD 79, BCL-6 positivos
 Tx de primera línea: R-CHOP 14-21

Linfoma Folicular
 Origen en centrocitos y centroblastos
 2° más frecuente de todos los LNH  Origen
 Más frecuente en hombres  Frecuencia
o Edad media de presentación: 60 años  Hombre/mujer
 Curso clínico indolente  Edad media
o Buen pronóstico, no curable
 Curso clínico
 Inmunofenotipo: CD 19, CD 20, CD 79 positivo, BLC-2 negativo
 se acompaña de anormalidades citogenéticas  t (14;18)  Inmunofenotipo
 Tx depende del estadio clínico, síntomas B, daño a órgano  Genética
o Vigilancia  Tx
o Primera línea: R-CHOP 14-21

Linfoma de la zona marginal

 MALT gástrico:
o Linfoma extraganglionar primario más común
o La infección por H. pylori está implicado en el 90%
o 30% tiene la t (11;18) que sobre expresa el gen BCL-10
o Pico de incidencia: 55 a 65 años
o Ocasiona dispepsia y STDA, el antro gástrico es la localización preferida
o Tx inicial: erradicación de H. pylori

Linfoma del manto

 Tienen su origen en los linfocitos pequeños en la zona del manto
 7-10% de los LNH
 Pico de incidencia: 55-60 años, 70% se presenta en hombres
 50% tiene expresión leucémica y 20% afecta tubo digestivo (poliposis)
 Mayoría se Dx en etapa avanzada
 Incurable, SG 2-3 años
 Tienen la t (11;14) que produce un incremento en la producción de la proteína ciclina D1

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Linfoma de Burkitt
 Linfoma con crecimiento más acelerado
 Asociado a VIH
 La mayoría expresan la t (8;14), un 15% t (2;8) y t (8;22) con sobreexpresión de c-myc
 Curable en el 90%
 Tx de elección: R-HCVAD (se trata como una leucemia aguda)

Formas clínicas:
 Endémica – de África
o asociado a VEB 100%
o niños 4-7 años
o afección predominantemente facial
 Esporádica
o 20% VEB
o adultos jóvenes
o adenopatías mediastinales, retroperitoneales, afección intestinal y de SNC

Linfoma PTCL NOS

 De origen en células T  de los ganglios
 El más frecuente de los LHN de células T/NK maduras
 Más frecuente en hombres
o Edad media de presentación: 60 años
 Curso clínico agresivo
o Peor pronóstico y con bajas tasas de supervivencia
 Frecuentemente se asocia a Sx hemofagocítico

Micosis fungoide
 De origen en células T 
 El más frecuente de los LNH cutáneos
 Más frecuente en hombres
o Edad media de presentación: 50 años
 Curos clínico indolente  buen pronóstico
 Histológicamente
o Linfocitos que infiltran la epidermis y dermis papilar, formando microabscesos de
Pautrier
o Células de Cesarie

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