Vacunas Preventivas y Ensayos Clínicos de Inmunoterapia Contra Cáncer Cervicouterino

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Vacunas preventivas y ensayos clínicos de

inmunoterapia contra cáncer cervicouterino
Dr. Manuel Valdespino-Gomez
Resumen
El cáncer cervicouterino (CaCu) inv asor s e mantiene como un gran
problema de salud publica en las mujeres de todo el mundo. Para
mejorar el control de la enfermedad se requieren nuevas
es trategias terapéuticas ady uv antes . Los av ances en inmunología,
genómica y proteómica han permitido entender las bases
celulares y moleculares de muchos canceres . El CaCu es uno de
los modelos tumorales biológicos cuya iniciación y promoción se
relacionan con la infección persistente por virus del papiloma
humano (VPH) oncogénicos . Durante la infección v iral y el
des arrollo de lesiones pre-inv asoras o invasoras asociadas , los
VPH coexpresan proteínas estructurales y no estruct urales. Estas
proteínas "tempranas" o "tardías" son el blanco antigénico de la
respuesta inmune. Los ensayos para estimular la res pues ta
inmune humoral o celular anti-VPH son el objetivo de la
inmunoprevención y de la inmunoterapia contra el CaCu.
Recientemente en un ens ay o clínico controlado tipo III de
v acunación profiláctica contra la infección cerv ical por VPH 16,
en el que se emplearon partículas s emejantes a virus de la
proteína de la cápside L1, se demostró protección contra la

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infección específica y contra las lesiones precanceros as
as ociadas. Aunque los res ultados preliminares de los ensayos
clínicos de inmunoterapia contra Cacu no han provocado efecto
clínico, ocasionalmente han demostrado incremento en la
respuesta de los linfocitos contra los VPH. En un ens ayo reciente
con células dendríticas puls adas con la oncoproteína E7 de VPH
18 como adyuv ante, hubo remis ión temporal de la enfermedad y
mejoramiento de la calidad de vida en una paciente con CaCu
metastásico. Nuev os y diferentes ensayos clínicos de vacunación
profiláctica contra la infección por VPH están s iendo aplicados, lo
cual es esperanzador. El éxito en los ensay os clínicos de
inmunoterapia anti-VPH en pacientes con CaCu está menos
cercana. En el presente ar tículo s e revisan las bases científicas
del desarrollo de las vacunas profilácticas y terapéuticas contra la
infección pers is tente por VPH y contra las lesiones cervicales
preinvas oras e inv asoras as ociadas , as í como los principales
resultados de los ensay os clínicos de vacunación profiláctica y de
inmunomodulación terapéutica en CaCu.
Palabras clave: virus del papiloma humano, cáncer cervico-
uterino, respuesta inmune, vacunación profiláctica, vacunación
terapéutica.
El cáncer cervicouterino (CaCu) inv asor s e mantiene como un gran

problema de salud publica en las mujeres en todo el mundo. Cerca
de 500 mil nuevos casos se registran anualmente y prov ocan la
muerte a 250 mil mujeres ; 80% ocurre en países en desarrollo.
Debido a que las pacientes con CaCu avanzado pres entan índices
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de curación bajo, e inclus o en etapas tempranas alcanzan 80%
des pués del tratamiento óptimo, se requieren nuevas estrategias
terapéuticas adyuvantes para mejorar el control de la enfermedad.
Los avances en inmunología, genómica y proteomica han
permitido entender las bases celulares y molecular es de muchas
enfermedades . Comprender la carcinogénesis y la progres ión
tumoral a partir de la relación causal entre el virus de papiloma
humano (VPH) y el CaCu, ha permitido iniciar nuev os paradigmas
clínicos dirigidos a su prevención primaria y s ecundaria.3,4
Frecuentemente en la infección genital por v irus del papiloma
humano (VPH) la paciente s e mantiene asintomática por muchos
años . La prev alencia de la infección genital por VPH en mujeres y
hombres con actividad sexual es de 20 a 40%. La infección
persis tente por los VPH oncogénicos s e asocia con la etapa de
iniciación tumoral, y los diferentes cofactores moleculares locales
(relacionados con los factores de ries go clínicos para CaCu)
participan en la etapa de promoción tumoral. Ambas condiciones,
aunadas a una deficiente res puesta inmune local, conllev an a la
carcinogénes is cerv ical y a la progresión tumoral. 4,5.
En la may oría de los indiv iduos la infección por VPH es controlada
por el s istema inmune del huésped. Cuando pers is te la infección,
la respuesta inmune ha sido ineficiente en combatir la infección y
en los s iguientes años s e presenta la transformación tumoral
as ociada, des arrollándose las les iones precanceros as y
canceros as. Las poblaciones con alta incidencia de CaCu
mantienen prev alencia elev ada de infección por VPH oncogénicos.
Los genes y las oncoproteínas de es tos virus oncogénicos se
detectan en 99% de los cas os de CaCu; demos trándose
particularmente la coexpresión de las proteínas E6 y E7, las
cuales mantienen el fenotipo tumoral. La coexpres ión
cons titutiv a de es tas oncoprot eínas v irales en las les iones
preinvas oras e invasoras las colocan como el blanco antigenico
para la respuesta imnune del hos pedero.6·7 À À { c cc
El sistema inmune es tá inv olucrado en el balance que

neces itamos para mantener la tolerancia a los antígenos propios y
la neces idad de responder a los antígenos extraños . En el modelo
inmune del CaCu y lesiones preinv asoras , Ias proteínas E6 y E7 se
reconocen como s us antígenos tumorales asociados (ATA). Se han
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identificado diferentes es trategias que los VPH emplean para
minimizar la res pues ta inmune, las cuales sumadas a algunas
deficiencias propias del hospedero provocan res pues ta inmune
antiviral tolerante o no efectiva para erradicar al virus.6.8
Novedosas estrategias inmunoinv asivas , cons istentes en modular
pos itivamente ciertos pas os de la generaci6n de la res pues ta
adaptativa, intentan romper la tolerancia inmune antiv iral. Las
v acunas profilácticas tienen el objetiv o de prevenir el desarrollo
del CaCu, instruyendo electivamente la respuesta inmune humoral
del hospedero mediante la administración de subunidades virales
9 ; las v acunas terapéu ti cas evi tarí an l a rec urre ncia tum oral e n
condiciones de enfermedad residual mínima se emplearían con la
finalidad de regresión de las lesiones inv asoras avanzadas, por
medio de la m odulación positiva de la respues ta de linfocitos T
CD8+ antivirales. 10
En los países desarrollados, los programas de cobertura masiv a
para detectar y tratar clínicam ente lesiones preinvasoras
cervicales en las mujeres han reducido las tas as de morbilidad y
mortalidad del CaCu en 30 a 80%. Resultados similares podrían
obtenerse en las mujeres de los país es en desarrollo si se aplicara
masivamente esta estrategia. Si la vacunación profiláctica contra
la infección de los VPH de alto ries go fuera exitos a podría
alcanzarse cifras más altas. En los últimos años hemos
presenciado progres os sustanciales en el entendimiento del origen
y la patogénes is del CaCu; la próxima meta es la prevención y la
erradicación de la mayoría de cas os de cáncer del cérvix en el
mundo. 11
El objetivo del presente artículo es comentar brevemente los
fundamentos científicos de las v acunas profilácticas y
terapéuticas contra el CaCu y los principales resultados obtenidos
en los estudios clínicos fas es II y III de vacunación en humanos .
Biología de la infección persistente y transform ación tum oral para

los VPH oncogénicos.
CaCu modelo viral de neoplas ia relacionado con infección
persistente por VPH oncogénicos
La causa suby acente del CaCu es la infección pers istente
epitelial de los VPH oncogénicos por muchos años. Los principales
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pas os para que se desarrolle el cáncer cervical incluy en la
infección por VPH, la pers istencia de la infección, la progresión a
pre cáncer, la carcinogénes is , la transformación tumoral y la
invas ión local, regional y a dis tancia.4, 12
Los VPH s on virus no encapsulados de doble cadena de DNA con
tamaño de 8OOO nucleótidos y contienen ocho genes o marcos de
lectura abiertos denominados E1, E2, E4, E5, E6,E7 (genes
tempranos E, no estructurales) y L1y L2 (genes tardíos L
es tructurales). Por la homología de su DNA se han identificado
más de 100 tipos ; cada uno puede presentar s ubtipos y variantes,
cuy a variación genómica es 5 a 10% y de 0.1 a 5%,
respectivamente.· Ensayos in viv o e in vitro ha demos trado que los
genes E6 y E7 de los VPH de alto riesgo (16,18 y otros poco
frecuentes como 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52,c 54, 56, 58, 59, 66, 68 y
69) son capaces de inmortalizar y transformar las células
epiteliales.
En la infección cerv ical por los VPH, tres condiciones biológicas
pueden influir para prov ocar infección persis tente y
carcinogénes is :
Tipo de variante v iral.
Influencia de su carga viral.
Grado de integración v iral al DNA de las células.
La participación pr ecisa de cada una de estas condiciones es solo
parcialmente conocida y actualment e es motivo de analis is.13- 15
Los viriones infectan las células bas ales del epitelio es tratificado
la mucosa cervical, presentando replicación de tipo no-citolitica.
Tanto en es ta capa de células como en las arabas ales, los VPH
expres an las proteínas tempr anas El, E2, E5, E6 y E7 confinadas al
núcleo y en es casa cantidad (esto potencialmente limita la
respuesta inmune efectiva, en comparación con otras condiciones
en las cuales, el v irus s e replica activ amente). Estas últimas
proteínas promueven la proliferación, retardan la diferenciación
celular y producen el engrosamiento atípico del epitelio. Las
células infectadas s iguen expandiéndose verticalmente,
diferenciándose terminalmente a células
es carnosas en donde las protefnas E4, Ll YL2 son expresadas
en abundante cantidad (sitio anat6micarnente superficial
donde las celulas inmunocompetentes · terren acces o limitado).
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Es en este estrnto celular dond< efJDNA de los VPH
.oncogenicos s e integra en el genorna de la celula huesped y
las oncoprotefnas E6 y E7 predisponen que las celulas infectadas
s e transformen en db-phis icas y sedesarrollen las les ion~
preinvas oras cervicales .
. Tres principales procesos participan en la patogenes is del
CaCTI,dos de elios drrectamente rdacionados con los VPH de
alto riesgo:
1. Efecto de las Qllcoprotefnasv irales E6 y E7 sobre los genes
s upresores tumorales p53 y Rho
2. Efecto de la integracion del DNA '\;iTalen las regiones
cromos6micas asociadas a la regulacion de diferentes
protooncogenes y genes s upresores tumorales.
3. Participacion de los cofactores moleculares relacionados
con los factores clinicos de ries go.
La suma de 108 tres proces os anteriores propician may or
inestabilidad genomica y canducen ala inmortalizacion y
transfonnaci6n
celular.[5 El desarrollo del CaCu requiere la aparicion
s ecuencial de multiples y progres iv as alteraciones
gen6micas.
A principio de 105 ochenta, 108 dis tintos VPH oncogemcos
fueron aislados de biopsias de CaCu por div ersos estudios
moleculares , demostrandos e que la expresion de los oncogenes
'\;i:rales £6 YE7 s e relacionaba canla etioJogfa del CaCu. En 105
anos llOventa, diferentes estudios epidemiol6gicos de casos c y
controles indicaron que la infeccion pers is tentepor VPH
oncogemc-oses el factor de riesgo mas signific-ativo0 neces ario,
pero no s uficiente para desarrollar CaCu (en el huesped se'
requieren diferentes condiciones que influyen en el ries go de
progresion).l.i2
La z-oua de transformaci6n cerv ical es till anillo de tejido
(s itio donde frecuentemente se des arrollan areas de metaplasia
es camosa) coo aita susceptibilidad para la carcinogenes is pOT
VPH. Los VPH penetran a la mucos a cervical a trav ~s de
microlesiones del epitelio y s e introducen en las celulas bas ales .
Los tres genes virales , E5, E6, Y E7, s e c-oloc-aninicialmente
episomales (extracromos6micos) y luego se integran al DNA
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del quemtinocito (10cual permite 1a es tabilizaci6n del RNAm
v iral). Los genes E6 y E7 tienen el papel mas importante en Ia
transformaciOn maligna, sus protemas son expres adas
cons titutiv amente
en lesiones preinvas oras c-orooinvas oras :.-Di~
rentes estudios revelaron que la onc- oproteinaE6 promu.ev e Ia
degradaci6n de la protefua p53 (reguladora del cicio celular
que rec-onoceel DNA dafiado y 10repara. y cuando esto no es
facnble induce la apoptosis ) y la E7 bloquea la fimci0!l de la I
Rb (que tambien regula el cicIo ce1ular, liberando 1ainhib$ioA _~
del factor de trans cripcion E2f s obre los diferentes J~~es de -
prolemas que favorecen la proliferacion c-elular).t.-~bas ~pro- ~
v ocan alteraciones en el crecimiento celular, particularmente
aquellas c-onanormaJidades en el DN A. Ademas, E6 funciona
activando la telomeras a, bloquea la proteina proapoptotica-
B~ 10que c.Qnllevaa ev itar Ia apoptosis y secundariamente
aumenta la inestabll1dad cromosomal; E7 es timula la expresi6n
de las ciclinas Ay E, e inactiv a los inhibidores de cinasas
dependiente de cicIinas Wafl y Kipl.
Los VPH oncogenicos s e integran predominantemente en
localiz aciones cromosomales s emiespec-ific-as 0 sitios fhigiles
c-omo 8q24 y l2q15, 10 cual provoca la activaci6n "cis" de
dife-reutes protouncogenes. Poco tiempo des pues s e detectan
anormalidades cromos omales c-omoperdida de la heterocigocidad
(PH), pOT deleci6n de uno 0 de 100dos alelos en las
regiones relacionadas coo genes reparadores del DNA 0 genes
s upresores tumaraIes, localizados en 3p14-22, 4p16,5p15, 6p21-
22, llq23, 17p13.3, 18qI2-22, y 19q13, 15acmnullindos e mas
mutaciones, algtmas de las cuales s on s ignificativ as para
des arrollar
el fenotipo tumoral.
Finalmente, los queratinocitos transform ados mantienen
lID fenotipo por el cual es quivan las sefiales locales cell.llares
que suprimen s u crecimiento, adquieren !iU propia sefializacion
de crecimiento independiente de seiiales extemas, evaden
la apoptosis, desarrollan un ilimitado potencial de proliferacion,
generan su propia red de vas os s anguineos para obtener
lOllnutrientes y el oxigeno que nec-esitan (angiogenes is ) y
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des arrollan mecanismos que penniten que las celulas tumorales_
s e s eparen del tumor principal. penetren al torrente sanguineo~
y linfatico y alcancen tejidos distantes donde crecen como
tumores s ecundarios 0 metas tasis.16 Concomitantemente a 1c
transformacion tumoral del que:rntinocito,otras mUltiples
alteraciones
geneticas participan e inciden en los mecanismos
naturales inv olucmdos en el procesamiento y pres entaci6n
de los antfgenos por la ce~Ila.
La lesion precurs om directa del CaCn es la displasia sevem
o 1a les iOn intraepitelial e-<>eamosa (LIE, diagnos ticos basados
en estudio cito16gioo) de alto grado, 0 neopla.'5iaintraepitelial
cervical (NIC, diagnostico basado genemImente en estudio
histologiC{) tipo 3. La may ana de Ias displasias Ieves /moderatlas,
LIE de bajo grade 0 NIC 1-2 evolncionan generalmente
a ia regresiOn, no progresan y 1a infecci6n "iral es elimIDada
por la respues ta inmune. Al no s er tratadas, la mayorfa de las
LIE de alto grade 0 NIC-3 Oes iones preinva.<;oras )progresan a
lesiones invasoras en un periodo· de pocos anns .
Para elltender Ia his toria natural de Ia infeccion por el VPH
Y la biologia del CaCn es imperativ o conoeer, ademas , las
condiciones fisiopatol6gicas locales as ociadas. Los diferentes
factores de rles go cHnicQs conocidos en las pacientes para
des arrollar CaCu s e traducen como microtraumatisillos celulares
() procesos inflamatorios irritativ os cr6nicos que en Ia
carcinogenes is participan como cofactores moleculares de
promocicm tumoral, simulumeament e () un poco despues que
La infeccion por los VPH oncogemc.os ha provocado Ia iniciacion
tumoraV Las diferentes redes de s eflalamientos en el
des arrollo de la inmortalizaci6n y car cinogenes is donde p1uticipan
es tos c.ofactores moleculares, s e conocen muy parcialmente
(p. ej., modificando el balance oxidativ o-antioxidaliv o
ceIular que inflnye en la regulacion t ranscripcionaI de mUltiples
genes ).17.l8
Ha sian oificiI identificar la influencia de la susceptibilidad
genica de las pacientes para Ia infeccion persis tente por \i-PH
o para des arrollar CaCu en el colltexto de !lUll haplotipos
es pecificos
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de HLA, y paroce tener funitada importancia.
Res pnes ta inmune del huesped
contra !as infeccioues por VPH
Los pasos fundamentales en la inmunodefensa contra las
infecciones
~irales s on ei reconocimiento del antigeno, Ia amplificaci6n
de Ia res pues ta adaptativa ce1ular y Ia regulaci6n de
½s ta; cuando alguno de elios mlla s e puede pres entar pers is tencia
de Ia infeedon viral.
Aproximadamente 400'10 de 1001 adultos activ os s exnalmente
s on infectados por VPH.19 La respuesta inmunc iunata y
adaptativa contra el \!PH es capaz de eli:minarmas de 90% de
las infecciones y protege C.ffilSccuentementedel des arrollo de
tumores relacionados con 105 VPH oncogerucos !,20 Sin embargo,
en la infeccion viral del qlleratinocito se presentan
diferentes condiciones fisiopatologicas que limitun te6ricamente
Ia respuesta inmune efectora locaL La erradicaciOn de
fa infeccion por VPH en s njetos s anos reqniere des arrol1ar
una activaciOn efectiv a tanto de la res puesta inmune innatac como
de la adaptativa. As.!, en Jos pacjentes que curs an c-on
inmunosupres i6n (p. ej., transplantados que toman medicamentos
inmlmosupres ores) 0 inmunodeficientes (infectados
por HIV), el riesgo de infecci6n pers is tente y de transforrnacion
a maIiguidad se incrementa en furma importante. 20,2I
La primera linea de defens a en las mucos as contra la
infecciOn'viral
es ill res pues ta inmune innata (Rll); en es ta participan
citocinas , ce1ulas centinelas locales , el sistema del comple-
mento y linf<x;itos citoliticos poco es pecfficos l1amados
as esinos naturales (NK). Poco despues, 1a Rll interacttia c-on
la res puesta 1nmuue adaptativ a (RIA) e inicia la re-spliesta
celu1ar especifica cnn linfocitos B y T. Un gran es iab6n para
ambos tipos de res puesta.;; es la participacion de 1as celulas
presentadoras profesionaies de antfgenos (CPPA, especialmente
las celulas dendrlticas) y el tipo de citocinas liheradas.
Los linfocitos B de 1a paciente producen anticuerpos (que s e
unen a 10s "mones en la s angre y en las mucos as, dliminuy endo
e1nu.mero de celulas que podrian ser infectadas) particularmente
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contra protel1laSde la capside Ll del VPH,'l::! 10s
cuales des empefum un papel importante en la prev enci6n de
la infecciOn pew tienen efeeto limitado c-ontra la infecci6n
es tablecida y la regresi6n de las infecciones por \'PH.
A diferencia de 10slinfocitos B, la res pue,,-tade 105li:nfucitos
T es el mec.anismoefector antiv iral mas importante tanto en ]a
eliminaci6n de las celu1asinfectadas c-omode las ci1nlas
iT3IJSformadas
(rec-onocen y matan alas ctlulas que pres entan
antigenos v irales y secretan citocinas antivirales).6.23 Los
linfocitos T exploran c-ontinuamente la superficie de todas las
ctlulas y des truy en aqueUas c-onmarcadores antigenicos
extrafios.
Los Iinfocitos T desarroHan por 10 menos dos fas es
para res ponder contra ios VPH: la fase de reconocimiento, en
la cual identifican los antigenos v irale!>y 1afase efectora, en la
cua110s linfocitos T CD4+ y CD8"'- se expanden clonalmente
(es tes Ultimos matan alas cilulas infectadas por v irus ) y regulan
s u res puesta.7
Las celulas de los vertebrados han elaborado.el mecanis mo
de degradar y mos trar 1as proteinas propias y extrafias en
s u s uperficie. LocElmentelas .:elulasdendriticas (DC) muestre--<ill
y pres entan muy eficientemente las protellla<;de Ias ceJulas
cercanas ; una vez dentro de las DC est as proteinas son
pTOcesadas
en fragment08 peptidicos. En presencia de senales
inflamatorias de "peligro" provocadas por necrosis tumoral,
trauma celular, coinfeccion u otras sefiaJes de citocinas
proinflamatorias , las DC ex-presanen s u superficie molecuJas
c-oestimuladoras pertenecientes a B7, y "iajan del cerv ix a 10s
ganglios linfaticos regionales donde 10s peptidos tuffiorales
s on proces ados y presentados en la s uperficie celular unidos
alas mo1eculas clase 1 ()clase II del MH C para interactuar con
108receptores es pedficos de 108 linfocitos T CD8+ 0 CD4+,
re...«pectiv amente.As £, 1as DC trans miten a 10s linfocitos T ,ill
r es timuIo de activ acion c{}nvirtiendolosen '"celulas efectoras ",
denominandos e ahora 1infocitos citot6xkos CDS+ (LTC) Yc
linfocitos ay udadores CD4+. Las celulas efectoras adquieren
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tambicn moleeulas de reconoeimiento del s itio en el cual
("homing") las DC tomaron el KIA y regre-san a diehos tejidos
donde es pecffieamente atacan alas cclulas que presentan
diehos ATA. Los liC especffic-os deslllly en a 10s queratinocitos
infeetados, y los linfocitos T ay udadores CD4+ s ecretan
eitocinas proinflamatorias (c-omo 1a L2) para potenciar e1 efecto
de 10s LT C y estimular 1a res puesta 19G2a de 10s linfocitos B
(es te isotipo de anlicuezpo activ a 1a cas cada de c-amplemento,
s e une a 10s receptores Fe de 10s macrOfagos 0 de J08 Jinfocitos
NK e inicia la citotoxicidad dependiente de anticuerpos). Al
mis mo tiempo, las DC reclutan y secretan mediadores que
aumentan el ambiente inflamatorio y promueven la res puesta
anti"iral de los Jinfocitos T. Algunos linfocitos T efectores
des pues de haber lisado (por medic de grfululos de perfurina
y granzima) 0 indue-ido el suicidio (v ia Fas ) alas eelulas diana,
s e retimn y estimulan su reproduc~i6n, conv irtiendose en celulas
de memoria que podr3n reactiv arse nuev amente t.'Uando
s e encuentrell con el mismo antigeno. MUltiples es tudios han
demostrado la importancia de la res pues ta antitumoral mediada
por linfocitos T c-ontra las proteinas oncogenicas E6 y E7
del v 'PH 16.24-28
Diferentes razones conducen a que en la infecci6n por 108
VPH se genere lIDa respuesta inmune poco potente.7.2'JLos
VPH son inmunogenos naturales debiles debido a que s u propio
patrOn de composicioo molecular no es rec-onocido por 105
reeeptores de las celulas de 1a respues ta innata (reeeptores
s imilares a Toll como T1r3 y Tlr9); a1 es tar constituidos per
Ulla doble cadena de DNA (a diferencia de 'cirus constituidos
por Joble cadena de RL'iA que son ~ul1ogenos potentes )
s on poco inmunogenos , no c-ontienen s efiales intramoleculares
de petigro virales (p. ej., CpG en su DNA () RNA de doble
cadena) y su expres i6n se presenta en es casa cantidad
(comparada
con 1a expres.i6n de protemas inmunogemcas de otTOS
v irus), provocando res puesta inmune innata local minima. En
e-stas condiciones, la infeedon pm los VPH en eelulas epitetiales
no genera un ambiente de citocinas de tipo proinflamatorio
s ino tipo antiinflamatorio. La infeccion poT VPH en IDs
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queratinoeitos 0 en las les iones preinv asoras epiteliales es ta
limitada alas celulas superficia1es y no penetra por debajo de la
membrana bas al. Los VPH mantienen un cido de vida sin s alir
del queratinocito infectado, inducen proliferacion celular mas
que histolis is, no provocan lis is celular, por elio no inducen
una respuesta inflamatoria potente; no se liberan citocinas ni
mediadores soluble..o;del cnmplemento y con esto se impide la
activacioo y eI sinergis mo entre las Rll y las RIA. Ademas, en
general los queratinocitos y particularmente Jas celulas
epiteliales escamos as diferenciadas tienen naturalmente limitada
capacidad de procesar y preseutar antigenos.
---------- Pot otra parte, la infeeeion por VPH no provoca fas e
v iremic-a y por 10 tanto eursa s in pres entaci6n sis temica del
antigeno,7;29 y a que Sll replicaeion esta insertada en el prograc ma
de diferenciacion del queratinocito. Ademas, 10s VPH no
infectan las celulas presentadoras profesionales de los antIgenos
(CPPA), ni provocan lis is en 10s qlh.-'T<l!inocito1s0, que
impide que !as CPPA fagociten a los viriones y presenten 10s
antigenos v iraies a 10s linfocitos B Y T. Por ello, no ~e genera
una respuesta sistemica inmune. Dadas todas estas condiciones,
el s is tema inmune tiene limitada oportunidad de identifiear
y combatir eficientemente, y la res pues ta inmune natural
C<lntra1ainfeccion par VPH s e toma debil comparada contra
la generada en la may ona de otras infecciones v ITales .
Por 10tanto, en la infection por VPH s e desencadena una
respuesta inmune innata limitada en su hos pedero, que a su
v e-zbJoquea la generaci6n de s efiales que inician la res puesta
inmune adaptativa es pecifica global, por 10 que frecuentemente
e1 hm~spedqueda inmuno16gicamente ignorante de la
infecci6n.
Experimentalmente se ha demostrado que 1a res puesta inmune
naturai contra la infeccion primaria de VPH tarda en
aparecer,6.12aun cuando las proteinas v irales se apliquen can
ady uvantes inmlillogemcos (p. ej., ady uvante de Freund) Los
anticuerpos especificos contra LI-VPH 16 aparecen varios
meses despues de la primer a infecci6n viral y los
correspondientes
C<lntraE7 frecuentemente sOlo s e detectan en condiciones
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(interferones tipo I, TNF-a), etlulas centinelas locales
(DC y macrOfagos ), el s istema del complemento y linfodtos
NK. Los genomas .ir.ales codifican una gran variedad de
productos
que minimjz M los diferentes mecanismos de 1a respues ta
inmune innata. Las citocinas participan en casi todas
1as fases de la respuesta inmune contra la infeccion yiral,
induyendo
el control de 1a inflamaci6n, la inducci6n del es tado
antiviral y la regulaci6n de la respuesta adaptati.va, y cons trtuyen
una de las principales formas de comunicacion entre 1a
respuesta innata y la res puesta adaptativa inmune. Las primeras
citocinas en aparecer como res pues ta alas infecciones
v irales son mF-a y mF-j3, s eguidas de TNF-a, L6, Ll2 e INF-y .
Los VPH Ollcog6llcos impiden la respues ta antiviral inmune.
innata en el epitelio cervical porque 1as protefnas E6 y E7
bloquean 1a activ idad del INF-Q y del1NF-13 par inhibici6n
tanto de s u s fntesis (impidiendo 1a trans cripcion de sus genes
inducibles ) como de algunas v ias de s efializacion propias
(como p48); a1no emitir sefiales de peligro, 10s VP H no son
reconocidos
CDmoext:rafios.Normalmente 10s interferones tipo 1
(a y 13)s on secretados en altas concentraciones desputs de
que Ias ce1ulas s on intectadas por virus, seguidas por TNr-a,
L6, Ll2 e INF-rCDmoparte de la res pues ta inmune innata. LDS
interferones tipo 1 inducen 1m estado antiv iral por irihibir la
replicaci6n viral, iulriben la proliferaci6n celular, e.stimulan el
crecimiento y funci6n citolitica de 10sNK, incrementan la
expres ion
de moleculas clase I del MHC y disminuyen Ia expresion
de molecuIas c1ase II del MHC, activ an lii s futesis de gran
cantidad de protefnas que prov ocan des trucci6n celular en la
celula infectada y en BUS vecinas, y ademas estimu1an la
proliferaci6n
de 10s linfocitos B. iil no liberarse 108INF se bloquean
todas es tas acciones.31 EA-perimentalmente s e puede
modular pos itivamente la respues ta i nmune de protec.ci6n
antiviral cuando al adminis trar el ATA se afiade un e51:fmulo
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jnflamatorio (p. ej., endotoxina bacteriana).
No obstante que normalmente la infeccion por VPH provoca
una respuesta de citocllas de tipo pr oinflamatorio Thl
(INF-'Y,TNF-a, lL-lb, L6), se ha observ ado qne cuando concurre
otra patologia cerv ical simultfu1eaala infecci6n por VPH
s e produce 1m cambia hacia la res pues ta de citocinas de tipo
antiinflamatorio Th2 (LIO, Ll3, TGF-13).Pacientes con NIC
tienen disminnci6n de L2, lNF--fY elevada producei6n de L4 e
LlO.29 En general, 1asrespuestas Thl y Th2 tienen una CDrrelaci6n
invers a, cuando una se incrementa, la otra decrece. La
celulas Thl producen citocinas que promueven la respuesta
.infla.nilitoria.y Ia activ idad de 105 1infocitos T citot6xicos , y lasc
ceIl1Ias Th2 sintetiz-an citocinas que estimulan la respl1es ta de
producci6n de anticuerpos .
La LtG, adem as de debilitar la res pues ta mediada por
s linfocitos T, propicia baja eAlJres ion de Ias moleculas coestimu-
) ladoras en las DC e iuhibe SIT migraci6n a 10s ganglias
linf1iticos
:t regionales . El TGF-~ estli directamente implicado en el escape
de las c61ulas tumorales del reconocimiento de las celulas
s inmunocompetentes. En ensayos de v acunaci6n terapeutica,
s el bloqueo de esta citocina con anticuerpos anti- TGF-~ ila
penuitido la regresion de tumores . Tomando en conjunto un
microambiente COll niveles altos de TGF-~ e LlG y bajos de
s TNF-a e INF-I', resulta un myel bajo de pres entaci6n
antigenica con un hajp mvel de reconocimiento por los LCT;
) esta condici6n de respuesta inmune Thl deficiente conduce a
persis tencia de la iniecci6nv iral e incrementa la oportunidad
a de desarroHar rnalignidad.
- La protcina E6 inhibe la adhes ion ceIular entre las celulas
s epiteliales y Ias CPPA (celulas de Langerhans 0 DC 10c.a1es)
(. par haja expres i6n de E-caderina (la cantidad de E-cader:ina en
e la superficie ceiular de queratinocitos infectados por VPH-16
7 se reduce).32 Par esto, las CPPA en estos s itios son e..."CliS3Sy
il por el ambiente de citocinas antiinfJamatnrias s on i..rn:pedidas
g para alcanzar su madmaci6n, C{JIl 10 coal sc reduce alln mis h
s pres entaciOn del AIAs del CaCu a l os linfrL;ms -=. MC:;:i=--=
:- mn elio que 1a~--m de 1apobIaciOn ce Im:fuci:IDs -=- ~-
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y CD '" no sea Thl-citolitic-a, sino Th2-de tolernncia.' Las
e protemas E6 y E7, al ser cargadas y pres entadas par DC
t, inmaduras , transmiten senales tolerogenicas a los linfucitos
is T. A es to tambien influye la proteina E5, la cual acidifica 10s
a endosomas, reduciendo el proces amiento y presentaci6n del
:1 ATA alas CPPA.
Ademas , las celulas turnorales del eacu son deficientes en
;- la presentaci6n de los antigenos propios y extrafios por via
n endogena, tanto por la desregalac.ion frecuente en la exprea
s ion de moleculas de clase 1 del MHC (0 HLA en el.humano)
~- como de las proteinas del s is tema de trans portacion del
~- antigeno del citoplas ma a la 1= del reticulo endophismico
ie (Tapl-Tap2), en parte debido a la ines tabilidad gemca y alas
n div ers as mutaciones que se presentan en el cromosoma 6,
{) srtio de c-odificaci6n y trans cripci6n de las moleculas del MHC
y del sistema funcional del inmunoproteosorna. Todo esto,
)- mas un microarnbiente inmunosupresivo de citocinas-Th2,
permite que la celula tumoral escape de los mecanis mos de
,- inmtIDoidentificaciol1 y citotoxicidad por los linfocitos T CD8+
H especificos.~.29
iO La presentaci6n en escas a cantidad de antigenos exttaiios
C {} "no propios" en la periferia puede inducir a respuesta de
e tolerancia inrnune periferica, tanto por falia de 10s linfocitos T
~- a detectar el antigeno 0 porqne la regnlaci6n inmune dellinfo-
..a dto T funcionalmente competente s e res tringe por la partici-
:a paeien de linfocitos T CD4~ e CD25+ inrnuuorreguladois
res negativos. Otro mecams mo de escape inmune obs ervadoc
dmante !a progresi6n haciael millcer cerv ical esta deriv ado
par ia acei6n de ios Iinfocitos T poT s f mismos. Se ha demostrado
que la expres i6n reciuciria de la cadena zeta del CD3 en el
receptor TCR en 108 linfocitos T de sangre periferica en padentes
cOll CaCn (y en otros mmores) puede cantribuir a la
incapacidad dei hues ped de generar una reSpllesta inmune
efectiva contra 1as ce1nlas infectadas por VPH.~,33
Como mencionamos , en la mayorla de los cas os e1 control
local de la infecei6n por VPH se llc\'a a cabo por W11l respues ta
eficiente del sistema inmune del hos pedero. Sin embargo,
en lesiones preinvas orns de alto grado, en carcinoma in s itu e
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inv3s or, se obs ervan diversas alteraciones en los sistemas de
presentation antigemca ceJulm; asi como falla en IDS s istemas
de respues ta de linfocitos T CD4+ y CDg+ que impiden la
regresion 0 el c-ontrol inmuno16gic-o de estas les iooes.
Blancos antigenic-os en la madulacion
de la respuesta inmune
Dado que en la neoplas ia intraepiteli al cerv ical y en el CaCu
los VPH oncogenicos expresan const itutivamente sus proteinas
v irales y algunas de ellis son moderadamente inmunogenic-
as , en teoria serlan el blanco antigenico pam desarroliar 0
modular la respuesta inmune local 0 sistenlica de la pacie,nte.
En la decada pasada se identificarou las protefnas E6,;:,E7,
E2, L1 como AAT del CaCu. Las principales protein as
transformantes de 10s VPH de alto riesgo s on las protefnas
tempranas E6 y E7. Estos ATA s e han rec-onocido en s us
diferentes plataformas , des de 8U configuraci6n genomica y
prote6mica basta como peptidos mm unogenic{)s resttmgidos
en el polimorfismo de 10s diferentes alelos de las moleculas
clase I del antigeno de histocompatibilidad leucocitario humana
(HLA). La may orla de IDS epftopes identificados actualmente
es tan restringidos al alelo HLA-,42+ (anHgeno de
histocompatibilidad mas frecuentem ente identificado en Ias
pobiaciones caucasicas). La proteina E6 es una proteina
multifimcioual cuy a ftmci6n es de trans activ ador transcripdonal,
y s e une aLma proteiua asociada (EliAp) que liga la
ubiquitina al p53, promoviendo s u degradaci6u por el proteosoma;
induce la inmortalizacion de queratinocitos y fibroblas tos
en cultivos in vitro; es una protein a hasica nuclear y
citoplas matica de I g IDa y cantiene cuatro re8iduos de cis tefna
fonuando dos deJos de zinc. La proteina £7, s ola 0 en cooperad6n
con E6 y ras , provoca mmortaliz.acWn y traus formacion
de quern!:'Jnocitos y fibroblastos en cultivos in vitro, induce la
s iutes is de DNA y la proliferaci6n celular. Algunas regiones
de la proteina E7 se unen al Rb hipofos oforilarlo, e inhiben
que este illtimo bloquee el factor de trans cripci6n E2f, 10 cual
permite la inducd6n de la transcripcion de 108 genes
dependientes
de E2f (entre elios Cdk2 dependiente de ciclina A) y
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que Ias celulas progre.s en a Ia fas e S; es una proteina nuclear
y citoplasm<itica de 10 IDa, parecida a la E IA de 105 adenov irus cy
a la Tag del SV40. La L1 es la principal protein a de la capside
v iral, se oligomeriza en pentameros y estos capsomeros se
ens amblan en particulas s emejantes a "ws , las cuales son
inmunogenicas potentes.
Las proteiuas E6 y E7 del VPH16 s on expresadas
cons titutiv amente
en la etapa de carcinogenesis y progresion tumoraL
s on digeridas intracelularmente de manera "natural" por las
enzimas del proteosoma, produciendo peqnenosfragmentos
peptidicos antigenicos 0 epitopes que son transportados a1
reticulo endopIas mico, donde son combinados con las moleculas
clare loll del HLA. Los epitopes virales res tlingidos al
alelo HLA-A*020 I que evocan respuesta de LCTs in v iv o en
humanos de la proteina E6 son 29-38 TlHDllLECV Y Ia proteina
E7 (11-20, YMLDLQPETI; 82-90, LLMGTLGIV; y 86-93,
TLGIVCPI).34 Una vez identificada la secuencia de estos
otigopeptidos , pueden s er s intetizados artificialmente por
metodos antomatizados en fas e solida. La identificacion y
s ecuenciacionmolecular de 10s oligopeptidos
tlmlOralesinmunogenicos
requieren tecmcas eh.perimentales complejas como
la elus ion de los complejo!! peptido-HLA-A2+ de las celulas
presentadoras de antfgenos, cromatografia liquida de aHa presion
y es pectometria de masas. Diferentes diseiios experimentales
de vacunaci6n profllactica 0 terapeutica en mrimales
de Iaboratorio con estos oIigopeptidos , han dep:lOstradorespuesta
antitumoral local y s is temica significativa en alrimales
in v iv o y respues ta antitlnnoral de 10s Iinfocitos T es pecificos
en humanos in v itro.25,27.28,35 En la may oria de los protocolos
de inmunoterapia contra NIC y CaCu s e ban empleado estos
oligopeptidos tumorales como v acunas terapeuticas. Algunos
otros oligopeptidos de las proteinas no es tructuraies E6
y E7 recientemente identificados con estas tecnicas n otras
igualmenre complejas, como el amilisis s erol6gico de hiblioteca.,
de expresi6n de tllmores humanos (SEREX), se encuentran
en valoracion para comprobar s u inm unogenicidad y su
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Ins tituto Nacional del Cancer de Es tados Unidos; lIDOde elios
emplea la apJiCaciOll de virus rec.ombinantes con E6 y H7 en
pacientes con CaCu en etapas clinic as iniciales, http://
dinicaltrials.gov !ct!showINCTOOOO2916).
La respues ta inmune humoral mas efuctiv a contra lasinfecciones
pOl' VPH es la generacioll de anticuerpos ne~alizantes
que reconocen los epitopes couformacionales es~clficos
contra la proteina de la caps ide Lt. Estos anticuerpo8
neutraliz<lntes, alIDque frecuenternente en titulos bajos,
representan
la protecci6n humoral contra futnTas infecdones del
mis mo genotipo de VPH y son actual mente Ia principal estrategia
en Ia vacunacion pmfilactica anti- ""PH.
Las infecciones y las lesiones tumorales asociadml a VPH
s e acompanan de respuesta iumlIDc celular debil pOT i05 LTC
anti E6 y H7; Ia activaci6n 4:;: estos LTC es la bas e para las
diferentes estrategias de vaclID3ci6n terapeutica.29 En general,
la res puesta mediada por celulas elimina las (.~hl1as infectadas
pol' v irus s in dafiar l'- las celulas no intectadas, adem.as,
tilla v ez que illatan a la celula blanco 8e separan y pueden
matar a otra (.~lula in:l:ectada.
Resultados exitosos con la vacuna profiláctica contra el cancer

cervical
Diferentes cons orcios biotecuo16gicos, compafiias
fu..n:Dl.lCi'dtieas
y grupos de inves tigadores estan trabajando des de haee
mas de IO aiios en el desarrollo de vacmms profilacticas contra
la iufeccioo por 108 principales 'v "PH oncogenicos.35-41l
Las v aclillaS proillacticas contra los VPH oncogeuicos para
s er efectivas necesitarian generar una res puesta inmune efeetiv a
humoral en la s uperficie de Ia mucos a genital, induciendo
anticuerpos neutralizantes dirigidos contra 108 epitopes
confomlacionaIes de las protefnas de la caps ide v iral, c.apaces
de rec.onocer e inactiv ar a 10s VPH antes que el v irus infecte aclas
celulas epiteliales del hllesped.Es ta protecci6n depende
de la c-antidad de anticuerpos producidos por el huesped, de
s u di...«pOnibilidaden el 8iM de la infec-ei6n y de la duraci6n de
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s u pres encia; sus tancialmente se requiere mantener niveles
altos de anticuerpos en la s uperficie de las mucos as por largos
periodos de tiempo.
Las v acuum; preventivas contra la infecd6n por VPH de
alto riesgo tendcin un impacto a mediato plazo s abre la
prevalencia
del CaCa Si estas v acunas prov ocaran protecci6n contra
la infeccian por VPH y se aplicaran en las adolescentes
antes de inicw 1a activ idad s exual, podrian prev enir el des arrollo
del cancer cervical en las s iguientes decadas. El res nltado
exitoso telldria el potencial de salv am 1a vida de mas de 200
mil mujeres en el mundo pOTalia.
Una vacuna profihictica ideal contra los VPH requiere variDs
atnbutos, cmno no provocar riesgos , ser barata en s n producci6n
y v enta, apIicarse en una sola ocasion, que proteja
por muchos alios y que conlleve a una reduccion significativa
en la incidencia del cancer cerv icaL36
Par la dificultad de replicar grandes cantidarles de VPH en
el laboratorio, las v acunm; profilicticas han s ido disenadas
empleando subunidarles virales (componentes virales purificados),
mas que utilizar virus vivos atenuados 0 inactivados.
Actualmente fa mayoria de los ens ayos en v ac-unas profiIiclieus
emplean partfculas s em~antes a1 virus (PSV), estas particulas
recombinantes se cons truy en c-on una 0 1as dos protemas
tardias e.s tmcturales . La proteina Ll, sola 0 en combinaci6n
can L2, s e ensambla en forma de capsides v acias (sin
los genes tempranos no-estructurales). La Ll tiene fa capacidad
de alltoensamblarse en las PSV cuando s on expresadas
en sistemas de cultivo de celnlas procariotas 0 eucariotas
(levaduras, celulas de ius ecto).4J Las PSV de Ll se pareceu a
10s v iriones de V'PH en e1 exterior, pero por dentro se enellentran
v adas, no contienen DNA -viral (no son infeccios as). Las
PSV de Ll incluyen 108 epitopes conformacionales de L 1 que
indncen anticnerpos ncutralizantes. La inmuniz.aci6n con PSV
de Ll de diferentes tipos de PV sus ceptibles en modelos animales
(conejo, perros , bm·'inos) protegieron alas animales
v acunados contra la infeccion viral inducida por 1a aplicaci6n
de altas dosi~ de VPH y generaron adecuada respues ta de los
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linfoeitos B, determinada a traves de titulos elevados de
antieuerpos neutralizantes.42
Diferentes ens ayos clinicos en fases I y II demostraron
que las PSV de L1 son fuertemente inmunogenicas, induciendo
titulos elevados de antieuerpos por 10 menos 40 v eees mas
altos que los enc-ontrados en la infecci6n natural; s u aplicacion
fue bien tolerada y genero res plles ta inmune humoral
local y sis temica, 43 e inclus o res pllesta celuIar.42.44
Recientemente se han reportado 10s primeros res ultados
exitosos de fa vacunaci6n profilictica anti-VPH 16, en un estudio
comparativ o (placebo v ersus PSV de Ll- VPH 16) doble
ciego en mlljeres jovenes,38 realizado en 16 centros hospitalac rios
de Estados Unidos aplicando una v acuna monovalente
des arrollada por 10s laboratorios Merck. Se demostr6 que la
v acunacion indujo proteccion significativ a c-ontra 1a infeccion
persis tente de VPH 16, Htulos altos y persistentes de
anticuerpos neutralizantes especfficos y protecci6n para
des arrollar
1es iones premalignas cenica1es asociadas a1 virus.
En este e.s tudio, 2392 mujeres recibi eron tres dos is de vacunas
con PSV de Ll- VHP 16 poT v ia intramus cular y tuvieron
s eguimiento de ] 7.4 meses, 1a incidencia de infecci6n v iral
persis tente del grupo que recibi6 placebo fue de 3. $% de
mujeres /ano y en el grupo vacunado de 0%; ademas, s e
presentaron
en e1primer grupo llueve casos de N1C relacionada
COllVPH 16 y ninguno en las j6vc.nes v acunadas . Estos res ..ll-.
tados orieutan a que esta estrategia tiene el gran potencial de
reducir la incidencia del CaCu a mediato plaza.
En teoria, las vacunas profilacticas poIivaientes que cubran
los cuatro VHP de alto riesgo con mayor prevalencia
(16,18, 45 Y31) podrlan prevenir 80% de los caws mcidentes
de CaCu. Si 1as nifias fadolescentes fueran vacunadas contra
es tos VPH oncogenicos y e1 programa alcanzara el mismo
efecto provocado por la v acunaci6n contra e1 virus de 1a hepatitis
B en nifios africanos y asiatic-os (iniciada en 1984, pm
el cualla prev alencia de hepatitis B deereci6 de 10.5% a 1.7%
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en 1992, aunada a una red.ucci6n LTJlpresionantede prevalen-
~ :: 1
cia de carcinoma hepatocelular), porlria visualizar e1inicio,del
fin del CaCu junto con e1 de otros mUltiples carcinomas
rdacionados
con los VPH oncogenicos.45
Estamos lejos de tener las c-ondiciones id6neas que se requieren
para la aplicaci6n masiva de la vaclma profilactica
contra el CaCu. Exis ten actuaImente algunosinconv enientes
o Iimitantes : s on caras , s e requieren mIl1tiplesaplicaciones, al
emp1ear una protema purificada (no DNA) su ])mduccion y
adminis traci6n es compleja, y s6lo protege de 1ainfeccion pot
1m genotipo Vh."al.Se requieren evaluaci01les fu..'Uras en
ens sy os
cHnicos de fase III que s uperen 108 i nc{lnvenientes 0 limitantes
actuales en estudios cOlltrolados que in.volucren a mas
de 10 mil vo1untarias (p. ej., emp1ear v acunas compuestas por
10s VHP oncogenic-os prevalentes, solos 0 en c{lmbinaci6n
C{lnlos VPH no onc{lgernc{lsasociados a 1a presentaci6n de
condilomas y VeJnlgas genitales -tipos 6 y II). Particularmente
para reducir el costo en su produceion 0 s implificar la
adminis traci6n
de PSV de L1, s e esta planeando utilizar v acunacion
adminis trada pOTvia de mUC{lSa8(inhalacion) {}transdcrmica,
0 en forma c{)ffies tIble(construccion de frutas 0 citricos
VPH trans genicos , empleando v ector~" 0 p1asmidos
recomhinantes
que expresen la protema c{lmpletaLl, 0 los caps 6meros
de Ll capaces de inducir anticuerpos neutralizantes ). Otra
alternativa es emplear PSV quimericas c-ompues tas con las
proteinas L1 y L2 (protemas e.structurales ) y algunos po1ipeptidos
de las proteinasE6 y E7 (proteinas no-es tmcturales )
para realizar ens ayos combinados de vacunaci6n profilactical
terapeutica.
cTod avia queda n mUl tipl es cues tion a mientos que c-ou tesa
tar relacionados con la efkac-ia y duraci6n de la respuesta
,- inmnne que provocan las v acnnas profilactic-asc-ontrael CaCu.
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Res ultados preliminares de la inmodulación positiva mediada por
linfocitos T
[l Recientes estudios han demostrado que la respues ta citolitica
1 de los linfocitos T CDS--en c.ooperaci6n con los linfocitos T
~ CD4+, desempefian nn papel es encial en el des arrollo de 1a
respuesta mmune efic-iente para la regresi6n de les iones
1 precancerosas y tumores .46-4S
La respues ta immme ce1ular natural contra 1as proteinas
no es tructnrales del VP H es generalmente debil, s iendo
discretamente
intermedia la generada contra la proteina E7.
El fimdamento de la inmunoterapia contra el CaCu inv asor
1 es inrmmomodular positiv amente la res puesta mediada por
linfocitos T eficientes contra las celulas epiteliales tumorales
infectadas que expresan las proteinas E6 y E7 de 10sVPH
oncogenicos.
Los es tudios en modelos animales 24-26 y preclinicoS46
49.5') indican que estas v acunas puedeu erradicar los tumores
pos itivos a VPH.
Los intentos iniciales de inmuuoterapia contra el CaCu s e
han llev ado a cabo en pacientes c-onetapas clinicas avanz-adas ,
5i-53quienes per s e estan inmuuodisminuidas por el gran
v olumen tumoral y por los tratamientos de radioterapia y
quimioterapia
recibidos . Mas a1ID,se han realizado frecuentemente
s in tomar en cuenta 1as alteraciones en 1a res puesta
inmune innata y en el procesamiento y pres entaci6n antigenica.
A pesar de todas estas limitantes, en algunas pacientes
inmunizadas
han sido indncidas respues tas celular y hunl0ral especificas
de tipo parcial., aunque con mny limitado efecto clinic-
o-terapeutico. Los estudios de inmunoterapia en pacientes
con lesiones cenicales preinvas oras- VPH positiv as s on
probablemente los modelos clinic-os mas representativos para
v alorar el efucto inmuuomodn1ar de la respues ta anti-VPH
mediada por linfocitos T.
La estratcgia de vacunaci6n terap6utica 0 inmlmomodulacion
pos itiva mediada por linfocitos T contra las lesiones
c
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preinvas oras 0 el CaCu es todav ia mas novedosa que la
v acunaci6u
profilactica, y s olo s e hall realizado es casos estudios
clinicos en fas es Iy ll. Las vacunas terapeuticas 0 la
llmunomodulacion
pos itiva de la respuesta inmuue celular adquirida
es ta bas ada en administrar cantidad suficiente de antigeno
tumoral asociado al CC en sus diferentes plataformas
(presentaciones),
y modificar las condiciones locales de inmunosupres i6n
a trav es de citocinas proinflamatorias y ady uvantes celulares
del tipo CPPA, especia1mente las DC. Los ATA pueden
adminis trarse en forma de peptidos sint6ticos prev iamente
identific-ados como epitopes (res tringidos particularmente a
los alelos HLA-A2), proteinas recombinantes, PSV quimericas,
v ectores v irales (}plasmidos recombinantes. Otras forc mas de
adminis trarlos menos lltiliz.adas s on Ios lisados
tumorales y Ias celulas tumorales apoptOticas. Los ATA son
colocados 0 introducidos en las CPPA utilizando diferentes
es trategias metodo16gicas gen6micas como pulsarlas,
transfectarlas,
infectarlas e hibridarlas para su presentaci6n y subsecuente
es timulaci6n de 108 linfocitos T.
Las v acunas teraptuticas te6ric-amente podrian beneficiar
a las mujeres ya infectadas con VPH 0 que cursan con lesiones
preinvas oras 0 con CaCu- v 'PH pos itivo (que corres ponden
a 99% de los casos). Su uso se dirige a ser adyuv ante de
los tratamientos convencionales . Este tipo de v acunas podria
ay udar a limitar que no progresaran !as Ies iones de bajo grado,
provocar regresion en les iones de alt o grado, prevenir la
recurrencia del CaCu en condiciones de alto riesgo, limitar 0
erradicar el tumor primario, () c.ontrolar la diseminaci6n de las
metastasis .
En ensay os clinicos inmunoterapenticos en fus es 1 y 11,las
pacientes ban sido vacunadas con epitopes-HLA especific-os
de las proteinas E6 y E7 y menos ftecuentemente con las
proteinas
completas recombinantes 0 con los vectores v iTale:>
c
c
recombinantes con la finalidad de expandir y activar la respues ta
citot6xica de los linfocitos T CDS""citot6xicoOs VPH-especificos o
En las pacientes con cancer in"lIsor avanzado no s e ha
obs ervado respuesta clinica s ignificati"1l10S't55y s Olo en algunos
cas os se ha obtenido res puesta parcial, como en el. derlffi8.
paciente coOnCaCu metastasic-o en quien se emple6 celulas
dendriticas puls adas con la oncoproteina E7 del VPH 18,
obteniendos e remisi6n temporal de su enfermedad y mejoramiento
en su calidad de vida.55 Los ens ayos de v acL.'D.aci6n
terapeutica en pacientes con lesiones preinvas oras son tambien
es casos, y en. ellos se ban obtenido res pues tas completas
en 18%57y respuestas parciales en 50'% de 108 C.as osY-59
A pesar que no se ha demostrado res pues ta clfnica en las
pacientes con Ies iones inv as oras vacunadas can fmalidades
terapeuticas, s l se han demostrado respues tas humorales y
celulares valoradas en ensayos inmunol6gicos in vitro en 10
a 30% de 10s caws. En este tipo de res puestas se ha encontrado
tanto 1a generaci6n de linfocitos T citot6xicos antivirales ,
wmo de anticuerpos neutr aliz.antes es pecificos contra Ias
protefnas
£6 y £7 de 10s"VPHoncoOgenicos.S..563.5-l..50
Una de las es trategias actuales de este tipo de inmunoterapia
antitumoral es emplear ctlulas dendriticas (1aCPP AcmlOcida
mas eficiente) autOlogaspuls adas in v i.tro con los antigenos
tumorales, utilizadas como ady uvantes en 1aestimulaci6n de 108
linfocitos T contra E7 de 'VPH 16 Y VPH 18.m,~I.62 Siendo 1m
campo de inv estigaci6n runy reciente, 108primeros res ultados
han reportado res puestas limitadas. Actualmente se inves tigan
diferentes variables relacionadas con la frecuencia y periodicidad
de su adminis traci6n en los ens ay os clinic~.
Se pueden combinar las estrategias de v acunacj6n profila.ctica
con terap½utica (p. ej., empleando PSV quiméricas).49,50
Perspectivas de las vacunas
profilacticas y teraJ?euticas contra el
cancer cervtcouterino
Perspectivas de las v acunas
profilacticas y terapeuticas contra el
cancer cervicouterino
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En los paises desarrollados, 108 recurs os econ6micos y 1mmanos
que se invieTh-"ll anualmente en 10s programas de deteccion
oportuna de CaCu y en el tratamiento de lesiolles
preinvas oras, es 11110 de los principales rubros del pres upues to
des tinado a 1a salud publica. Este esfuerzo ha permitido
abatir c-onsiderablemente la incidencia de las lesiones cervicales
invas oras y disminuir notablemente la prevalencia del
CaCu. Varios miles de d61ares es el c-os to es timado par ano de
"ilia salvada enestas IDujeres.'i3 En los pais es en des arrollo, la
moderada inv ersion ec-onomica destinada al tratamiento del
CaCu, a la detecci6n. oportuna del CaCu y al tratamiento de
lesiones preinvas oras, s610 logra un impacto de utilidad limitado
en la prevalencia del CaCu. Se esper a que las v aclmas
profilacticas que cubran 10s VPH onc-ogellic-os prev alentes
podrnu reducir el mimero de :intervenciones como colpos copias,
hiopsias , tratamielltos de les iones preinv asoras e invas oras
(con ahorro importante de recursos y con reduccion
notable de la morbimortadidad callsada por el CaCu).
COlls iderando
es to, es te.oric-amente rentable invertir en la construccion
de vacunas profilacticas y terapeuticas contra el CaCu.
Tres condiciones principales se requieren para alcanz ar
una inmunoterapia exitos a en el modelo del CaCu:
1. Que la celula bianco ...
a) ttanscriba y traduzca Iaproteina antigemca tumoral, la
cual contenga epitopes inmunodominantes que puedan
s er presentados por las moleculas del HLA;
b) que se mantenga integra y efic-iente la via del procesamiento
y pres entac-ion de los antigen os;
c) que sea s usceptible de apoptos is ;
d) que no secrete 0 expres e inhibidores locales de la funcion
efectora de 108 linfocitos T.
2. Que el s is tema inmune arlaptativo cuente con linfocitos T
efectores c-on los apropiados receptores para los epitopes
blanc-os sus ceptibles de interv encionismo inm'IDologico,
mediante la donaci6n de linfocitos T efectores en s uficiente
cantidad capaces de 'Viajar al tejido blanco, contener
apropiados mecanismos efectores y provocar respues ta
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antitumoral de suficiente duraci6n.9
Para la generaci6n de va.-tmas profilactieas anti-VPH de
aplicaci6n masiva existen algunos Iimitantes como que las
PSV s on diliciles de producir a gran es cala y s on relativ amente
caras. Una altemativa s ena generar 'lacunas de DNA mediante
la amplilicaci6n. del gen de interes (t anto de las proteinas
E61E7 y Ll1L2) en plasmidos bacterianos rec-ombinantes;
es tas estrategias se encuentran en i nv estigaci6n.64-65
L-os resultados exitosos recientes de vacunacion profihif
tiea s on preIiminares , quizas muy pronto alcanzables para lac
poblaci6n en riesgo. Sin embargo, mientras e-stose logro,
el
papel preponderante en la prevenci6n y control del CaCu
e-sel
tamizaje basado en proce~imientos de papanicolaou en
coujunci6n
con las pruebas de identificaci6n del DNA de 10sVPH
y la colposcopia.
Las vacunas terapeuticas para clcontrol de infeecianes
persistentes, lesiones preinvasoras y CaCu sou aim
experimentales
y requieren gran esfuerzo de inve-stigaci6n cIinica para
mejorar sus resultados. Se deben superar diferentes
relos como
1a poore presentaci6n antigenica de las oncoprotefnas
de 10s
VPH, que, son expresadas en hajos niveles, incrementar
t os
epitopes inmunodominantes restringidos a 10s
principales
haplotipos de HLA, aumentar el poore trafico de las
poblaciones
efectoms de linfocitos T en siti05 de las mucosas
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Vacunas Preventivas y Ensayos Clínicos de Inmunoterapia Contra Cáncer Cervicouterino

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Vacunas preventivas y ensayos clínicos de

El cáncer cervicouterino (CaCu) inv asor s e mantiene como un gran

problema de salud publica en las mujeres de todo el mundo. Para

mejorar el control de la enfermedad se requieren nuevas

es trategias terapéuticas ady uv antes . Los av ances en inmunología,

genómica y proteómica han permitido entender las bases

celulares y moleculares de muchos canceres . El CaCu es uno de

los modelos tumorales biológicos cuya iniciación y promoción se

relacionan con la infección persistente por virus del papiloma

humano (VPH) oncogénicos . Durante la infección v iral y el

des arrollo de lesiones pre-inv asoras o invasoras asociadas , los

VPH coexpresan proteínas estructurales y no estruct urales. Estas

proteínas "tempranas" o "tardías" son el blanco antigénico de la

respuesta inmune. Los ensayos para estimular la res pues ta

inmune humoral o celular anti-VPH son el objetivo de la

inmunoprevención y de la inmunoterapia contra el CaCu.

Recientemente en un ens ay o clínico controlado tipo III de

v acunación profiláctica contra la infección cerv ical por VPH 16,

en el que se emplearon partículas s emejantes a virus de la

proteína de la cápside L1, se demostró protección contra la

as ociadas. Aunque los res ultados preliminares de los ensayos

clínicos de inmunoterapia contra Cacu no han provocado efecto

clínico, ocasionalmente han demostrado incremento en la

respuesta de los linfocitos contra los VPH. En un ens ayo reciente

con células dendríticas puls adas con la oncoproteína E7 de VPH

18 como adyuv ante, hubo remis ión temporal de la enfermedad y

mejoramiento de la calidad de vida en una paciente con CaCu

metastásico. Nuev os y diferentes ensayos clínicos de vacunación

profiláctica contra la infección por VPH están s iendo aplicados, lo

cual es esperanzador. El éxito en los ensay os clínicos de

inmunoterapia anti-VPH en pacientes con CaCu está menos

cercana. En el presente ar tículo s e revisan las bases científicas

del desarrollo de las vacunas profilácticas y terapéuticas contra la

infección pers is tente por VPH y contra las lesiones cervicales

preinvas oras e inv asoras as ociadas , as í como los principales

resultados de los ensay os clínicos de vacunación profiláctica y de

inmunomodulación terapéutica en CaCu.

Palabras clave: virus del papiloma humano, cáncer cervico-

uterino, respuesta inmune, vacunación profiláctica, vacunación

El cáncer cervicouterino (CaCu) inv asor s e mantiene como un gran

El sistema inmune es tá inv olucrado en el balance que

Biología de la infección persistente y transform ación tum oral para

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