Universidad Autónoma de Zacatecas

“Francisco García Salinas”

Área Ciencias de la salud

Unidad Académica de Ciencias Químicas

Programa: Químico Farmacéutico Biólogo.

Hematología y banco de sangre

Docente: Juan Antonio Zapata Aguilar

Alumnos:
José Alfredo Jiménez Oropeza.
Manuel Hernández Vidales.
Emmanuel Rodríguez Montañés
Luis Ángel García Trejo.

8 “D”
INTRODUCCIÓN
La hemostasia es un mecanismo de defensa del organismo, necesario para mantener
la integridad de la pared vascular, evitar la pérdida de sangre ante una lesión vascular y
restablecer el flujo sanguíneo cuando se ha reparado la lesión. Su función involucra a cuatro
componentes que actúan de manera localizada, amplificada y modulada, estos son los
sistemas: vascular, plaquetario, de coagulación y fibrinolítico.
• Síntesis de factores de coagulación
Los factores protrombina, proconvertina, factor Christmas y factor Stuart (II, VII, IX
y X) dependientes de la vitamina K, para completar su síntesis en le hígado, son
llamados los factores del GRUPO DE LA PROTROMBINA, La vitamina K es
liposoluble y necesita la presencia de las sales biliares para su absorción del intestino
delgado. Es suministrada abundantemente en la dieta como K l y como K2 por la
producción bacteriana dentro del tracto gastrointestinal, aunque no se sabe en qué
grado esta última es absorbida. La síntesis de estos factores es defectuosa cuando la
vitamina K es inadecuadamente absorbida, por diferentes causas que se discutirán
posteriormente.
Los factores de la coagulación dependientes de vitamina K, comparten características
bioquímicas y estructurales especiales; la más importante de estas es la presencia de
un dominio de ácido carboxiglutámico en la región amino-terminal de la molécula.
Este dominio contiene entre 8 y 12 residuos de glutamato (Gla) y tiene 3 funciones
de gran importancia fisiológica: 1) permitir la activación de la proteína a través de la
carboxilación de residuos de ácido glutámico; 2) favorecer la unión con iones de
calcio y otros cofactores para catalizar las reacciones de proteólisis; 3) facilitar la
interacción de los fosfolípidos de carga negativa para aumentar la actividad
proteolítica.
Además de la estructura, estos factores de la coagulación comparten
características funcionales especiales; todos son sintetizados en el hígado y sufren
cambios postranscripcionales consistentes en: eliminación del propéptido señal y la
mencionada carboxilación de los residuos de ácido glutámico a través de la enzima
glutamato-carboxilasa..
Es importante reconocer que el Hepatocito sintetiza la mayor parte de los factores de
la coagulación. El Factor Tisular (FIII), es sintetizado en el endotelio vascular y en
los monocitos. Los factores II, VII, IX y X conocidos como Factores Vitamino K
dependientes, son sintetizados en el hepatocito inicialmente inactivos, también las
Proteínas S y C son inactivas, y es a través de la acción de la gamma carboxilasa, que
se activan y participan en las vías de al coagulación. El sistema Fibrinolitico
constituido por el Plasminogeno ( síntesis hepática), el Activador Tisular del
Plasminogeno (tPA, síntesis endotelial) y Urocinasa (síntesis renal) son proteínas de
gran importancia para finalmente producir la lisis del coagulo de fibrina.
 • Sistema de la Coagulación
El sistema de la coagulación está integrado por una serie de proteínas plasmáticas,
a las que se les asignó un número romano según el orden en el cual fueron descubiertas. La
mayoría de estas proteínas o factores de la coagulación, existen bajo condiciones fisiológicas
en forma inactiva, como cimógenos, que son convertidos a enzimas activas.
Las proteínas de la coagulación, según sus funciones o características bioquímicas,
se clasifican de la siguiente forma:
▪ 1) Factores de Contacto: representados por los factores XI, XII, PK y QAPM.
Inicialmente se relacionaron con la activación del FXII o Factor Hageman, por
contacto con superficies cargadas negativamente, como el colágeno subendotelial que
se expone ante una lesión vascular.
▪ 2) Factores Dependientes de la Vitamina K: son una serie de proteínas que comparten
características bioquímicas y estructurales especiales. Entre estas, la carboxilación de
los residuos de ácido glutámico en el extremo amino terminal a través de la enzima
glutamato-carboxilasa, en una reacción dependiente de la vitamina K.
Otra característica común de estos factores es que son sintetizados en el hígado.
 Entre estos factores se encuentran el factor II (mejor conocido como protrombina) y
los factores VII, IX y X (los dos últimos también llamados Factor Christmas y Factor
Stuart-Power, respectivamente).
▪ 3) Cofactores: son componentes de los complejos enzimáticos que no poseen
actividad catalítica per se, sino que actúan acelerando la velocidad de reacción de la
enzima presente en el complejo, asegurando una eficiencia catalítica adecuada. Entre
estos se encuentran los QAPM, los factores V, VIII, la proteína S, la trombomodulina
y el factor tisular.
▪ 4) Cimógenos o Sustratos: están representados por las proteínas que se sintetizan
como proenzimas, que en su mayoría al ser activadas se convierten en proteasas tipo
serina, entre estas se encuentra la protrombina que es transformada en trombina. El
FXIII y el fibrinógeno representan dos excepciones, debido a que el FXIII al ser
activado se convierte en una transglutaminasa plasmática, el FXIIIa, que cataliza la
reacción de entrecruzamiento de la fibrina; y el fibrinógeno que por acción de la
trombina es transformado en fibrina, una proteína estructural sin función catalítica
▪ 5) Inhibidores: serpinas o inhibidores de proteasas de serina, que regulan además
otros procesos como: angiogénesis, fibrinólisis e inflamación. Uno de sus principales
representantes es la antitrombina III, que actúa junto al heparán sulfato para inhibir a
la trombina, así como a los factores VIIa, IXa, Xa, XIa, XIIa y a la calicreína.

▪
FACTORES DE COAGULACION

I.- Fibrinógeno:
El fibrinógeno es un factor de la coagulación (factor I), una proteína esencial para la
formación del coágulo sanguíneo. Es una proteína producida por el hígado y se libera
a la circulación cuando se necesita, juntamente a otros factores de la coagulación,
éste, ayuda a detener el sangrado al favorecer la formación de coágulos de sangre. •
Glucoproteína formada por 3 par da por 3 pares de cadenas: • Los fibrinopéptidos A
y B son liberados al actuar la trombina sobre enlaces Arg-Gli. • La fibrina (α,β,γ)2 se
agrega, formando conglomerados de monómeros de fibrina aún soluble, atraídos por
, atraídos por cargas.
II.- Protrombina:
Activado por complejo “protrombinasa”. La protrombina es una proteína del plasma,
una alfa-2-globulina, que se presenta en el plasma en una concentración de 15 mg/dl.
Es inestable que puede desdoblarse fácilmente en compuestos más pequeños, uno de
los cuales es la trombina. Se forma continuamente en el hígado y el cuerpo la usa para
la coagulación sanguínea. El hígado necesita la vitamina K para la formación normal
de protrombina, así como para la formación de otros factores de coagulación. Por
tanto, la existencia de una hepatopatía o la falta de vitamina K que impiden la
formación normal de protrombina puede reducir su concentración yocasionar una
tendencia al sangrado. Tanto en la vía extrínseca como intrínseca de la coagulación,
se llega a una fase, en la que la activación del factor X, junto con el factor V y el
calcio, fomentan la formación del complejo activador de la protrombina, que cataliza
la conversión de protrombina a trombina. Como ya hemos mencionado, esta última
es importante porque favorece todas las fases siguientes de la coagulación.
III.- Factor tisular:
(tromboplastina): Para entender este factor, es importante conocer la vía extrínseca
de la coagulación: La vía extrínseca para iniciar la formación del activador de la
protrombina empieza con un traumatismo de la pared vascular o de los tejidos
extravasculares que entran en contacto con la sangre. Así, se produce la liberación
del factor tisular. El tejido traumatizado libera un complejo de varios factores
denominado factor tisular o tromboplastina tisular. Se compone de fosfolípidos
procedentes de las membranas del tejido más un complejo lipoproteico que funciona
fundamentalmente como una enzima proteolítica. Este complejo lipoproteico del
factor tisular forma complejos con el factor VII, y en presencia de calcio, ejerce una
acción enzimática sobre el factor X para formar el factor X activado.
IV.- Calcio:
El Calcio es clave tanto en la vía extrínseca y la vía intrínseca activando los
factores de coagulación. En la vía intrínseca, el calcio es necesario para la activación
del factor IXa y su formación con el cofactor VIII (complejo tenasa). Este complejo
junto con una superficie de fosfolípidos y Calcio activa el factor Xa que en unión con
el factor Va forman el complejo protrombinasa.
En la vía extrínseca, el calcio también es clave en la formación de ambos complejos
–tenasa y protrombinasa- a partir de la unión del factor tisular o tromboplastina y el
factor VIIa. En la vía común, el calcio media el paso de protrombina a trombina junto
con la enzima protrombinasa. Sin el calcio, la trombina no puede romper el
fibrinógeno a monómeros de fibrina para formar coágulos. Anticoagulantes como el
citrato sódico o EDTA son capaces de unirse al calcio e inactivarlo. Por este medio
disminuye la concentración de calcio que puede participar en la cascada de
coagulación.

V.- Proacelerina (factor lábil):

El factor V circula en el plasma sanguíneo como una molécula de cadena única con
una vida media de 12 horas. El factor V se une a las plaquetas activadas y se activa
por la trombina. El factor V se activa como cofactor del complejo protrombinasa junto
con el factor V.
VII.- Proconvertina (factor estable):
El factor VII es una proteína plasmática que se activa (VIIa) por lo tromboplastina o
factor tisular en la vía extrínseca de la coagulación sanguínea. La forma activa cataliza
la activación del factor Xa que junto con el cofactor Va (complejo protrombinasa) y
del factor IXa que junto con el factor VIIIa (complejo tenasa). El complejo
protrombinasa actúa rompiendo la protrombina en trombina. El Factor VIII es
producido en el hígado en la vía intrínseca de la coagulación sanguínea. Sirve como
cofactor del factor IXa, acelerando la conversión del factor X en factor Xa, siendo
esta acción notablemente potenciada por pequeñas cantidades de trombina. Éste
convierte la protrombina en trombina
VIII.- Factor antihemofílico A:
El factor VIII es un homodímero, formado por cuatro cadenas proteicas, cada una
codificada por un gen diferente (VIII:C y VIII:R). El componente VIII:R es el que
permite la unión del factor VIII al complejo. El componente VIII:C es conocido como
"componente antihemofílico A" y actúa como cofactor del IXa en la activación del
factor X. El factor antihemofílico tiene una vida media de 12 horas.
IX.- Factor antihemofílico B:
El factor IX también llamado factor antihemofílico B, es un factor de la coagulación
que al igual que el factor VIII, es necesario para que se produzca una correcta
coagulación sanguínea tras una hemorragia. Es un factor de coagulación de síntesis
hepática, dependiente de vitamina K. Se activa por el factor XIa en la vía intrínseca
uniéndose a su vez al cofactor VIIIa para formar el complejo tenasa. En la vía
extrínseca por el contrario, es activado por el complejo factor VII/TF (factor tisular)
formando el complejo tenasa (IX/VIIIa). La ausencia de este factor causa la hemofilia
B.
X.-Factor de Stuart-power:
El factor X o también llamado factor de Stuart-Prower. Es un factor dependiente de
vitamina K y se sintetiza en el hígado. Es activado por el complejo IXa-VIII en
presencia de calcio en la vía intrinseca o por el complejo VIIa-III en presencia de
calcio en la vía extrínseca. Es el responsable de la hidrólisis de protrombina para
formar trombina. Su vida media es de 40-45 horas. El factor X es activado en la vía
intrínseca por el complejo tenasa (IXa/VIIIa), que se unirá al factor Va (activado por
la trombiena) en superficie fosfolípidica formando el complejo protrombinasa, el cual
activará a su vez la protrombina permitiendo que se transforme en trombina.
XI.- Factor antihemofilico C:
También denominado antecedente tromboplastínico del plasma (PTA), factor
antihemofílico C o troboplastina plasmática. Tiene una masa de 160 KDa y un nivel
en plasma de 0,5 mg/dl. Su vida media es de alrededor de 24 horas. Se trata de un
factor que gracias a la acción del factor XIIa se convierte en la proteasa XIa activa, lo
que constituye el segundo paso de la vía intrínseca.
Los cuatro factores formarán un complejo de iniciación, siendo entre todos ellos el
factor XII el que actúa como verdadero iniciador, activando la precalicreína y
convirtiéndola en calicreína.

XII.- Factor Hageman:

El factor XII, factor de Hageman o factor de contacto es un factor con una masa de
76 KDa y un nivel plasmático de 29 µg/ml. Su vida media es de 60 horas y su
recambio se produce en una proporción de 12 µg/ml en 24 horas. Es un factor que
forma parte de la vía intrínseca de inicio de la coagulación, siendo el primer factor
activado tras el traumatismo sanguíneo. Cuando el factor XII se activa por entrar en
contacto con el colágeno o con una superficie humedecible (cristal), adquiere otra
configuración molecular y se convierte en factor XII activado o factor XIIa. Este
factor actuará sobre el factor XI y a su vez lo activará.
El factor XII se valora en la prueba del tiempo de tromboplastina parcial (TPP),
que evalúa la vía intrínseca.
XIII-. Factor estabilizante de fibrina:
El factor XIII, factor estabilizador de la fibrina, pretransglutaminidasa o factor Laili-
Lorand es un factor de 320 KDa y de un nivel en plasma de 1-2 mg/dl. Tiene una vida
media de 120 horas y su recambio se produce en una proporción de 4 µg/ml cada 24
horas. Circula en el plasma como un heterotetrámero con dos unidades catalíticas y 2
unidades transportadoras. Se encuentra en el plasma, las plaquetas, los monocitos, los
macrófacos y en sus precusores de la médula ósea. Este factor cuando se activa gracias
a la trombina se convierte en el factor XIIIa. Para ello requiere de la presencia de
calcio como cofactor.
Los enlaces cruzados se formarán en los extremos amino y glutamil. Esto hará que el
coágulo que se forme sea resistente y no blando, evitando la ruptura de sus enlaces.
El factor tisular (FT) es una proteasa plasmática inhibidora, que regula el inicio de la
coagulación y es expresado por las células endoteliales y también por los monocitos activados
y otras células, como células musculares lisas, células mesoteliales pulmonares. Diversos
estímulos relacionados con la respuesta inmune celular (factor de crecimiento de los
fibroblastos, factor de crecimiento derivado de las plaquetas, trombina, interleucina (IL-1),
lipopolisacáridos bacterianos, y factor de necrosis tumoral) inducen la formación y
exposición del FT en la superficie de las células endoteliales y macrófagos. Este hecho
explica el proceso de coagulación, en ausencia de lesión traumática de la pared vascular.

La coagulación se activa por la

exposición del factor tisular a las
proteínas plasmáticas. El factor VII
activado (Vlla) se une al factor tisular en
presencia de fosfolípidos y calcio, y
produce la activación de los cimógenos,
comenzando con los factores IX y X. El
factor IX activado (IXa), se une al factor
Vllla en las superficies del fosfolípido;
este complejo también activa el factor X.
El factor Xa se une al factor Va en la
superficie de los fosfolípidos. Este complejo Xa-Va activa la protrombina en un proceso
hidrolítico de varios pasos que libera un fragmento peptídico denominado protrombina 1 +
2. La protrombina activada se denomina trombina. Ésta cliva los fibrinopéptidos A y B del
fibrinógeno plasmático, y forma el polímero de fibrina. El polímero de fibrina se estabiliza
por la acción de enlaces cruzados del factor Xllla.
La vía del factor tisular se caracteriza por la formación de complejos multimoleculares. El
primer complejo está compuesto por factor tisular, Vlla, fosfolípido y Ca2+. El segundo es
factor lXa, Vllla, fosfolípido y Ca2+, algunas veces denominado tenasa. El tercer complejo es
Xa, Va, fosfolípido y Ca2+ y a menudo se denomina protrombinasa.
La inhibición del FT se logra por el TFPI (inhibidor del factor tisular), que es capaz de unirse
al factor Xa y al factor Va ligado al FT. El factor VIIa no tiene inhibidores plasmáticos, la
inhibición solo corre a través del TFPI.
Célula endotelial
El endotelio sano no activado es anticoagulante hay que expresa sustancias antiplaquetarias
que evitan que las plaquetas se adhieran a él como prostaciclina (RGI2) y factor de
relajación endotelial (óxido nítrico, NO); produce proteínas anthihemostaticas como la
antirombian (AT), y el cofactor II de la heparina; la trombomodulina (Tm), la cual inhibe la
trombina; el inhibidor de la vía del factor tisular (IVFT), proteína reguladora de hemostasia.
El endotelio también produce proteínas fibrinolíticas, el activador tisular del plasminógeno
(aTP), y su contraparte, el inhibidor del aTP tipo 1(laTP-1), ambos claves en la fibrinolisis.
El endotelio es la base del sistema de coagulación.
El revestimiento más profundo de los vasos sanguíneos es una capa contigua de células
llamadas endoteliales. Éstas forman una superficie lisa, sin solución de continuidad, que
favorece el pasaje líquido de la sangre e impide la turbulencia que, de otro modo, puede
activar las plaquetas y las enzimas plasmáticas. Una membrana basal con alto contenido de
colágeno y su capa circundante de tejido conectivo brindan sostén a las células endoteliales.
Las células endoteliales segregan moléculas de adhesión intercelular (ICAM) y de la célula
endotelial a la plaqueta (PECAM) que son similares a la inmunoglobulina a y estimulan la
unión del leucocito. Estas forman una superficie lisa, sin solución de continuidad, que
favorece el pasaje líquido de la sangre e impide la turbulencia que, de otro modo, puede
activar las plaquetas y las enzimas plasmáticas.
 Propiedades anticoagulantes de las célalas endoteliales intactas.
• Romboide, que presentan una superficie lisa y contigua
• Secretan prostaciclina, inhibidor de plaquetas
• Secretan el factor óxido nítrico de relajación vascular
• Secretan el anticoagulante glucosaminoglicano sulfato de heparán
• Secretan el regulador de la vía de la coagulación inhibidor de la vía metabólica del factor tisular (TFPI)
• Mantiene el sistema regulador de la coagulación activador de la proteína C, trombomodulima. en su
superficie.

Factor de Von Willebrand y factor VIII

El FvW es una glucoproteína multimérica compuesta por subunidades múltiples de 240.000
Da cada una. Las subunidades son producto de las células endoteliales y los megacariocitos,
donde se combinan para formar moléculas que varían de 800.000 a 20 millones de Da. Las
moléculas de FvW se almacenan en los gránulos alfa de las plaquetas y en las células
endoteliales, donde sus sitios de almacenamiento se denominan cuerpos de Weibel-Palade.
Las moléculas se liberan desde las reservas hasta el plasma donde circulan a una
concentración de 7 a 10 µg/mL. Las moléculas de FvW poseen sitios receptores para las
plaquetas y el colágeno. El sitio receptor principal de la plaqueta se une a una integrina de la
superficie plaquetaria, la glucoproteína Ib/IX y llena el espacio entre la plaqueta y el colágeno
subendotelial expuesto durante la adhesión plaquetaria. Un sitio secundario se une a otra
integrina plaquetaria, la glucoproteína IIb/IIla. Un tercer sitio de unión se une al cofactor
procoagulante plasmático, factor VIII. Éste es producido por el hígado y otros tejidos. Su
origen es el cromosoma X, de modo que el factor VIII es uno de los dos procoagulantes
plasmáticos cuya producción está ligada al sexo, el otro es el factor IX. El factor VIII tiene
una masa molecular de 260.000 Da y circula unido al FvW. Su forma libre es inestable y no
puede detectarse en el plasma. El factor VIII es lábil y se deteriora en el término de horas en
la sangre conservada, incluso cuando está unido al FvW. Los individuos con hemofilia A
tienen disminuida la actividad del factor VIII, si bien los niveles del FvW son normales. Sin
embargo, dado que el factor VIII depende del FvW para su estabilidad, las personas con
enfermedad de von Willebrand tienen disminución tanto del FvW como de las niveles de
actividad del factor VIII. Es característico que los niveles de factor VIII no disminuyan a
índices patológicos.

Fibrinógeno
El fibrinógeno es el sustrato primario de la trombina. Es una glucoproteína de 340.000 Da,
sintetizado en el hígado. La concentración plasmática normal de fibrinógeno varía de 200 a
400 mg/dL, el valor más alto de todos los procoagulantes plasmáticos. Los gránulos
plaquetarios absorben, transportan y liberan abundante cantidad de fibrinógeno. La molécula
de fibrinógeno es un dímero con imagen especular, en la que cada mitad presenta tres
polipéptidos no idénticos, denominados α, β y γ, unidos por puentes disulfuro. Los seis N-
terminales se ensamblan para formar una región central voluminosa denominada dominio E.
Los carboxilos terminales se ensamblan en los dos extremos de la molécula para formar los
dos dominios D. La trombina cliva los fibrinopéptidos A y B de los N-terminales que
sobresalen de cada una de las dos cadenas alfa y beta, respectivamente, lo que reduce el peso
molecular global en 10.000 Da. El fibrinógeno clivado se denomina monómero de fibrina.
Es una proteína que tiene una vida media de 100 horas y tiene cuatro funciones principales:
es la proteína estructural que da origen a la fibrina, participa como puente entre plaquetas
para la agregación plaquetaria a través de la interacción con la GP IIb/IIIa, es un inhibidor de
coagulación porque se une a la trombina (se le conoció algún día como antitrombina I) y es
un sustrato para la interacción con otras proteínas como el factor XIII y las proteínas de la
fibrinólisis.
La coagulación sólo consume el 2 a 3% de la cantidad total del fibrinógeno. Esto hace
suponer que la mayor parte del fibrinógeno realiza funciones diferentes a la hemostasia, por
ejemplo, la ovulación, el mantenimiento del embarazo, la inflamación, la angiogénesis y la
cicatrización de las heridas, entre otras.
Colágenas
Hemostasia primaria es el proceso de formación del tapón plaquetario iniciado ante una lesión
vascular, llevándose a cabo una estrecha interacción entre el endotelio y la plaqueta. Normalmente
las plaquetas no se adhieren al vaso sanguíneo; esto sólo ocurre cuando existe lesión en el vaso
sanguíneo y se expone la colágena del subendotelio, permitiendo así la activación de las plaquetas.

Ante una lesión vascular, las plaquetas se unen al subendotelio o al tejido perivascular expuesto a la
sangre. Este proceso inicial se llama adhesión plaquetaria. Aunque el endotelio tiene múltiples
proteínas adhesivas, la más importante para la adhesión plaquetaria es el colágeno.

El colágeno se une a la plaqueta mediante la GPIb/IX y el factor de von Willebrand (FvW), éste se
une al colágeno y cambia su conformación, lo que permite que la GPIb/ IX se le una, fijando la
plaqueta al colágeno.

Fibrinolisis
La fibrinolisis es una serie de eventos en cascada de zimógenos, enzimas activas e
inhibidores que evita el deposito de fibrina en el vaso e impide la obstrucción del flujo.
Depende de la enzima plasmina cuyo precursor es el plasminógeno. Este se encuentra en el
plasma y se convierte en plasmina por activadores intrínsecos y extrínsecos. Los primeros
actúan si la sangre contacta superficies extrañas. Los extrínsecos están fuera de la sangre en
casi todos los tejidos y en el endotelio. El aTP tiene gran afinidad por la fibrina y es muy
importante por su proximidad al flujo sanguíneo. Se libera del endotelio en caso demanda
fisiológica, local o sistémica, como en trombosis, ejercicio, uso de epinefina o presencia de
trombina. La plasmina hidroliza patológicamente al fibrinógeno (fibrinogenolisis), o
fisiológicamente a la fibrina (fibrinolisis), generando productos de degradación del
fibrinógeno (PDFs) o de la fibrina (PDfs).
El sistema fibrinolítico esta regulado por inhibidores especificios que limitan la generación
y accion de la plasmina. Los más importantes son el laTP-1 y la α2-antiplasmina.
Bibliografía:
• G.J Ruiz Argüelles, “Fundamentos de Hematología”. 4ta ed. Editorial medica
panamericana. S.A de C.V, 2009 pp 229-241
• Rodak B. “hematología Fundamentos y Aplicaciones Clínicas. 2da ed. Editorial
Medica Panamericana. Buenos Aires. 2005 pp 611-631.
• Dr. Oscar Iván Flores-Rivera, Dra. Karina Ramírez-Morales y colaboradores,
“Fisiología de la coagulación” 2014 Medica de anestesiología. Disponible en:
https://www.medigraphic.com/pdfs/rma/cma-2014/cmas142c.pdf
• Dr. Norberto Quezada Velásquez, “Texto de hematología clínica.”1ra Ed. Fondo
Editorial Comunicacional del Colegio Medico del Perú. 2017. Pp 337-340.