TEMA 3: REGULACIÓN DE LA GLUCÓLISIS Y GLUCONEOGÉNESIS

Coordinación de la regulación de Glucólisis y Gluconeogénesis

Un bajada en los niveles de Glc en sangre va a repercutir en la inhibición de la gloculisis

y el aumento de la gluconeogénesis para aumentar la concentración de Glc. La
regulación se realiza al nivel de los tres pasos irreversibles que presentan tanto glucólisis
como gluconeogénesis. En principio, atendiendo al esquema posterior el balance de
estos procesos (glucólisis + gluconeogénesis) sería ATP + H2O para dar ADP + Pi + calor.
En realidad, el flujo en cada paso está regulado por a disponibilidad de sustrato.

Regulación por hexokinasa (HK): isoenzimas

En músculo, de las 4 isoenzimas, la Hexokinasa II es la más

abundante con alta afinidad por Glc (0.1 mM). Dado que
la glucemia es 4-5 mM, la enzima está siempre en Vmax,
saturada. Hexokinasa I y II están alostéricamente
inhibidas por Glc 6-P.
Mientras que el músculo consume Glc, el hígado la
produce o la consume para mantener la glucemia
constante La isoenzima en hígado es la glucokinasa
(hexokinasa IV) con una km de 10 mM. Dado que GLUT2
rápidamente equilibria [Glc] en sangre y en el hepatocito,
la Km de la glucokinasa permite el control directo de la
glucemia. Dado que no se satura, puede incrementar su
velocidad a [Glc]>10 mM.

1
 La Glucokinasa se une reversiblemente a una proteína regulatoria específica del hígado
y su unión es mucho más fuerte en presencia del efector alostérico Fru 6-P, que compite
con la Glc. La enzima regulatoria retiene a la Glucokinasa en el núcleo, separándola del
citosol inhibiendo así la glucolisis. La Glucokinasa no se inhibe por Glu 6-P. Además la
insulina (marcador de altos niveles de glucosa) induce la transcripción de la Glucokinasa

Exceso de Fructosa en la dieta afecta directamente a esta regulación. La fructosa es un

componente de frutas, miel, verduras y jarabe de maíz (usado en bebidas carbonatadas
como edulcorante). En el hígado se convierte a Fru 1-P, compuesto que promueve la
disociación de la Glucokinasa de su enzima reguladora, cortando el control de al Fru 6-P
Su exceso lleva a lipogénesis e hipertriacilglicerolemia

Regulación por fosfofructokinasa-1 (PFK-1)

El paso de la PFK-1 es el que irrevocablemente

lleva la Glc hacia la vía glucolítica. Esta enzima
tiene múltiples sitios regulatorios de unión de
efectores alostéricos:

- ATP inhibe a la PFK-1 en un sitio alostérico y

bajando la afinidad por la Fru 6-P.

- ADP y AMP actúan alostéricamente para

eliminar la inhibición por ATP

- Citrato a altas concentraciones también

potencia el efecto inhibitorio de ATP. El
citrato suele jugar un papel de señal
intracelular del estado del metabolismo
energético

- La Fru 2,6-bisfosfato activa fuertemente la

enzima, en el hígado es necesaria para su
funcionamiento.

2
Regulación por pH de la PFK-1: La glucólisis anaerobia acumula lactato en el músculo. El
lactato se excreta a la sangre para evitar acidificación intracelular (a cambio se corre el
riesgo de acidosis láctica) en un simporte con H+. Cuando el flujo de sangre es
inadecuado (ataque al corazón, ejercicio intenso, ...) , los H + no pueden salir
suficientemente rápido. En casos severos, el dolor es muy intenso. El aumento de
protones inhibe la reacción, sin embargo si la [AMP] es alta, se evita esta inhibición de
la PFK-1 puesto que el AMP es un indicador de que la energía disponible en la célula es
baja.

Regulación por piruvato kinasa (PK)

La enzima piruvato kinasa tiene efectores alostéricos negativos (la inhiben) de las tres
isoenzimas son las altas concentraciones de ATP, el Acetil- CoA, y ácidos grasos de
cadena larga.

 La PK del hígado (forma L) se regula por fosforilación. La baja glucemia libera

glucagón, y la proteínkinasa dependiente de cAMP fosforila al isozima L,
inactivándola.
 En músculo, la adrenalina sube la [cAMP] y activa la hidrólisis del glucógeno,
activando la glucólisis..
 Células cancerosas expresan la PKM2, una variante de splicing de la forma del
músculo . No se conoce específicamente cómo mejora la glucólisis

Regulación del destino del piruvato

El primer punto de control de la gluconeogénesis es a

nivel del uso de piruvato.

Cuando se usan ácidos grasos como combustible en el

hígado, se produce acetil-CoA que es un efector
alostérico positivo de la piruvato carboxilasa y negativo
de la piruvato deshidrogenasa. Además, cuando las
necesidades energéticas están cubiertas, la [NADH] sube
e inhibe el TCA, acumulándose acetil-CoA

3
Regulación por fructosa bisfosfatasa-1 (FBP-1)

Se inhibe por AMP

La PFK-1 se encuentra en el mismo paso pero

en la glucólisis, por lo que es lógico pensar
que si el AMP activa la glucólisis inactive la
gluconeogénesis.

Regulación por Fru 2,6-bisfosfato

La Fru2,6-bifosfato es un potente regulador de tanto

glucólisis como gluconeogénesis. Cuando la glucemia
cae, se libera glucagón para el hígado produzca y libere a
la sangre Glc. Las fuentes de Glc son el glucógeno y la
gluconeogénesis. Esta regulación hormonal está
mediada por la Fru2,6-bisfosfato, efector alostérico de
PFK-1 y FBPase-1. Aumenta la afinidad de la PFK-1 por
Fru6-P y baja la afinidad por sus inhibidores alostéricos ATP y citrato. De hecho, a las
concentraciones fisiológicas de ATP y Fru6-P, la PFK del hígado es inactiva a menos que
se le asocie Fru 2,6-BP. Inhibe a la FBPase-1

Además no es un intermediario ni de glucólisis

ni de gluconeogénesis. Se sintetiza a partir de la
Fru 6-P por la PFK-2 y se degrada por la FBPase-
2. Estas son dos actividades enzimáticas de la
misma proteína bifuncional. La predominancia
de una u otra actividad depende del equilibrio
glucagón(o adrenalina)/insulina

4
La PFK-2/FBP-2 del corazón es una
isoenzima en la que la fosforilación
aumenta la actividad PFK-2. La
fosforilación es llevada a cabo por la PKA
y la PKB. La PKA es activada por isquemia
(bajada de O 2 en sangre), se aumentan los
niveles de glucólisis para aumentar así el
bombeo de sangra y por tanto el aporte
de oxígeno.

La isoenzima de músculo esquelético no está controlada por fosforilación /

defosforilación sino por la [Fru 6-P] intracelular que es tanto modulador alostérico como
sustrato. En este caso la actividad PFK-2 aumenta cuando hay concentraciones altas de
Fru 6-P

Las células cancerígenas tienen en ocasiones isoformas especiales de la PFK-2/FBP-2 en

el que la actividad kinasa es muy alto. Esto explica en parte la alta tasa de glucólisis en
tumores

La Xilulosa 5-fosfato controla los niveles de Fru 2,6 BP. Es un producto del ciclo de las
pentosas fosfatos. Xyl 5-P activa a la fosfoproteín fosfatasa PP2A, que desfosforila la
enzima PFK-2/FBP-2, estimulando la glucólisis. También estimula la lipogénesis como
resultado del NADPH producido en el ciclo de las pentosas fosfato