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Oncologia

Quinta lezione Il melanoma

Il melanoma è un tumore maligno che ha origine dai melanociti, cellule che producono la melanina( il
pigmento che conferisce alla cute la sua colorazione) . Può avere anche origine extracutanee infatti i
melanociti sono presenti nella cute(melanoma cutaneo), nella mucosa( come la mucosa del cavo orale,
dell’intestino, del retto, della vagina) o a livello dell’occhio (melanoma uveale o melanoma delle mucose in
varie mucose)

Il melanoma è un tumore che ha un incidenza poco frequente, non superiore al 5%, rispetto agli altri
tumori, la mortalità non è variata grazie all’identificazione di questo fenomeno in età precoce (sia grazie
alla disposizione di diversi farmaci e sia grazie ai diverse campagne di screening). Sono presenti delle
regioni che sono maggiormente esposte a questo fenomeno come il nord America, l’Oceania e l’ Europa.

I fattori di rischio sono:

a) Fototipo (il colore più chiaro della pelle ha un incidenza maggiore rispetto a un colore più scuro)
b) Fattori genetici dovuta a:
1) Storia personale : un paziente che ha avuto un melanoma ha un grande rischio di sviluppare un
secondo melanoma rispetto all’interna popolazione
2) Storia familiare: un parente di primo grado ha un rischio relativo 2-8 volte di sviluppare un
melanoma, se un suo familiare ne è stato affetto
3) Melanoma familiare : costituisce il 12% dei casi, tumori primari multipli e età giovanile
c) Esposizione ai raggi ultravioletti (in particolar modo i lettini abbronzanti)
d) Esposizione al sole ( bisogna evitare le fasce orarie più pericolose dalle 12 alle 16, bruciature in età
infantile perché si ha maggiore probabilità di sviluppare il tumore e le bruciature in pazienti
immunosoppressi (per esempio chi fa un impianto di fegato)).
e) Lesioni precursoli del cancro:
1) Nevi displastici, nevi irregolari che hanno un diametro maggiore di 5mm che possono essere
multipli che hanno un colorito forte
2) Nevi congeniti, quei nevi di grandi dimensioni presenti nell’individuo sin dalla nascita
3) Xeroderma pigmentoso è presente in quei soggetti che non riescono a riparare dei processi di
dna legate alle radiazioni ultraviolette (USTIONATI)

A seconda del sesso dell’individuo abbiamo dei siti di insorgenza diversi perché abbiamo un esposizione al
sole diversa, proprio per questo motivo il melanoma negli uomini è più frequente nella testa ( a causa della
loro calvizia), il tronco e il collo mentr
e nelle donne è più
frequente nel tronco, nelle gambe e nei piedi.

Esistono due tipi di prevenzione

a) Prevenzione primaria: sono quelle campagne sociali che vengono effettuate per ridurre l’incidenza
del tumore. Esse hanno l’obiettivo di cambiare i nostri stili di vita in modo che il tumore non si
formi. Questo tipo di prevenzione è destinata agli individui sani. Dunque è importante proteggersi
evitando le ore più calde, mettersi la crema protettiva..
b) Prevenzione secondaria: è una serie di misure che cercano di scoprire il tumore in una fase precoce.
Questo tipo di prevenzione è destinata a quei soggetti che hanno un maggior rischio di sviluppare
questa neoplasia, persone potenzialmente malate. Se le campagne di screening (controllo dei nei)
che vengono effettuate durante questa prevenzione, avrò una ridotta mortalità di questa neoplasia.
Le campagne di screening consistono in un controllo dei nei mediante l’utilizzo del sistema ABCDE,
in cui A sta per asimmetria del neo, b sta bordi irregolari, c sta per la policromia del colore, d sta
per valutazione del diametro maggiore di 6 ed e sta per espansione del neo.
Il melanoma può avere due fasi di crescita:

a) in senso orizzontale: nella fase di crescita radiale, il melanoma cresce orizzontalmente all’interno
dello strato epidermico e degli strati superficiali del derma.
b) in senso verticale : nel tempo , tuttavia, il modello di crescita assume una componente verticale e il
tumore si estende agli strati più profondi come una massa in espansione.
Quando il neo cresce in maniera sopraelevata,dall’epidermide si sta approfondendo del derma, dove
all’interno ci sono i vasi sanguigni, più è profondo il melanoma, più abbiamo la possibilità che questo
melanoma crei metastasi a distanza.

Nel caso in cui una donna andasse a fare una visita di controllo, potremmo appunto vedere come il neo sia
cresciuto, cosa facciamo?

La prima cosa che chiediamo è l’origine di questo neo, dunque verifichiamo se questo neo era già presente
( nel 25% i melanomi nascono da nei già preesistenti) e si è esteso oppure se questo neo sia comparso dal
nulla. Successivamente viene applicata la regola ABCDE in cui viene valutata la simmetria, i bordi irregolari,
il colore, il diametro e l’evoluzione grazie alla quale riusciamo a identificare se il neo analizzato o meno è un
melanoma. I sintomi iniziali sono il prurito ( porta al sanguinamento) e la parestesia ( una diminuzione della
sensibilità) , nella fase avanza i sintomi sono l’infiammazione, l’abrasione, l’ulcerazione, il sanguinamento e
il dolore osseo.

Per giungere alla Diagnosi si deve effettuare l’anamnesi in cui viene fatta un indagine sulla storia del
paziente, l’esame clinico in cui viene applicata la regola dell’ ABCDE e poi viene eseguita la dermoscopia
eseguita dal dermatologo dalla quale si riesce a comprendere se il neo può rimanere li in sede oppure è
necessaria l’asportazione , questo viene effettuato in caso di sospetto di neoplasia ma L’unica indagine di
certezza è rappresentato dall’esame ISTOLOGICO, nel quale dobbiamo prendere questo neo ed asportarlo
effettuando successivamente la biopsia, di tipo INCISIONALE incisione nella lesione tumorale in cui vado a
prendere una piccola parte mentre l’escissione consiste nel rimuovere completamente la lesione. Il
campione preso viene analizzato in anatomia patologia attendiamo la risposta di questo esame istologico il
quale ci indicherà che il campione esaminato è un melanoma, il quale viene dedotto da una serie di
informazioni fondamentali perché ci consentono di capire che cosa il pz deve effettuare. Dunque
nell’esame istologico saranno presenti diversi fattori:

a) i livelli di clark fa riferimento alla crescita verticale, dall'epidermide al grasso sottocutaneo; sono
presenti 5 stadi che indicano la localizzazione del melanoma, per esempio se in un referto il livello
di clark è presente al livello 1 vuol dire che il melanoma è presente nell’epidermide o nel derma
b) i livelli di breslow (mm) indica lo spessore che il melanoma ha infiltrato nel derma o nell’epidermide
facendo riferimento alla crescita radiale,è composto da 4 stadi in cui il quarto indica che il
melanoma è superiore
c) Se il melanoma è ulcerato oppure no
d) Numero di mitosi : quanta replicazione ha
e) Se sono presenti dei linfociti
f) La regressione del melanoma
g) Che tipo di melanoma mettendo in correlaizione la parte istologia dalla parte clinica , essi sono:
1) Melanoma superficiale ,60/70% dei casi,
2) Melanoma nodulare 10/20%, non cresce soltanto all’esterno in senso verticale ma anche
all’interno dell’epidermide, ha maggiore probabilità di ulcerarsi
3) Lentigo Maligna è una forma di melanoma che nasce sul volto delle persone generalmente
anziane che hanno avuto una forte foto esposizione come per esempio nel caso dei contadini
4) Melanoma acrale che interessa le estremità, il quale nasce sotto il letto ungueale si tratta di un
colorito scuro simile ad un livido che con il tempo la sua colorazione non varia, è frequente
negli afro americani
5) Il melanoma delle mucose
6) Melanoma amelanotico è una rara forma caratterizzata dalla mancanza di pigmento visibile.
Localizzato nel distretto cutaneo mucoso il quale può provocare un nodulo cutaneo con minimo
cambiamenti della pelle
7) Melanoma della coroide è un melanoma raro, all’anno 500 persone in italia sono affetti da
questo melanoma.

Dopo aver effettuato la diagnosi, si passa alla stadiazione del melanoma dal quale appunto riusciremo a
comprendere se il tumore ha già stadiatizzato, l’approccio terapeutico dipende dallo stato, solo
individuando la stadiazzione del tumore riusciremo a individuare quali indagini strumentali devono essere
effettuate per riuscire a capire.

Il melanoma può avere una diffusione privilegiata per i linfonodi e quindi una diffusione linfatica la quale
dipenderà dal grado di penetrazione del melanoma della cute oppure può avere una diffusione ematica che
interesserà il fegato, il cervello ,il corpo, i polmoni , per via cutanea

Quali sono le indagini strumentali dobbiamo effettuare a un paziente con diagnosi da melanoma?

1) Ecografia delle stazioni linfonodali


2) Tac total body col mezzo di contrasto
3) Pet
4) Risonanza magnetica del cervello viene eseguita quando nella tac total body il cervello presenta
una o piu lesioni.

Il tumore da metastasi cutanea da melanoma vengono divise in:


a) Satellitosi sono lesioni secondarie che si verificano nel derma o per via sottocutanea entro 2 cm
dalla lesione primitiva che risulta essere asportata
b) Metastasi in transito sono delle lesioni localizzate nel derma o per via sottocutanea oltre i 2 cm
dalla lesione primitiva

Scenario in cui il melanoma è localizzato in cui non sono presenti metastasi a distanza, nel caso in cui il
melano sarà eliminato ma la metastasi sarà presente in altri organi si andrà ad effettuare una terapia
sistemica nel quale il tumore ha già metastatizzato ovunque, DUNQUE SI IDENTIFICHERA’ LA TERAPIA
SISTEMICA IN FASE AVANZATA.

Se invece attraverso le varie indagini non riusciamo a individuare niente a livello macroscopico, si effettuerà
un secondo intervento chirurgico che ci consentirà appunto di definire se il pz è guarito oppure no. Il
secondo intervento chirurgico dipenderà dalla capacità del melanoma di infiltrare l’epidermide e il derma,
dunque verrà determinato dallo spessore di Braslow, quindi quando attraverso il referto si riuscirà a
determinare che il tumore è localizzato e non ha dato metastasi a distanza, se il lo spessore del melanoma è
minore di 0,85 mm il pz è già guarito grazie all’esportazione della lesione, nel caso in cui abbiamo un
melanoma che ha uno spessore >0,85 che si sta ingigantendo al di sotto del derma dobbiamo ripulire la
zona in cui c’era il melanoma grazie a un secondo intervento chirurgico grazie ad una manovra di
“allargamento” vicino alla lesione che abbiamo asportato andando a fare la ricerca del linfonodo sentinella.
Il linfonodo sentinella ha l’obiettivo di FAR DRENARE IL SISTEMA LINFATICO grazie all’utilizzo di diverse
procedure , se questo linfonodo risulta essere negativo significa che tutti i linfonodi non hanno metastasi,
mentre se invece è positivo significa che il primo linfonodo e gli altri linfonodi hanno metastasi e lesioni a
distanza. Viene effettuata la tecnica a linfonodo sentinella, sconsigliando l’asportazione di tutti i linfonodi,
perché se io asporto tutti i linfonodi in ascella non riesco più a effettuare il compito che il linfonodo deve
eseguire e il risultato risulta provocare più danni per l’individuo che benefici, per questo motivo nel corso
degli anni si è andati ad effettuare la tecnica del linfonodo sentinella, possibile solo nel melanoma e nella
mammella, con l’obiettivo di eliminare soltanto il singolo linfonodo sentinella e non l’asportazione
completa di tutti i linfonodi presenti.

Quando si va ad effettuare l’asportazione del linfonodo sentinella abbiamo ottenuto un quadro completo
del paziente, il quale ha una malattia localizzata. Se il paziente ha una malattia localizzata, la durata di vita
della persona risulta diminuire in maniera netta, radicale, talvolta inferiore a 6 mesi di vita. Ad oggi però ci
troviamo in una situazione completamente ribaltata perché alla somministrazione di diversi farmaci la
probabilità di un paziente che ha un melanoma metastatico di vivere ad un anno è del 70%, dunque solo
una percentuale inferiore del 30% può morire entro un anno

Quale trattamento eseguiamo se abbiamo un paziente con melanoma metastatico?

IIl 50% delle persone in cui è presente il melanoma metastatico abbiamo la presenta di alcune
modificazioni:

a) Individuare la modificazione del gene BRAF


b) Viene effettuato un trattamento di combinazione tra due farmaci contenenti uno i BRAF INIBITORI
e l’altro I MEK INIBITORI
b.1) Vemurafenib ( Braf inibitori) + Cobimetinib ( Mek inibitori)
b.2) Dabrafenib ( braf inibitore) + trametinib ( mek inibitore)

L’altro 50% delle persone che non hanno mutazione del gene braf, non viene somministrata la
combinazione tra questi due farmaci, ma viene eseguita l’immunoterapia.

La tecnica dell’immunoterapia è una tecnica ideata da James è. Allison e Tasuku Honjo, hanno vinto 2 premi
nobel ,i quali hanno individuato quale è il meccanismo attraverso il quale possiamo utilizzare dei farmaci
che vanno a stimolare il nostro sistema immunitario contro un tumore, rispetto ai farmaci utilizzati per il
trattamento della modificazione del gene BRAF, l’immunoterapia ha un trattamento diverso:

Il tumore il nostro sistema immunitario lo riconosce come un elemento estraneo del nostro organismo
mentre invece una cellula cancerosa producendo delle proteine alterate è una cellula che viene
riconosciuta dal sistema immunitario. L’individuo muore di cancro perché la cellula tumorale ha creato dei
meccanismi in grado di evitare il riconoscimento del sistema immunitaria, è come se la cellula tumorale
creasse delle barriere di protezione che lo consentissero di entrare all’interno del nostro organismo senza
farsi riconoscere (AGENTE 007) dai linfociti e dunque sempre provocare un sistema di difesa da parte
dell’organismo. L’obiettivo dell’immunoterapia è quello di rompere la barriera che il tumore crea per non
farsi riconoscere in modo che i linfociti presenti nel nostro sistema immunitario lo riconoscano come
agente estraneo e lo attacchino .

I linfociti coinvolti sono di tipo B e di tipo T, i B producono degli anticorpi che ci proteggono dai batteri
mentre i linfociti T intervengono per effettuare il controllo delle neoplasie. La cellula del linfocita t per
riconoscere qualsiasi corpo estraneo è necessario che questo corpo gli sia presentato da un’altra cellula,
per esempio i macrofagi. Nel momento in cui avviene questo riconoscimento il linfocito t si mette in difesa,
ma per poter combattere è necessario che gli sia mandato un secondo stimolo mediante il
ricongiungimento di altre due molecole una presente sul linfocito t e una presente sulla cellula che
presenta l’antigeno, il riconoscimento viene effettuato da b7 (cellula che presenta l’antigene) e cd28
( linfocito t) , quando viene effettuato il secondo segnale definito SEGNALE DI COSTIMOLAZIONE il quale
manda lo stimolo al linfocita t di moltiplicarsi per andare a combattere il tumore. Per evitare l’origine di
malattie autoimmuni il linfocita t non è sempre attivo per questo motivo sono presenti dei meccanismi co-
inibitori che inibiscono l’attivazione controllando il linfocito t. Il corretto funzionamento del linfocita t
dipende dall’equilibro tra le molecole co-inibitore e co-attivatorie. Dopo che il b7 si è legato a cd20,
dandogli il comando di proliferare dopo circa 48 h, interviene una nuova molecola CTLA-4 la quale blocca
l’attivaizone del linfocito,legandosi a B7 inibisce il linfocita. Nel tumore questo meccanismo non è ben
regolato ma il CTLA-4 è una molecola cosi potente che impedisce l’attivazione del linfocita (c’è il
riconoscimento ma non c’è il segnale di costimolazione perché è presente il segnale co-inibitorio per cui il
segnale non si attiva.

I medici che hanno vinto il nobel per questo motivo hanno creato anticorpo monoclonale IPILIMUMAB che
si blocca al dominio extracellulare di CTLA-4 bloccando impedisce il legame inibitorio. E’ UNA DOPPIA
INIBIZIONE : IO IMPEDISCO IL LEGAME IMPENDENDO IL LEGAME, TOLGO IL FRENO INIBITORIO E IL
LINFOCITO VIENE ATTIVATO.

Dunque ANTI-CLLA4, IPILIMUMAB, E’ UN ANTICORPO MONOCLONALE, IL QUALE A DIFFERENZA DI BRAF E


KAF VIENE SOMMINISTRATO IN VIA ENDOVENOSA , E’ STATO IL PRIMO A ESSEREUTILIZZATO PER ESEGUIRE
L’IMMUNOTERAPIA.

Quali sono gli effetti collaterali dell’immunoterapia? Andando a inibitore il freno inibitorio, attivando in
maniera costitutiva il linfocita, il linfocita porta una serie di reazione autoimmuni che interessano tutti gli
organi, si potremmo avere eruzione cutaneo,uveiti , ipofisiti, pancreatiti dunque scatutiranno dei processi
infiammatori scatenati dall’attivazione dei linfociti T.

Altra categoria di farmaci oltre i ANTI CLTA4 SONO GLI ANTI-PD1 i quali sono soggetti a dei meccanismi co-
inibitori che inibisce l’attivazione del linfocita evidente nel legame PD1 (recettore) E PDL1(ligando) che si
trova tra il tumore – antigena. Bloccando il legame co-inibitorio andiamo ad attivare il linfocita e dunque
rappresenta un altro mezzo che il nostro sistema immunitario utilizza per sconfiggere il tumore.

Se il pz con melanoma metastatico non ha mutazione in BRAF , fa l’immunoterapia mentre invece il pz con
melanoma metastatico con mutazione in BRAF può fare non soltanto i BRAF e i MAK inibitori ma può anche
l’immunoterapia.

L’immunoterapia non dipende da nessuna mutazione genetica è soltanto un meccanismo che cerca di
attivare il sistema immunitario nei confronti del tumore, indipendentemente dalla mutazione del tumore, è
un trattamento efficace esclusivo il trattamento BRAF E MAK per i pz che hanno mutazioni in BRAF.
Tumore allo stomaco.

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