HIPOPOCAMPUS 22: 399–408 (2012)
La 7,8-dihidroxiflovona, un agonista del receptor TrkB, bloquea el deterioro de la memoria espacial a
largo plazo causado por el estrés de inmovilización en ratas
Rau l l Andero, 1,2 Nuia Daviu, 1,2 Rosa Maria Escorihuela, 1,3 Roser Nadal, 1,4
y Antonio Armario 1,2 *
RESUMEN: Los pacientes con trastorno de estrés postraumático (TEPT) muestran cog-
Déficit positivo, pero no está claro si son consecuencia de la patología o un factor de vulnerabilidad
preexistente al TEPT. Los modelos animales pueden ayudar a demostrar si la exposición a ciertos
factores estresantes puede inducir un deterioro duradero (LL; días) de las tareas de memoria
dependientes del hipocampo y caracterizar los mecanismos neurobiológicos. Ratas machos adultas
fueron expuestas a la inmovilización de 2 h en tableros (IMO), un estresante severo, y el aprendizaje
espacial en el laberinto de agua de Morris (MWM) se estudió días después. La exposición a la OMI
no modificó el aprendizaje o la memoria a corto plazo en el MWM cuando el aprendizaje comenzó 3 o
9 días después de la OMI, pero las ratas estresadas mostraron memoria deteriorada a largo plazo en
ambos momentos, de acuerdo con la gravedad del estresor. Se necesitan nuevos tratamientos para
prevenir los síntomas de TEPT. Así, Teniendo en cuenta la posible función protectora del factor
neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) en la función del hipocampo, se administró
7,8-dihidroxifluona (7,8-DHF), un agonista recientemente caracterizado del receptor TrkB de BDNF,
antes o después de IMO en experimentos adicionales. . Una vez más, la exposición a IMO dio como
resultado un déficit de LL en la memoria a largo plazo, y dicha alteración se evitó mediante la
administración de 7,8-DHF ya sea 2 h antes de IMO u 8 h después de la finalización de IMO. El
hallazgo de que el deterioro de la memoria espacial inducido por IMO se evitó mediante la
potenciación farmacológica de la vía TrkB con 7,8-DHF incluso cuando el medicamento se administró
8 h después de IMO sugiere que el deterioro inducido por IMO probablemente sea un proceso de LL
que es fuertemente depende de la integridad del sistema BDNF-TrkB y es susceptible a
intervenciones terapéuticas posteriores al estrés. 7, V
V C 2010 Wiley Periodicals, Inc.
PALABRAS CLAVE estrés; inmovilización; 7,8-dihidroxifluona; espacial
memoria; TEPT
INTRODUCCIÓN
Se han descrito alteraciones cognitivas en el trastorno de estrés postraumático (TEPT),
siendo particularmente relevante el deterioro de ciertos
1 Instituto de Neurociencias, Universidad Autónoma de Barcelona, ​Bellaterra 08193, Barcelona,
​España; 2 Unidad de Fisiología Animal, Facultad de Biociencias; 3 Unidad de Psicología Médica,
Facultad de Medicina; 4 4 Unidad de Psicobiología, Facultad de Psicología.
Se puede encontrar información de respaldo adicional en la versión en línea de este artículo.
Patrocinador de la subvención: MCINN; Número de subvención: SAF2008–01175; Patrocinador de la subvención: ISCIII; Número de
subvención: RD06 / 0,001 / 0,015; Patrocinador de la subvención: GdC; Número de subvención: SGR2009–16.
* *Correspondencia a: Antonio Armario, Instituto de Neurociencias y Departamento de Biología Celular,
Fisiología e Inmunología, Unidad de Fisiología Animal, Facultad de Biociencias, Universidad
Autónoma de Barcelona, ​Bellaterra 08193, Barcelona, ​España. Correo electrónico:
Antonio.Armario@uab.es Aceptado para su publicación el 16 de septiembre de 2010 DOI 10.1002 /
hipo.20906
Publicado en línea el 6 de diciembre de 2010 en la Biblioteca en línea de Wiley
(wileyonlinelibrary.com).
VV C 2010 WILEY PERIODICALS, INC.
aspectos de la memoria declarativa (McNally, 1998; Golier et al., 2002;
Yehuda et al., 2004; Gilbertson et al., 2006; Johnsen y Asbjornsen, 2008),
considerada como una tarea dependiente del hipocampo. Sin embargo,
sobre la base de algunos estudios innovadores con veteranos de la Guerra
de Vietnam, parece que la reducción del volumen del hipocampo y la
memoria explícita defectuosa puede ser un factor de vulnerabilidad para
desarrollar TEPT después de experimentar situaciones traumáticas en lugar
de una consecuencia del TEPT (Gilbertson et al., 2002, 2006, 2007). Sin
embargo, estos hallazgos relevantes no impiden que la exposición a
estresores traumáticos pueda inducir un deterioro de larga duración (LL) en
las tareas de memoria dependientes del hipocampo.
En los animales, se ha encontrado repetidamente que el estrés influye
en el aprendizaje y la memoria, aunque los efectos dependen
notablemente de la tarea particular a aprender y también de las
características (tipo, intensidad y duración) del estresor (Kim et al., 2006 ;
Shors, 2006; Sandi y Pinelo-Nava, 2007). En resumen, se ha informado
que la exposición aguda y crónica a los factores estresantes mejora el
condicionamiento del miedo, al tiempo que perjudica el espacio
aprendizaje considerado un hipocampo
Tarea dependiente. Sin embargo, generalmente se han informado efectos a
corto plazo (generalmente dentro de las 48 h posteriores al estrés). Los
efectos más duraderos deberían ser una característica relevante de los
modelos animales de TEPT putativos, pero solo unos pocos trabajos han
reportado tales cambios de LL. En ratas, la exposición a un solo paradigma
de estrés prolongado (SPS) perjudicó la adquisición inicial (primeros 2 días),
pero no la retención a largo plazo (24 h) de la memoria espacial en el
laberinto de agua de Morris (MWM), cuando el entrenamiento comenzó 7
días después del estrés, pero no al día siguiente, lo que sugiere un período
de incubación (Kohda et al., 2007). Una breve exposición de las ratas a los
olores de los gatos ha dado resultados inconsistentes en el MWM (Cohen et
al., 2003, 2006), mientras que en una cepa de ratones particularmente
sensibles (BALB / c), la exposición a los gatos causó un deterioro de la LL
en otros dos hipocampos. -dependiendo de las tareas, el laberinto radial,
2006).
El hipocampo es un área del cerebro particularmente sensible al
estrés y a los glucocorticoides (McEwen, 1999), cuya integridad
funcional parece depender notablemente del factor neurotrófico
derivado del cerebro (BDNF), una neurotrofina crítica para el
desarrollo neuronal, la supervivencia y la plasticidad (Binder y
Scharfman,
2004). Tanto BDNF como su receptor de alta afinidad
400 ANDERO Y AL.
Los TrkB se expresan altamente en la formación del hipocampo (HF), donde son
necesarios para la potenciación a largo plazo (LTP) y la memoria a largo plazo
(Lu et al., 2008; Waterhouse y Xu,
2009). La expresión de BDNF también es sensible al estrés, aunque la dirección de los
cambios depende de la región del cerebro (Smith et al., 1995a; Bland et al., 2007). En la
insuficiencia cardíaca, la exposición a un estresor severo como la inmovilización en
tableros (IMO) aumentó transitoriamente los niveles de ARNm de BDNF (Marmigere et
al.,
2003), pero una exposición más prolongada eventualmente redujo la expresión
del gen BDNF, particularmente en la circunvolución dentada (Smith et al.,
1995a, b; Ueyama et al., 1997; Rasmusson et al., 2002; Marmigere et al.,
2003; Bland et al., 2007; Nair et al., 2007). La expresión de BDNF en la IC
puede desempeñar un papel protector contra las consecuencias negativas de
los estresores severos como la administración crónica de BDNF en el
hipocampo antes y durante la exposición a la restricción crónica protegida del
deterioro del aprendizaje inducido por el estrés en el MWM (Radecki et al.,
2005). Curiosamente, un fármaco, la 7,8-dihidroxifluona (7,8-DHF), se ha
descrito recientemente como el primer compuesto que, cuando se administra
por vía sistémica, se une con gran afinidad al receptor TrkB y activa su
cascada de señalización aguas abajo (Jang et al., 2010). Adicionalmente,
2010).
Sobre la base de los marcadores más aceptados de intensidad de estrés, incluyendo
hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA) hormonas,
La inmovilización de ratas en tableros (OMI) es probablemente uno de los factores estresantes
más graves (es decir, Armario et al., 1990; Márquez et al.,
2002). De hecho, la OMI induce una respuesta de HPA mucho mayor que la
exposición al olor a gato (Muñoz-Abellan et al., 2008), un modelo animal de TEPT
(Armario et al., 2008). Además, se ha descubierto que una sola exposición a la OMI
induce sensibilización conductual y HPA LL después de la exposición a estresores
leves adicionales (Belda et al., 2008). Por todas estas razones, probamos las
hipótesis de que una sola exposición a la OMI podría provocar deficiencias de LL en
el aprendizaje espacial en el MWM y que tales deficiencias pueden reducirse o
prevenirse mediante la administración previa y posterior de 7,8-DHF.
MATERIALES Y MÉTODOS
Animales
Ciento treinta y seis, 2 meses de edad, se utilizaron ratas Sprague-Dawley
machos. Se obtuvieron de la instalación de animales de la Universitat
Auto`noma de Barcelona. Después de la llegada, se alojaron en parejas en
condiciones estándar de temperatura (21 8 C 6 6 1 8 C) y luces (luces encendidas piscina en cajas opacas.
entre las 08.00 y las 20.00 h). Comida y agua estaban disponibles a voluntad.
El protocolo experimental fue aprobado por el Comité de Ética de la Universitat
Auto`noma de Barcelona y se llevó a cabo de conformidad con la Directiva del
Consejo de las Comunidades Europeas (86/609 / CEE).
Hipocampo
Procedimientos generales
Los animales recibieron tres sesiones de manejo antes de comenzar el experimento.
Todos los procedimientos experimentales se llevaron a cabo en la mañana, y se obtuvieron
muestras de sangre mediante el procedimiento de corte de cola (por ejemplo, Márquez et al.,
2002; Muñoz-Abellan et al.,
2008). Los animales IMO se inmovilizaron durante 2 h pegando sus cuatro extremidades a
soportes de metal unidos a una tabla de madera (por ejemplo, Márquez et al., 2002;
Muñoz-Abellan et al., 2008). Se administró 7,8DHF (Tokyo Chemical Industry, nº de cat .:
D1916) sc a una dosis de 5 mg / kg (1 ml / kg) en solución salina tamponada con fosfato
que contiene dimetilsulfóxido al 17%. Las ratas de control recibieron el vehículo.
Radioinmunoensayos
Los niveles plasmáticos de ACTH y corticosterona se determinaron mediante
radioinmunoensayos de doble anticuerpo (RIA) (Muñoz-Abellan et al., 2008). ACTH
RIA usó 125I-ACTH (Perkin Elmer Life Science, Boston) como trazador, ACTH
sintético de rata 1-39 (Sigma, Barcelona, ​España) como estándar, y un anticuerpo
producido contra ACTH de rata (rb 7) amablemente proporcionado por el Dr. WC
Engeland (Departamento de Cirugía, Universidad de Minnesota, MN). La
corticosterona RIA usó 125I-corticosterona-carboximetiloxima-tirosina-metil éster
(ICN-Biolink 2000, Barcelona, ​España), corticosterona sintética (Sigma, Barcelona,
​España) como estándar, y un anticuerpo producido en conejos contra
corticosterona-carboximetiloxime-BSA amablemente proporcionado por el Dr. G.
Makara (Instituto de Medicina Experimental, Budapest, Hungría). Seguimos el
protocolo RIA recomendado por el Dr. G. Makara (la globulina de unión a
corticosteroides en plasma fue inactivada por un pH bajo). Todas las muestras a
comparar estadísticamente se analizaron en el mismo ensayo para evitar la
variabilidad entre ensayos. El coeficiente de variación intraensayo fue del 5,5% para
la ACTH y del 6,7% para la corticosterona. La sensibilidad fue de 12.5 pg / ml para
ACTH y
0.1 l g / dl para corticosterona.
Aparato y procedimiento MWM
El aparato era una piscina de 177 cm de diámetro (Panlab SL, Barcelona, ​España)
rodeada de cortinas negras. El agua se mantuvo a 22 8 C 6 6 1 8 C y opaco al agregar
1cl / l de látex no tóxico. Se midió una intensidad de 117 lux dentro del tanque. Se
conectó una cámara (Sony BW, SSCM388 CE) con una lente gran angular a una
computadora situada en una habitación adyacente, donde se monitorearon y
almacenaron las rutas de natación utilizando el sistema de seguimiento de video
SMART 2.5.19 (Panlab SL, Barcelona, ​España ) para su posterior análisis. Otro
experimentador estaba en la sala de la piscina colocando y retirando animales del
MWM. Los animales se lanzaron suavemente al agua con la cabeza hacia la pared de
la piscina desde un punto de partida pseudoaleatorio periférico (N, S, E o W). Cuando
una rata no alcanzó la plataforma dentro de los 90 s, fue guiada a mano hacia la meta.
Durante los intervalos entre ensayos (ITI), las ratas permanecieron en la sala de la
El procedimiento MWM duró 6 días. En el día 1, se realizaron seis ensayos de entrenamiento en
plataforma visible (11 cm de diámetro) para evaluar las habilidades sensoriomotoras y la motivación.
La plataforma estaba a 2 cm sobre el nivel del agua, y un poste que sostenía una bandera estaba
montado en la plataforma.
 La ACTIVACIÓN DE TRKB ES PROTECTORA CONTRA EL ESTRÉS TRAUMÁTICO
formulario donde se cambió la ubicación en cada prueba para evitar una
estrategia de aprendizaje espacial. En los días 2 a 5, el entrenamiento de la
plataforma invisible (11 cm de diámetro) incluyó cuatro pruebas diarias con la
plataforma que permaneció siempre en la misma posición, entre S y E, con el
centro a 30 cm de la pared y 2 cm por debajo del nivel del agua . En los días 3
y 5, después del entrenamiento, se realizó una prueba de sonda para evaluar
la memoria a corto plazo. Los animales fueron liberados a la piscina mientras
la plataforma se retrajo al fondo de la piscina durante los primeros 30 s de la
prueba y luego regresó a la posición original, para que los animales pudieran
alcanzarla para evitar la extinción (Spooner et al., 1994) . El ITI fue de 7 a 10
min para todos los días. El día 6, solo se realizó una prueba de prueba de 30 s
para evaluar la memoria a largo plazo.
Experimento 1
El objetivo del experimento era saber si una sola exposición a la OMI podría
inducir el deterioro del LL de la memoria espacial. Las ratas se asignaron a dos
grupos de control (no expuestos a IMO) o dos grupos de IMO: control LL3,
ratas expuestas a IMO LL3 (IMO LL3), control LL9 e IMO LL9 ( norte 5 5 12
para cada grupo). Todas las ratas IMO se estresaron el mismo día, pero el
procedimiento MWM comenzó 3 días después para los grupos controlLL3 e
IMO-LL3 y 9 días después para los grupos control-LL9 e IMO-LL9. Para
obtener un índice del grado de estrés (Armario et al., 1990; Marti et al., 1994;
Márquez et al.,
2002), la ingesta de alimentos se midió 1 día antes de la OMI y 2 días después de la OMI. El
día de la OMI, se tomaron muestras de sangre de las ratas de control en condiciones basales
y las ratas de la OMI inmediatamente después de la terminación de la OMI.
Experimento 2
En el experimento 1, encontramos un déficit inducido por IMO en la memoria a largo
plazo. Debido a que las vías BDNF-TrkB ejercen efectos positivos sobre la función del
hipocampo y esta vía es inhibida por una exposición relativamente prolongada a un
estresor severo, esperábamos que 7,8-DHF, inyectado 2 h antes de la OMI, pudiera
reducir las consecuencias negativas del estrés. Después de la última sesión de
manipulación, los animales se dividieron en cuatro grupos: Veh – Control, 7,8DHF –
Control, Veh – IMO y 7,8-DHF – IMO ( norte 5 5 12 cada grupo). Se eligió un intervalo
de 2 h entre la administración del fármaco y la OMI sobre la base de estudios previos in
vivo (Jang et al.,
2010). Teniendo en cuenta que la activación del eje HPA con la posterior liberación
de glucocorticoides es importante para un número importante de consecuencias
negativas del estrés en la IC (McEwen, 1999), evaluamos el efecto de 7,8-DHF y la
administración del vehículo en las hormonas HPA en control y ratas IMO. Los grupos
de IMO se muestrearon inmediatamente después de la terminación de IMO y 45 y 90
minutos después de IMO, mientras que los grupos de control se muestrearon
siguiendo el mismo horario. Las ratas fueron devueltas a la habitación de los
animales en sus jaulas domésticas después de cada muestreo de sangre. Tres días
después, todos los animales comenzaron el procedimiento MWM.
401
Experimento 3
El déficit inducido por LL IMO en la memoria espacial puede ser la consecuencia de
procesos relativamente LL que se extienden mucho más allá de la exposición inicial al
estresor. Si este fuera el caso, la administración de 7,8-DHF después del factor
estresante también sería útil para prevenir las secuelas negativas de IMO. Esta es una
posibilidad extremadamente interesante, porque el 7,8-DHF podría usarse como agente
terapéutico en humanos para prevenir la aparición de supuestos efectos de
experiencias traumáticas en la IC. El objetivo de este experimento fue demostrar si el
fármaco puede ser eficaz incluso cuando se administra 8 h después de la finalización
de una sola IMO de 2 h. Se utilizaron tres grupos de animales: Control – Veh ( norte 5 5 12),
IMO – 7,8-DHF ( norte 5 5 14) e IMO – Veh ( norte 5 5 14) Tres días después, comenzó
el procedimiento MWM.
Análisis de los datos
El software de seguimiento de video SMART se utilizó para analizar las
trayectorias de las ratas en el MWM. Se analizaron las trayectorias visibles de
entrenamiento de la plataforma midiendo el tiempo, la distancia y la velocidad
promedio para llegar a la plataforma. Para el análisis de la trayectoria de la
plataforma invisible, el grupo de entrenamiento se dividió virtualmente en
cuatro zonas (Información de apoyo Fig. S 1A): cuadrante objetivo, adyacente
a la izquierda, adyacente a la derecha, opuesto, y cada cuadrante también se
dividió en la periferia (corredor de 24.5 cm) y anillo interior para estudiar la
tigmotaxis. Se midieron la velocidad, el tiempo y la distancia promedio en el
anillo interior, la distancia y el tiempo para llegar a la plataforma. El tiempo, la
distancia y la velocidad promedio de las trayectorias de prueba de la sonda se
analizaron de dos maneras (Información de apoyo Figs. S 1B, C): (1) midiendo
el comportamiento en el área de 60 cm de diámetro concéntrica al centro de la
plataforma (Objetivo,
Análisis estadístico
Los análisis estadísticos se realizaron con SPSS versión 18.0. Se usó un
modelo lineal generalizado (McCulloch y Searle, 2001) para comparar los valores
de ACTH y corticosterona en el experimento 1, con Tiempo desde IMO (LL3 y LL9)
y Estrés (Sin estrés o IMO) como factores entre sujetos. En las restantes variables
y experimentos, se utilizó un análisis de medidas repetidas de modelo lineal
generalizado (modelos de ecuaciones de estimación generalizadas, GEE) (Hardin y
Hilbe, 2003). En todos los casos, si se encuentra una interacción estadísticamente
significativa, se realizan comparaciones por pares adicionales, y el método de
estimación es la probabilidad máxima. La distribución de la normalidad y la
identidad como una función de enlace siempre se utilizó. En todos los casos, la
importancia de los efectos fue determinada por Wald v 2 estadística. En el
experimento 2, el estrés (control o IMO) y el fármaco (7,8-DHF o Veh) fueron los
factores entre sujetos, y se utilizó GEE en todos los casos. En el experimento 3, el
tratamiento (Control – Veh, IMO – Veh e IMO – 7,8DHF) fue el factor entre sujetos,
y se usó GEE en todos los casos. En los tres experimentos, Spearman corre-
Hipocampo
402 ANDERO Y AL.
FIGURA 1. Los cambios en los marcadores de estrés provocados por una sola exposición
Seguro a la OMI. Se representan la media y la SEM de ACTH (A) en plasma, corticosterona en
plasma (B) y consumo de alimentos (C). Los niveles hormonales se midieron inmediatamente
después de 2 h IMO o en condiciones de reposo en animales de control (basal). *** P < 0.001,
grupos de estrés (IMO
También se realizaron las relaciones entre el porcentaje de tiempo pasado en el cuadrante
objetivo y el área circular objetivo de las pruebas de sonda (Información de apoyo Figs. S 5B, D,
F). Los datos se presentan como media 6 6
SEM, y la significación estadística se estableció en P < 0,05.
RESULTADOS
Experimento 1
El análisis estadístico no reveló ningún efecto de los grupos en función del
intervalo de prueba de esfuerzo (LL3 vs. LL9), y allí-
Hipocampo
LL3 e IMO LL9) versus grupos de control (control LL3 y control LL9). La ingesta de alimentos se evaluó el
día anterior a la OMI (línea de base) y 2 días después de la OMI. Durante la línea de base, todos los
grupos mostraron una ingesta de alimentos similar, pero durante los 2 días posteriores a la OMI, se
encontraron diferencias en los grupos estresados ​versus los de control. *** P < 0.001.
Por lo tanto, este factor se omite en las explicaciones de los resultados. Un efecto
significativo del estrés (IMO LL3 e IMO LL9 versus Control LL3 y Control LL9) sobre
los niveles de ACTH y corticosterona después de encontrar IMO [ACTH Wald v 2 ( 1) 5
5 230,6, P <
0,001; corticosterona Wald v 2 ( 1) 5 5 748,5, P < 0,001] (Figs. 1A, B). El análisis de la
ingesta de alimentos (Fig. 1C) mostró un efecto significativo del día [Wald v 2 ( 1) 5 5 117,144,
P < 0.001] y el estrés de interacción 3 día [Wald v 2 ( 1) 5 5 78,297, P < 0.001]. La
descomposición apropiada de la interacción indicó una ingesta reducida de alimentos
en el estrés (IMO LL3 e IMO LL9) en comparación con los grupos de control durante
los primeros 2 días después de la OMI ( P < 0.001).
 La ACTIVACIÓN DE TRKB ES PROTECTORA CONTRA EL ESTRÉS TRAUMÁTICO
FIGURA 2. Efectos duraderos de una sola exposición a IMO
sobre el aprendizaje del laberinto acuático Morris. Media y SEM están representados. No hubo
diferencias entre los grupos en el entrenamiento de la plataforma visible en el laberinto de agua con
respecto a la latencia (aunque todos los grupos mostraron una buena curva de aprendizaje) (A) o la
velocidad promedio para encontrar la plataforma visible (B). El entrenamiento invisible de la
plataforma no mostró diferencias entre los grupos en la latencia (C) o la velocidad promedio para
encontrar la plataforma (D), aunque la latencia disminuyó con los días. El porcentaje de tiempo
pasado en el área objetivo (T) y en el área opuesta (O) se evaluó en tres ensayos de sonda
diferentes mediante análisis de áreas circulares (E): los ensayos de sonda 1 y 2 se consideraron una
medida de la memoria ST, mientras que el 24- La prueba de la sonda h midió la memoria LT. Sin
diferencias
403
entre los grupos se observaron en las pruebas de sonda 1 y 2, aunque hubo diferencias
entre el tiempo que pasaron en las áreas T y O, lo que indica preferencia por el área de la
plataforma en los cuatro grupos: prueba de sonda 1 (P1), 111 P < 0,001; sonda de prueba 2
(P2), 11 P < 0.01. En el ensayo de la sonda de 24 h, solo los grupos de control (Control LL3 y
Control LL9) mostraron preferencia por el área T ( 111 P < 0.001 por ciento de tiempo en T en
comparación con el área O), mientras que no se encontraron diferencias entre el porcentaje
de tiempo pasado en ambas áreas en los grupos IMO (IMO LL3 y IMO LL9). Además, hubo
diferencias en el porcentaje de tiempo que pasó en el área objetivo en los grupos de control
versus IMO (** P < 0,01).
Hipocampo
404 ANDERO Y AL.
FIGURA 3. Efectos de la administración de 7,8-DHF en la HPA
actividad en condiciones de reposo o en respuesta a la OMI. La media y SEM de plasma
ACTH (A) y corticosterona (B) están representados. Las ratas recibieron vehículo (Veh) o
7,8-DHF 2 h antes del estrés. La mitad de los animales de cada tratamiento se
expusieron a 2 h IMO y se tomaron muestras, mientras que el resto (controles) se
manejaron.
No hubo diferencias grupales en la latencia y la velocidad promedio para alcanzar la
plataforma visible (Figs. 2A, B), lo que sugiere que no hay deficiencias sensoriomotoras. Por
lo tanto, todos los grupos aprendieron a escapar del agua trepando a la plataforma visible,
como lo demuestra un efecto significativo de los ensayos sobre la latencia de escape [Wald v 2
( 5) 5 5
441,496, P < 0.001]. Luego examinamos la latencia y la velocidad promedio para
alcanzar la plataforma invisible durante el entrenamiento. Se encontró una buena curva
de aprendizaje durante el entrenamiento, reflejada en el efecto del día en la latencia
para alcanzar la plataforma invisible [Wald v 2 ( 3) 5 5 74,972, P < 0.001], pero no se
encontraron diferencias de grupo (Figs. 2C, D). Tenga en cuenta que el análisis de la
primera prueba diaria de cada entrenamiento de plataforma invisible no mostró
diferencias entre los grupos IMO y sus grupos de control (datos no mostrados). Del
mismo modo, el análisis de tigmotaxis reveló un aumento similar en el tiempo del anillo
interno en todos los grupos, lo que indica la mejora de la estrategia de búsqueda de la
plataforma (Información de apoyo Fig. S 4A).
La Figura 2E muestra el porcentaje de tiempo pasado en las áreas circulares de T y O en
todas las pruebas de sondas. En las pruebas de sonda de memoria ST (1 y 2), todos los grupos
recuerdan la posición de la plataforma, porque permanecieron en el área T más tiempo que en
O [prueba de sonda 1,
Hipocampo
Se evaluaron la ACTH y la corticosterona: inmediatamente después del estrés y a los 45 y 90
minutos después del estrés (R45 y R90). No se encontró ningún efecto del fármaco ni en el
control ni en los grupos IMO. Se observaron aumentos significativos en la ACTH y la
corticosterona justo después de la OMI y en R45 (*** P < 0.001 vs. tiempo de muestreo
respectivo en controles).
efecto de área Wald v 2 ( 1) 5 5 39.900, P < 0,001; sonda de prueba 2 efecto de área Wald v 2 ( 1) 5 5 9.009,
P < 0,01]. Por el contrario, en la prueba de memoria LT (prueba de sonda de 24 h), los principales
efectos del área [ v 2 ( 1)
5 5 21.518, P < 0.001] y estrés 3 se encontraron interacciones de área [Wald v 2 ( 1) 5 5 8.268,
P < 0,01]. Una mayor descomposición de la interacción mostró que solo los grupos de
control recordaban la ubicación de la plataforma ( P < 0.001 por ciento de tiempo en T
vs. O), mientras que los dos grupos IMO exhibieron problemas de memoria, sin
diferencias entre los tiempos T y O. Además, cuando la agrupación se dividió
virtualmente en cuatro cuadrantes, el análisis de prueba de la sonda mostró datos
concordantes con el análisis de áreas circulares (ver Información de apoyo Figs. S 5A,
B).
Experimento 2
El análisis de los niveles plasmáticos de ACTH no reveló ningún efecto de
7,8-DHF, pero efectos significativos del estrés [Wald v 2 ( 1) 5 5
257.028, P < 0.001], tiempo de muestreo [Wald v 2 ( 3) 5 5 477,396,
P < 0.001], y el estrés de interacción 3 tiempo de muestreo [Wald
v 2 ( 3) 5 5 432,931, P < 0.001]. El efecto principal de la droga o su interacción con
los otros factores no fue significativo. Similar
 La ACTIVACIÓN DE TRKB ES PROTECTORA CONTRA EL ESTRÉS TRAUMÁTICO
FIGURA 4. 7,8-DHF, administrado antes o después de IMO, bloquea durante mucho tiempo
término deterioro inducido por el estrés de la memoria espacial. Se representan la media y la
SEM del porcentaje de tiempo pasado en el área objetivo circular (T) y en el área opuesta
circular (O). En el Experimento 2, a las ratas se les dio vehículo (Veh) o 7,8-DHF y 2 h más
tarde se expusieron a 2 h IMO. El procedimiento de aprendizaje espacial comenzó 3 días
después de la OMI. Los resultados se pueden ver en el panel A: las pruebas de sonda 1 y 2
reflejan la memoria ST y la prueba de sonda de 24 h refleja la memoria LT. No se observan
diferencias entre los grupos en la memoria ST, y todos aprendieron la tarea como lo revelan
las diferencias estadísticas entre el porcentaje de tiempo en áreas T versus O ( 111 P < 0.001
en las dos pruebas de sonda). En el ensayo de la sonda de 24 h, todos los grupos excepto
Veh– IMO mostraron preferencia por T en comparación con O ( 11 P < 0,01;
1 P < 0,05). Además, hubo diferencias significativas entre
Se observaron resultados con corticosterona plasmática: efecto significativo del estrés
de apoyo Fig. S 4B) mostró un efecto de día significativo, sin diferencias entre
[Wald v 2 ( 1) 5 5 165,129, P < 0.001], tiempo de muestreo [Wald v 2 ( 3) 5 5 315.998, P < 0.001],
y estrés de interacción 3 tiempo de muestreo [Wald v 2 ( 3) 5 5 342,218, P < 0,001] (Figs.
3A, B). La descomposición de las interacciones indicó niveles más altos de ACTH y
corticosterona justo después de la OMI en comparación con los controles (*** P < 0.001),
estos niveles siguen siendo superiores a los de los controles 45 minutos después de la
finalización de la OMI (R45, *** P < 0.001).
Durante el entrenamiento de la plataforma visible, no se encontraron diferencias entre los
grupos en la latencia para encontrar la plataforma o la velocidad promedio (Información de apoyo
Figs. S2A, B), aunque todos los grupos aumentaron el rendimiento en la latencia entre los ensayos.
En el entrenamiento de plataforma invisible, se encontró un efecto de día significativo en la latencia
para encontrar la plataforma, pero todos los grupos se comportaron de manera similar con respecto
a la velocidad o latencia promedio para encontrar la plataforma (Sup.
405
Veh – IMO y los otros tres grupos en el tiempo que pasaron en áreas T y O (* PAGS al menos
<0.05 vs. todos los otros grupos dentro de la misma área). En el Experimento 3 (panel B), las
ratas permanecieron sin estrés (controles) o se expusieron a 2 h IMO y 8 h después de la
terminación del vehículo recibido IMO o 7,8-DHF (IMO – Veh e IMO – 7,8DHF). Tres días
después, comenzó el procedimiento de aprendizaje espacial. Nuevamente, no se observaron
diferencias entre los grupos en la memoria ST (ensayos de sonda 1 y 2), y todas las ratas
pasaron más tiempo en áreas T versus O ( 111 P < 0.001). En contraste, se encontraron
diferencias grupales en la memoria LT: el grupo IMO-Veh no mostró preferencia por las áreas
T en comparación con las áreas O, mientras que los otros dos grupos mostraron la diferencia
esperada ( 111 P < 0.001). Finalmente, el grupo IMO – Veh pasó menos tiempo que los otros
dos grupos en el área T (** P < 0,01).
portar información Las Figs. S 2C, D). El análisis de la tigmotaxis (Información
los grupos.
El análisis de las pruebas 1 y 2 de la sonda de memoria ST reveló el aumento
esperado en el tiempo pasado en T en comparación con el área O [prueba de la sonda 1,
efecto de área, Wald v 2 ( 1) 5 5 55,647, P <
0,001; sonda de prueba 2, efecto de área, Wald v 2 ( 1) 5 5 33,482, P <
0.001], pero no las diferencias de grupo. Por el contrario, en la prueba de memoria LT
(prueba de sonda de 24 h), se encontró un efecto de área significativo (T vs. O) [Wald v 2 ( 1) 5
5 19.009, P < 0.001], pero también un estrés de interacción 3 zona 3 droga [Wald v 2 ( 1) 5 5 4.352,
P<
0,05]. La descomposición de la interacción mostró que (Fig. 4A): (1) el grupo IMO-Veh
pasó menos tiempo en el área T que todos los demás grupos (* P < 0.05 al menos frente a
todos los otros grupos dentro de la misma área); (2) el grupo IMO-Veh pasó un tiempo
similar en áreas T y O; y (3) en los grupos restantes, porcentaje de tiempo en T cuando
comp
Hipocampo
406 ANDERO Y AL.
comparado con el área O fue estadísticamente significativo ( 11 P < 0.001 Veh –
Control y 7,8-DHF; 1 P < 0,05 7,8-DHF – IMO), lo que sugiere memoria LT intacta. Se
encontraron resultados concordantes al analizar las tres pruebas de sonda utilizando
cuadrantes (Información de apoyo Figs. S 5C, D).
Experimento 3
No se encontraron diferencias entre los grupos al evaluar la latencia y la
velocidad promedio para llegar a la plataforma visible (Información de apoyo Figs. S
3A, B), y todos los grupos aprendieron a escapar del agua al subir a la plataforma
visible. De manera similar, la latencia y la velocidad promedio para alcanzar la
plataforma invisible durante los días de entrenamiento (Información de apoyo Figs. S
3C, D) no mostraron diferencias entre los grupos, ya que el efecto de los días fue
significativo en la latencia. El análisis de la tigmotaxis (Información de apoyo Fig. S
4C) reveló un aumento del tiempo pasado en el anillo interno durante los días.
El análisis de las pruebas de la sonda de memoria ST (1 y 2) no reveló diferencias
grupales en el tiempo pasado en el área T u O (Fig. 4B), pero se encontraron diferencias
significativas en el tiempo pasado en T en comparación con el área O [prueba de la sonda 1,
efecto de área Wald v 2 ( 1) 5 5
62,337, P < 0,001; sonda de prueba 2, efecto de área Wald v 2 ( 1) 5 5
99,263, P < 0.001], lo que indica que todos los grupos aprendieron la posición de la
plataforma cuando se evaluaron inmediatamente después del entrenamiento de
plataforma invisible. En la prueba de memoria LT (prueba de sonda de 24 h), efectos del
cuadrante [Wald v 2 ( 1) 5 5 33.866, P < 0.001] y el grupo de interacción 3 área [Wald v 2 ( 1) 5 2003) o ningún cambio (Cohen et al., 2006). Debido a que el tiempo pasado en el
5 9.310, P < 0,05] fueron encontrados. La descomposición mostró (Fig. 4B) que el grupo
IMO– Veh pasó menos tiempo en la T que los otros dos grupos (** P < 0.01), sin
diferencias en el tiempo pasado en el área T versus O. En contraste, los otros dos grupos
pasaron más tiempo en el área T versus O, mostrando una memoria LT robusta ( 111 P < 0.001).
radial y el reconocimiento de objetos dentro de un contexto espacial particular que los
Los resultados fueron similares por cuadrantes (Información de apoyo Figs. S5 E, F).
DISCUSIÓN
Los datos actuales demostraron que una sola exposición a un factor estresante
severo, como la OMI, ejerció deficiencias de días (LL) de memoria espacial a largo
plazo en el MWM que se evitan mediante la administración de un agonista del
receptor TrkB recientemente caracterizado, 7,8-DHF, administrado ya sea antes OMI
u 8 h después de la OMI. Por lo tanto, una sola exposición a la OMI puede inducir un
deterioro cognitivo de LL que parece prevenirse mediante la potenciación de las vías
BDNF-TrkB, lo que sugiere aplicaciones terapéuticas putativas.
Es probable que la inmovilización sea uno de los factores estresantes más severos que
tiene un componente emocional predominante, según lo evaluado por una amplia gama de
marcadores de intensidad del estrés (por ejemplo, Armario et al., 1990; Márquez et al.,
2002). Por lo tanto, razonamos que una sola exposición al factor estresante puede ser
suficiente para desencadenar cambios de LL en la IC y otras áreas del cerebro que podrían
reflejarse en déficits en la memoria espacial. Luego expusimos el
Hipocampo
ratas a 2 h de IMO y evaluaron el aprendizaje y la memoria en el MWM comenzando 3 o 9
días después de IMO. Las ratas expuestas a la OMI y de control aparentemente aprendieron
de manera similar según lo evaluado por la disminución progresiva de la latencia para llegar
a la plataforma. Además, las pruebas de memoria ST fueron normales en ratas IMO, ya que
pasaron significativamente más tiempo en el área (objetivo) donde generalmente se
encontraba la plataforma. Es decir, las ratas IMO identificaron, así como las ratas de control,
el área objetivo. Por el contrario, la memoria LT se vio claramente afectada porque no
identificaron el área objetivo cuando se realizaron las pruebas 24 h después de la última
prueba de aprendizaje. Este déficit se observó en ratas expuestas a la OMI 3 días antes de
comenzar a aprender, pero también en las inmovilizadas 9 días antes, lo que sugiere un
deterioro de la LL de una tarea dependiente del hipocampo.
Aunque los efectos del estrés sobre el aprendizaje y la memoria se han estudiado
ampliamente, solo unos pocos informes han demostrado un deterioro de la LL (más de 1 a
2 días) de las tareas dependientes del hipocampo después de una sola sesión de estrés y
el déficit preciso no está claro. En ratas, se descubrió que el paradigma SPS (que
combinaba la exposición a 2 horas de restricción, seguido de 20 minutos de natación
forzada y luego anestesia con iso fl urano) perjudicaba la adquisición inicial (primeros 2
días) de memoria espacial en el MWM, cuando comenzó el procedimiento. 7 días después
del estrés, pero no cuando comenzó el día después de SPS (Kohda et al., 2007). Además,
entrenaron a las ratas en el MWM antes de la exposición al estrés, por lo que SPS puede
haber interferido con la consolidación del aprendizaje previamente adquirido en lugar de
afectar el nuevo aprendizaje per se. La breve exposición de las ratas a los olores de orina
de gato ha dado como resultado resultados inconsistentes en el MWM, con una mayor
latencia para llegar a la plataforma durante todos los días de aprendizaje (Cohen et al.,
cuadrante objetivo no se vio afectado en ningún experimento, la exposición previa al olor
del gato podría haber cambiado la estrategia de aprendizaje en lugar de la memoria LT. En
ratones BALB / c, una breve exposición a un gato causó un deterioro de LL en el laberinto
autores interpretaron en términos de función hipocampal parcialmente reducida y ansiedad
aumentada (El Hage et al., 2006 ) Nuestros resultados actuales no solo respaldan esos
estudios previos, sino que también demuestran que el deterioro es muy consistente en
todos los experimentos y afectó particularmente la memoria LT. Es poco probable que los
cambios inducidos por la OMI en la ansiedad o en las estrategias de aprendizaje hayan
contribuido a los resultados en la medida en que cualquiera de los parámetros estudiados
(velocidad, tigmotaxis y latencia) se hayan visto afectados por la OMI previa. Aunque
suponemos que el deterioro de la memoria espacial causado por la OMI puede deberse
principalmente a cambios en la IC, no se debe descartar la participación de otras áreas,
como la corteza prefrontal.
Se desconocen las razones principales de los efectos LL de IMO en la memoria LT en
el aprendizaje espacial. Sin embargo, existe evidencia de que una sola exposición al
estrés o la administración de corticosterona es suficiente para inducir cambios
estructurales de LL en algunas regiones del cerebro como la insuficiencia cardíaca y la
amígdala (Kole et al., 2004; Mitra et al., 2005; Mitra y Sapolsky , 2008). Por lo tanto,
suponemos que una sola exposición a la OMI puede desencadenar un conjunto de
cambios que eventualmente alterarían la estructura y función del hipocampo,
particularmente en relación con la memoria a largo plazo.
 La ACTIVACIÓN DE TRKB ES PROTECTORA CONTRA EL ESTRÉS TRAUMÁTICO
ory El BDNF desempeña un papel importante en la plasticidad y el aprendizaje neural
dependientes del hipocampo y protege de los efectos negativos del estrés de restricción
crónica en el aprendizaje espacial (Radecki et al., 2005). Luego razonamos que la
potenciación de la acción de BDNF durante el estrés puede ser efectiva para reducir los
supuestos cambios perjudiciales desencadenados por IMO, particularmente frente a una
reducción de la expresión de BDNF después del estresante (Smith et al., 1995a, b;
Ueyama et al., 1997; Rasmusson et al., 2002; Marmigere et al., 2003; Bland et al., 2007;
Nair et al., 2007). Con este fin, administramos sistémicamente 7,8-DHF, un derivado
flavonoide natural que recientemente se ha demostrado que penetra en la barrera
hematoencefálica y actúa como un agonista de los receptores TrkB hasta 8 h después
de su administración, protegiéndolo de la neurodegeneración in vivo (Jang et al., 2010).
Encontramos que el 7,8-DHF per se no ejerció ningún efecto sobre el eje HPA ni
modificó la respuesta de HPA a IMO causada por el estresor. En contraste, la
administración de 7,8-DHF previno el déficit en la memoria espacial LT observada en
ratas expuestas a la OMI, sin ningún efecto sobre el estrés.
¨ve ratas. Por lo tanto, parece
esa potenciación de las vías TrkB durante el estrés fue capaz de prevenir
completamente el deterioro de la función del hipocampo inducido por LL IMO,
aunque solo una administración directa del medicamento en la IC puede confirmar
que esta es el área crítica. Dichos efectos protectores no se debieron a una
reducción de la respuesta global al estrés como se evidencia por la activación similar
del eje HPA y la anorexia en el vehículo y las ratas tratadas con 7,8-DHF.
Los resultados anteriores respaldan que la potenciación de la función BDNF-TrkB antes del estrés
puede ser importante para prevenir las consecuencias del estrés. Aunque es plausible que el 7,8-DHF
actuara para contrarrestar los cambios producidos principalmente durante la exposición a IMO, también
es posible que el déficit inducido por IMO fuera la consecuencia de procesos relativamente LL que se
extienden mucho más allá de la exposición inicial al estresor. De hecho, se ha descubierto que una o dos
exposiciones a la derrota social inducen un deterioro LL (3 a 12 semanas) de LTP y organización
dendrítica en el hipocampo (von Frijtag et al., 2001; Kole et al., 2004; Mitra et al., 2005; Mitra y Sapolsky,
2008). Recientemente se ha observado una reducción similar de LTP en CA1 después de la exposición a
un choque ineludible crónico (Ryan et al., 2010). De particular interés, una sesión aguda de restricción
también induce un aumento en las espinas dendríticas en la amígdala basolateral que no se observa en
1, pero a los 10 días después del estrés (Mitra et al., 2005), lo que sugiere un proceso lento de alteración
sináptica. Si esto también ocurre con la exposición a IMO, la administración de 7,8-DHF después del
factor estresante también sería útil para prevenir las secuelas negativas de IMO. Esta es una posibilidad
extremadamente interesante, porque el 7,8-DHF podría usarse como agente terapéutico para prevenir la
aparición de supuestos efectos de experiencias traumáticas. Luego, expusimos a los animales a 2 h de
IMO y dimos 7,8-DHF 8 h después de la terminación de IMO. Curiosamente, dicho programa de
administración también fue efectivo para prevenir la consecuencia negativa de IMO en LTmemory. pero a
los 10 días después del estrés (Mitra et al., 2005), lo que sugiere un proceso lento de alteración sináptica.
Si esto también ocurre con la exposición a IMO, la administración de 7,8-DHF después del factor
estresante también sería útil para prevenir las secuelas negativas de IMO. Esta es una posibilidad
extremadamente interesante, porque el 7,8-DHF podría usarse como agente terapéutico para prevenir la
aparición de supuestos efectos de experiencias traumáticas. Luego, expusimos a los animales a 2 h de
IMO y dimos 7,8-DHF 8 h después de la terminación de IMO. Curiosamente, dicho programa de
administración también fue efectivo para prevenir la consecuencia negativa de IMO en LTmemory. pero a
los 10 días después del estrés (Mitra et al., 2005), lo que sugiere un proceso lento de alteración sináptica.
potentes
Si esto también ocurre con la exposición a IMO, la administración de 7,8-DHF después del factor estresante también
Todos los datos anteriores indican que una sola exposición a IMO es suficiente para
inducir déficits de LL en la memoria de LT en una tarea dependiente del hipocampo. La
amplia ventana de acción temporal de 7,8DHF sugiere fuertemente que la exposición a un
estresor severo desencadena
407
un proceso LL que dura al menos 8 h después de la finalización de la exposición a la
situación, y dicho proceso está notablemente influenciado por la activación de los
receptores TrkB. Si los datos actuales con IMO pueden extrapolarse a humanos
expuestos a situaciones traumáticas, esto significa que el desarrollo o la consolidación
de las consecuencias negativas de situaciones traumáticas probablemente impliquen
un período prolongado de tiempo, ofreciendo así posibilidades terapéuticas
interesantes.
Referencias
Armario A, Marti J, Gil M. 1990. La respuesta de glucosa sérica a
El estrés agudo es sensible a la intensidad del estresante y a la habituación.
Psychoneuroendocrinology 15: 341–347. Armario A, Escorihuela RM, Nadal R. 2008.
Neuroendo a largo plazo.
Efectos crinos y conductuales de una sola exposición al estrés en animales adultos.
Neurosci Biobehav Rev 32: 1121–1135. Belda X, Fuentes S, Nadal R, Armario A. 2008.
Una sola exposición a
la inmovilización provoca una sensibilización duradera de la hipófisis suprarrenal y del
comportamiento a estresores leves. Horm Behav 54: 654–661. Binder DK, Scharfman HE. 2004.
Factor neurotrófico derivado del cerebro.
Factores de crecimiento 22: 123–131.
Bland ST, Tamlyn JP, Barrientos RM, Greenwood BN, Watkins LR,
Campeau S, Día HE, Maier SF. 2007. Expresión del factor de crecimiento de
fibroblastos 2 y ARNm de factor neurotrófico derivado del cerebro en la corteza
prefrontal medial y el hipocampo después de un estrés incontrolable o controlable.
Neurociencia 144: 1219-1228. Cohen H, Zohar J, Matar M. 2003. La relevancia del
diferencial
respuesta al trauma en un modelo animal de trastorno de estrés postraumático. Biol
Psychiatry 53: 463–473. Cohen H, Zohar J, Gidron Y, Matar MA, Belkind D,
Loewenthal U,
Kozlovsky N, Kaplan Z. 2006. La respuesta embotada del eje HPA al estrés influye en la
susceptibilidad a la respuesta al estrés postraumático en ratas. Biol Psychiatry 59:
1208–1218.
El Hage W, Griebel G, Belzung C. 2006. Memoria deteriorada a largo plazo
después del estrés depredador en ratones. Physiol Behav 87: 45–50. Gilbertson MW,
Shenton ME, Ciszewski A, Kasai K, Lasko NB, Orr
SP, Pitman RK. 2002. Un volumen más pequeño del hipocampo predice la vulnerabilidad
patológica al trauma psicológico. Nat Neurosci 5: 1242–
1247.
Gilbertson MW, Paulus LA, Williston SK, Gurvits TV, Lasko NB,
Pitman RK, Orr SP. 2006. Función neurocognitiva en gemelos monocigóticos
discordantes para la exposición al combate: relación con el trastorno de estrés
postraumático. J Abnorm Psychol 115: 484–495. Gilbertson MW, Williston SK, Paulus
LA, Lasko NB, Gurvits TV,
Shenton ME, Pitman RK, Orr SP. 2007. Rendimiento de la señal con fi gural en gemelos
idénticos discordantes para el trastorno de estrés postraumático: implicaciones teóricas para
el papel de la función del hipocampo. Biol Psychiatry 62: 513–520.
Golier JA, Yehuda R, Lupien SJ, Harvey PD, Grossman R, Elkin A.
2002. Rendimiento de la memoria en sobrevivientes del Holocausto con trastorno de estrés
postraumático. Am J Psychiatry 159: 1682-1688. Hardin JW, Hilbe JM. 2003. Ecuaciones de
estimación generalizadas. Londres:
Chapman & Hall.
Jang SW, Liu X, Yepes M, Shepherd KR, Miller GW, Liu Y, Wilson
WD, Xiao G, Blanchi B, Sun YE, Ye K. 2010. Un agonista selectivo de TrkB con
actividades
sería útil neurotróficas
para prevenir por 7,8-dihidroxifluona.
las secuelas negativas Proc
de IMO. Esta es una Natl Acad
posibilidad Sci USA 107:interesante, porque el
extremadamente
2687–2692. Johnsen GE, Asbjornsen AE. 2008. Memoria verbal deteriorada constante
en TEPT: un metanálisis. J Affect Disord 111: 74–82. Kim JJ, Song EY, Kosten TA.
2006. Efectos del estrés en el hipocampo:
Plasticidad sináptica y memoria. Estrés 9: 1–11.
Hipocampo
408 ANDERO Y AL.
Kohda K, Harada K, Kato K, Hoshino A, Motohashi J, Yamaji T,
Morinobu S, Matsuoka N, Kato N. 2007. La activación del receptor de glucocorticoides está
implicada en la producción de fenotipos anormales de ratas con estrés prolongado: un
modelo de trastorno de estrés postraumático putativo. Neurociencia 148: 22–33.
Kole MH, Costoli T, Koolhaas JM, Fuchs E. 2004. Cambio bidireccional
en la organización dendrítica piramidal cornu ammonis 3 después de un breve estrés.
Neurociencia 125: 337–347.
Lu Y, Christian K, Lu B. 2008. BDNF: un regulador clave para la proteína
LTP dependiente de síntesis, memoria a largo plazo? Neurobiol Learn Mem 89:
312–323.
Marmigere F, Givalois L, Furia F, Arancibia S, Tapia-Arancibia L.
2003. Inducción rápida de la expresión de BDNF en el hipocampo durante el desafío de
estrés por inmovilización en ratas adultas. Hipocampo 13: 646-655.
Márquez C, Belda X, Armario A. 2002. Recuperación post-estrés de la hipófisis.
Las hormonas suprarrenales y la glucosa, pero no la respuesta durante la exposición al factor
estresante, son un marcador de la intensidad del estrés en situaciones altamente estresantes. Brain
Res 926: 181–185.
Marti O, Marti J, Armario A. 1994. Efectos del estrés crónico en los alimentos
ingesta en ratas: Influencia de la intensidad del estresor y la duración de la exposición diaria.
Physiol Behav 55: 747-753.
McCulloch CE, Searle SR. 2001. Generalizado, lineal y mixto
Modelos. Nueva York: Wiley.
McEwen BS. 1999. Estrés y plasticidad del hipocampo. Annu Rev
Neurosci 22: 105-122.
McNally RJ. 1998. Enfoques experimentales de la anormalidad cognitiva.
en el trastorno de estrés postraumático. Clin Psychol Rev 18: 971–982. Mitra R, Sapolsky RM.
2008. El tratamiento agudo con corticosterona es suficiente
Puede inducir ansiedad e hipertrofia dendrítica amigdaloidea. Proc Natl Acad Sci
USA 105: 5573–5578.
Mitra R, Jadhav S, McEwen BS, Vyas A, Chattarji S. 2005. Stress du-
La ración modula los patrones espacio-temporales de la formación de la columna vertebral en
la amígdala basolateral. Proc Natl Acad Sci USA 102: 9371–9376. Muñoz-Abellan C, Andero R,
Nadal R, Armario A. 2008. Disso marcado
Ciación entre la activación hipotalámica-pituitaria-adrenal y los efectos conductuales a largo
plazo en ratas expuestas a la inmovilización o al olor de los gatos. Psychoneuroendocrinology
33: 1139-1150.
Nair A, Vadodaria KC, Banerjee SB, Benekareddy M, Dias BG,
Duman RS, Vaidya VA. 2007. Regulación específica del estresor de distintas transcripciones de
factores neurotróficos derivados del cerebro y AMP cíclico
Hipocampo
Respuesta de la proteína de unión al elemento de expresión en el hipocampo de rata
posnatal y adulto. Neuropsychopharmacology 32: 1504–1519. Radecki DT, Brown LM,
Martinez J, Teyler TJ. 2005. BDNF protege
contra impedimentos inducidos por el estrés en el aprendizaje espacial y la memoria y
LTP. Hipocampo 15: 246–253. Rasmusson AM, Shi L, Duman R. 2002. Regulación a la baja
de BDNF
ARNm en la circunvolución dentada del hipocampo después de la reexposición a señales previamente
asociadas con el choque de los pies. Neuropsychopharmacology 27: 133–142.
Ryan BK, Vollmayr B, Klyubin I, Gass P, Rowan MJ. 2009. Persistente
inhibición de la potenciación a largo plazo del hipocampo in vivo por estrés de impotencia
aprendida. Hipocampo 20: 758–767. Sandi C, Pinelo-Nava MT. 2007. Estrés y memoria:
efectos conductuales
y mecanismos neurobiológicos. Neural Plast 2007: 78970 Shors TJ. 2006. Experiencia
estresante y aprendizaje a lo largo de la vida.
Annu Rev Psychol 57: 55–85.
Smith MA, Makino S, Kim SY, Kvetnansky R. 1995a. El estrés aumenta
ácido ribonucleico mensajero del factor neurotrópico derivado del cerebro en el
hipotálamo y la hipófisis. Endocrinology 136: 3743–3750. Smith MA, Makino S,
Kvetnansky R, Post RM. 1995b. Estrés y
Los glucocorticoides afectan la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro y los
ARNm de neurotropina-3 en el hipocampo. J Neurosci 15: 1768–1777.
Spooner RI, Thomson A, Hall J, Morris RG, Salter SH. 1994. El
Plataforma Atlantis: un nuevo diseño y nuevos desarrollos de la plataforma a pedido de
Buresova para el laberinto de agua. Aprenda Mem 1: 203–
211
Ueyama T, Kawai Y, Nemoto K, Sekimoto M, Tono S, Senba E.
1997. El estrés de inmovilización redujo la expresión de neurotrofinas y sus
receptores en el cerebro de la rata. Neurosci Res 28: 103–
110
Von Frijtag JC, Kamal A, Reijmers LG, Schrama LH, van den Bos R,
Spruijt BM. 2001. El tratamiento crónico con imipramina revierte parcialmente los cambios a
largo plazo de la plasticidad sináptica del hipocampo en ratas con estrés social. Neurosci Lett
309: 153-156. Waterhouse EG, Xu B. 2009. Nuevas ideas sobre el papel del cerebro.
factor neurotrófico derivado en plasticidad sináptica. Mol Cell Neurosci 42: 81-89.
Yehuda R, Golier JA, Halligan SL, Harvey PD. 2004. Aprendizaje y
memoria en sobrevivientes del Holocausto con trastorno de estrés postraumático. Biol Psychiatry
55: 291–295.