Caio Gomes - 2019.

2
Imunologia
Sistema Complemento

Vai ser responsável por complementar a ação do anticorpo, por isso o nome de sistema
complemento. Composto por uma série de proteínas solúveis no sangue que necessitam de
algum fator para disparar sua ativação. A partir do momento que ativa o sistema
complemento, um componente vai ativando o próximo complemento no sistema por meio de
uma cascata até atingir o objetivo final, que no caso do sistema complemento é a criação de
poros na membrana do patógeno.
Todo indivíduo possui estas proteínas do sistema complemento em níveis basais no seu
organismo.

Quando o sistema complemento foi descoberto, eles descobriram o que é chamado de “via
clássica”, nomeando as proteínas do sistema complemento na via clássica de C1 a C9.
Essas proteínas durante a cascata podem estar íntegras ou podem ser quebradas. Foi
estipulado que quando ela fosse quebrada, a parte menor fosse chamada de “a” e parte
maior fosse chamada de “b”.

⇗ C3a (parte menor)

C3
⇘ C3b (parte maior)

Como essas proteínas do sistema complemento presentes no sangue em estado inativo são
ativas?
Existem 3 vias principais de ativação do sistema complemento, que são:

A via clássica - é uma via dependente de anticorpo

A via da lectina - proteínas que ligam a açúcares na superfície de patógenos
A via alternativa - que seria na própria superfície do patógeno

Essas 3 vias levam a ativação do sistema complemento por meio de uma cascata, que
como ação principal seria a destruição do patógeno, formando poros em sua membrana. O
sistema complemento também é importante para recrutamento de células inflamatórias,
então ele pode matar o patógeno diretamente ou ele pode recrutar células para destruição
do patógeno. E ele também pode induzir a fagocitose do patógeno, processo chamado de
opsonização (facilitar a fagocitose; proteína marca o patógeno para ele ser fagocitado).

Via Clássica
Todos os componentes de via clássica possuem nomenclatura de C1 a C9. A primeira
molécula a ser estudada na via clássica é a C1, que é um complexo formado pelas
subunidade C1q, C1r e C1s juntos. A C1q tem estrutura globular e é ela que se liga ao
anticorpo que está ligado ao patógeno. Como C1q se liga ao anticorpo, por esse motivo é
dito que a via clássica depende de anticorpo. O anticorpo no qual C1q vai se ligar precisa
estar ligado com o antígeno, formando o complexo antígeno-anticorpo. Atualmente sabe-se
que C1q é capaz de se ligar a outros substratos sem ser o anticorpo, como células
danificadas, restos de células, células apoptóticas e diretamente ao patógeno.

Via clássica - Ativação

Tem-se o antígeno na superfície da célula, o anticorpo se ligando ao antígeno, formando o
complexo, e depois o primeiro componente da cascata se ligando, que é o C1q (C1q pode
se ligar ao anticorpo ou diretamente a superfície da bactéria). Quando a subunidade C1q se
liga ao anticorpo, ocorre uma mudança conformacional em todo o complexo C1, o que leva
a ativação de C1r e C1s, expondo a parte enzimática do complexo protéico. Essa parte
enzimática do complexo vai ser responsável por clivar as moléculas de C4 e C2 que estão
presentes no plasma, originando C4a, C4b, C2a e C2b. Quando há essa clivagem, isso
torna a molécula suscetível a ligar-se na superfície do patógeno. C4b e C2a vão se ligar a
superfície do patógeno, e esses dois juntos quando formar esse complexo tem ação
enzimática. C4b2a (nome do complexo) forma uma enzima, que chamamos de
C3-convertase, que tem ação enzimática a clivagem de C3. Quando C3 é quebrado, é
gerado C3a e C3b. O C3b (parte maior) também vai se ligar a membrana do patógeno
formando um complexo com C4b2a, que agora passa a ser C4b2a3b. Esse complexo
C4b2a3b tem função enzimática C5-convertase. A C5-convertase vai clivar C5 em C5a e
C5b. C5b vai se ligar sozinho a membrana do patógeno, não se ligando ao complexo. Após
ligação do C5b a membrana, isso permite que o C6 que está no plasma se ligue a C5b.
Após a ligação de C6, C7 também vai se ligar. Depois de C7, C8 também se liga. Por final,
vai haver a ligação de C9, que vai formar um polímero (várias subunidades de C9 se ligam),
formando um poro na membrana do patógeno. A formação do poro vai levar o patógeno a
morte, pois vai alterar sua permeabilidade devido a presença de diversos poros, causando a
entrada e saída descontrolada de água.

C3a e C5a (partes menores) que foram produtos da clivagem de C3 e C5 que não se
aderem a membrana do patógeno tem como função a ativação da degranulação de
mastócitos. Como os grânulos dos mastócitos são ricos em histamina, vai haver um maior
aumento de permeabilidade de membrana e consequente aumento de extravasamento de
plasma para o tecido onde está tendo infecção.

Anafilaxia é o processo de degranulação dos mastócitos, que ocorre em quantidades

pequenas no organismo para ajudar no processo de inflamação. Um choque anafilático é
quando há uma grande liberação dos grânulos dos mastócitos, que de um modo geral
ocorre por consequência de alergias, onde anticorpos vão estimular a intensa degranulação
dos mastócitos, com alta liberação de histamina.
O mastócito possui receptores para Ig-E, que podem ser para o caso da alergia. O C3a e o
C5a que são as moléculas liberadas na fase fluida do tecido inflamado, onde os mastócitos
que estejam próximos a essa inflamação vão se ligar às moléculas de C3a e C5a,
ocasionado a liberação dos grânulos de histamina, aumentando o processo inflamatório
como aumento da permeabilidade dos vasos e aumento do número e de moléculas de
adesão no endotélio dos vasos. C3a pode estimular a liberação dos grânulos rico em
histamina como também pode levar a célula a produzir uma série de citocinas que
estimulam mais inflamação.
Outra coisa que acontece é a quimiotaxia. C5a e C3a são substâncias quimiotáticas, ou
seja, onde eles estejam sendo liberados, vai haver uma maior atração de células para
aquele local, principalmente neutrófilos. Eles podem agir diretamente na atração do
neutrófilo, ou pode agir no mastócito, estimulando a produção de citocinas onde algumas
delas são quimiocinas, e vão atrair mais células, aumentando a inflamação para destruição
do patógeno, ou seja, eles tem efeito pró inflamatório (C5a é mais potente). C5a e C3a vão
atrair principalmente neutrófilos. C3e é um fragmento de C3 e essas moléculas são muito
instáveis, e caso se liguem à nossas células, elas podem causar uma série de danos como
formação de poros por exemplo. C3e é um dos fragmentos proveniente da quebra de C3e e
tem como função causar a leucocitose (aumento do número de leucócitos no sangue).
A histamina é responsável por causar a vasodilatação. Para migração das células pelos
vasos é necessário também que haja a presença das moléculas de adesão no endotélio. A
histamina é uma das principais substâncias que vai estimular a célula a expressar as
selectinas. Essas selectinas se encontram prontas, dentro de vesículas das células do
endotélio e quando há a liberação de histamina pelo mastócito, a histamina faz com que
essas vesículas sejam exocitadas, liberando as selectinas na superfície do endotélio,
fazendo com que o endotélio fique cheio de selectinas, facilitando a migração das células
(esse processos ocorre muito rápido).

Via da lectina - Proteína ligadora de manose

A via da lectina inicia-se com uma proteína que estruturalmente é bastante semelhante a C1
da via clássica. Nesta via, a proteína ligadora de manose vai se ligar à manose presente na
superfície de patógenos. Nas nossas células também há manose em suas membranas,
assim como em microorganismos. A proteína ligadora de manose reconhece a distribuição
da manose que existe nos patógenos e não nas nossas células. (Proteína ligadora de
manose = MBL, MBP)

A via da lectina é bastante semelhante a via clássica. Seu primeiro componente é a MPB,
que também não está sozinha, ela é um complexo. As subunidades sMAP + MASPs vão
formar o complexo da MBP. A MBP quando liga ao microorganismo vai ativar a parte
enzimática do complexo, que irá quebrar C4 e C2, originando C4a, C4b, C2a e C2b. Vai
haver formação do complexo C4b2a, que tem atividade C3-convertase. C3-convertase vai
ser responsável pela clivagem de C3 em C3a e C3b, onde C3b vai se juntar ao complexo
C4b2a3b, que tem atividade enzimática de C5-convertase. A partir da formação do
complexo C5-convertase, a cascata vai continuar igual na via clássica, que ao final da
cascata vai haver formação de poros na membrana do patógeno, levando á morte do
microorganismo.

Via alternativa
Na via alternativa, ela se inicia-se pela própria instabilidade da molécula de C3. Ela pode
ser quebrada por enzimas que estão presentes no processo inflamatório ou por conta de
sua própria instabilidade ela pode ser hidrolisada em C3a e C3b. Se não houver um
patógeno que torne suscetível a ligação de C3, ela continua se clivando e não vai
apresentar função. Com a presença de um microorganismo, C3b vai se ligar à sua
superfície. Quando C3b se liga, vai ocorrer a ativação e depois ligação do Fator B à C3b.
Quando o Fator B está ligado a C3b, ele vai sofrer ação do Fator D, quebrando o Fator B
em Ba e Bb. Com a quebra do Fator B, Bb vai se ligar à C3b, formando o complexo C3bBb,
que terá atividade C3-convertase. A C3-convertase (C3bBb) vai atuar quebrando mais
moléculas de C3 em C3a e C3b. C3b pode se ligar direto a membrana do patógeno ou se
ligar à C3-convertase, formando o complexo C3bBbC3b, que vai ter atividade enzimática de
C5-convertase. A C5-convertase (C3bBbC3b) vai clivar C5 em C5a e C5b e a partir dessa
etapa, a cascata vai se continuar igual ao que ocorre nas outras duas vias, até a formação
final dos poros na membrana do patógeno, levando a morte do microorganismo.

Resumo das vias de ativação do sistema complemento

Quais são as vias de ativação?
→ Via clássica
→ Via da lectina
→ Via alternativa

→ Na via clássica, seu primeiro componente é C1q que se liga à anticorpos presentes na
membrana do patógeno (ou diretamente à membrana ou também em células apoptóticas)
→ Na via da lectina, seu primeiro componente é a MBP que se liga à manose (carboidratos)
na superfície de patógenos
→ Na via alternativa, seu primeiro componente é a quebra natural por instabilidade da
molécula de C3 com a presença de um microorganismo ou tecido danificado para que C3
possa se ligar
→ Em todas as vias, o primeiro componente comum e chave vai ser a formação da
C3-convertase devido a quebra de C3, que vai ser formado por moléculas diferentes em
cada uma das vias.
→ Uma vez formado C3, vai ser necessária a quebra de C5 e formação de C5-convertase
em todas as vias
→ A partir de C5 vai ser igual para todas as vias, porque ao final da cascata vai ser formado
o complexo de ataque a membrana do patógeno
Via de controle
Além das vias de ativação, existe uma via de controle, visto que as proteínas que fazer
parte do sistema complemento são proteínas que podem danificar células do próprio
organismo. Elas só não danificam porque existem mecanismos de controles nas células do
nosso organismo que inibem a ativação do sistema complemento nas nossas células. Além
de ter nas nossas células, também temos proteínas solúveis que controlam esse ataque.
Existe uma cascata de inibição do sistema complemento. Também existem proteínas
presentes nas superfície de nossas células, como DAF e CR1, responsáveis por inibirem o
sistema complemento de se ligar às células. Na via alternativa, existem os fatores H e I, que
também são fatores de controle que inibem a ativação do sistema complemento. Até na
cascata final existem mecanismo de inibição do sistema complemento que vão atuar no
complexo de ataque à membrana, inibindo-o. Nas vias clássica e alternativa, na formação
da C3-convertase, existe a molécula DAF que se liga à nossas células, onde se C4b tentar
se ligar a nossas células, C4b vai se ligar a DAF, e DAF vai inibir o restante das moléculas
de se ligarem.

C3a e C5a estimulam a liberação de histamina pelo mastócito, aumentando a

permeabilidade dos vasos e o número de selectinas na superfície do endotélio (induzindo
inflamação); formação do poro; e a opsonização por meio de C3b que vai sendo quebrado e
se liga ao microorganismo e mesmo que nesse microrganismo o poro não seja formado, ele
pode ser destruído porque sua superfície está cheia de C3b e o macrófago tem receptor
para C3b (receptor que induz fagocitose), e vai fagocitar o microorganismo.

Deficiências do sistema complemento em animais

A deficiência de C3 em alguns cães fazem com eles desenvolvam infecções diversas
justamente por conta de C3 ser um componente muito importante. A formação do sistema
complemento também é importante para destruição de imunocomplexos
(antígeno+anticorpo) porque determinadas doenças, principalmente infecções crônicas,
formam muito antígeno e anticorpo. Estes imunocomplexos podem se depositar em alguns
locais do organismo. Como o sistema complemento se liga no meio do complexo
antígeno+anticorpo, ele acaba inibindo a formação de grandes imunocomplexos e um
indivíduo que não tenha C3 acaba tendo doenças por imunocomplexos. Alguns porcos com
deficiência de fator H acabam desenvolvendo insuficiência renal por conta da deposição de
C3 nos rins. Alguns porcos com alteração de C6 não apresentam nenhuma alteração
clínica.

Proteínas de fase aguda

As proteínas de fase aguda seriam proteínas próprias do sistema complemento,
sintetizadas pelo fígado, onde algumas delas associadas a outras proteínas, durante o
processo inflamatório são aumentadas em grande quantidade no sangue, o que chamamos
de proteínas de fase aguda. As proteínas C-reativa e soro-amilóide A são as principais
proteínas de fase aguda (principais proteínas que estão aumentadas no processo
inflamatório).
Quando um macrófago reconhece, principalmente, uma bactéria gram negativa, que
induzem muita inflamação, elas induzem a produção de uma série de citocinas
inflamatórias. IL-6, TNF e IL-1 são algumas citocinas inflamatórias produzidas . Essas
citocinas vão agir no fígado, induzindo o fígado a produzir proteínas de fase aguda. O
organismo faz isso porque possivelmente ele necessita da ativação do sistema
complemento, então, ele altera por exemplo, o fibrinogênio, porque ele pode precisar de
coagulação. (Vão potencializar o sistema complemento)
Um tecido danificado, seja por bactéria, vírus ou necrose, vai levar os macrófagos a
produzir as citocinas. O macrófago reconhece PAMPs ou DAMPs por meio dos receptores
toll para produzir citocinas inflamatórias. Essas citocinas produzidas pelos macrófagos vão
induzir os hepatócitos a produzir as proteínas de fase aguda. A produção de anticorpos no
organismo leva cerca de 15 dias, e em cerca de 1 dias as proteínas de fase aguda já estão
aumentando, como se fossem a resposta inicial à inflamação.
A proteína C-reativa e soro-amilóide A vão ser responsáveis pela ativação da via clássica
do sistema complemento. Elas se ligam diretamente a componentes presentes na superfície
do microorganismo e vão ativar a via clássica do sistema complemento, ajudando a
ativação do sistema complemento a ser mais rápida antes que tenha-se anticorpo porque a
via clássica para atuar é dependente de anticorpo, e o anticorpo leva cerca de 15 dias para
ser produzido, então a via clássica consegue ser ativa por meio dessas proteínas antes
mesmo da produção do anticorpo, e elas diretamente são opsoninas, marcando patógenos
para serem fagocitados por macrófagos. Essas proteínas podem ativar a via clássica por
meio da ativação de C1q ou ela pode fazer opsonização direta.