FISIOPATOLOGIA DE LA INFECCION DEL

VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO (PVH)

OBSTETRA LEONCITO
VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO: Los papiloma virus
son pequeños virus de DNA, de doble cadena, cuya actividad
transformante se explica principalmente por la actividad de sus
oncoproteinas :E6 y E7.

Desde hace mas de 30 años se sugirió

que el virus del papiloma Humano era
el agente causal del cáncer de Cuello
uterino, esto le valió al Dr. Harald Zur
Hausen , el premio nobel en el 2009.
Actualmente se acepta que la
Infección persistente por tipos
oncogénicos VPH, es la causa
necesaria para el cáncer de Cérvix.
 CÁNCER DE CUELLO UTERINO A NIVEL MUNDIAL
INCIDENCIA

0 6.3 12.3 21.3 34.9 57 GLOBOCAN 2008, International Agency for Research on Cancer
Age-standardised incidence rates per 100,000
 Cáncer de Cuello Uterino a nivel Mundial
Mortalidad

0 1.8 4.8 9.8 17.6 42

Age-standardised mortality rates per 100,000
GLOBOCAN 2008, International Agency for Research on Cancer

4
 PERÚ
Cáncer en mujeres
Incidencia Globocan 2008

Mortalidad

Mama
Cervix
Estómago
Colo-Rectal
Higado
Ovario
Tiroides
LNH
Vejiga
Otros
 FACTOR PATOGÉNICO: VIRUS DEL
PAPILOMA HUMANO

Prevalencia mundial de VPH-DNA específica por edad, en mujeres de

población general (De Sanjose et al, en preparación).
Analizando:
• HA COEXISTIDO CON EL
HOMBRE DESDE SUS INICIOS.

• ESTA DISTRIBUIDO A NIVEL

MUNDIAL.

• NO NECESARIAMENTE ES
TRASMITIDO POR CONTACTO
SEXUAL(BOCA).

• LA SOLA INFECCION NO
PRODUCE CANCER, ES
NECESARIA UNA INFECCION
PERSISTENTE.

• DESDE HACE MAS O MENOS 30

AÑOS ATRÁS, SE LIGA AL
CANCER, DE AHÍ IMPORTANCIA
 INICIALMENTE SE PENSABA…:

100%
INFECCION

ENTRA EL
VIRUS
100% DISPLASIA

8 A 13
MESES

100% CANCER
INVASOR
 ACTUALMENTE…:
INFECCION TRANSITORIA
80% EN JOVENES 15 – 20 ELIMINADA POR
AÑOS AUTODEFENZAS

DEPENDIENDO
ENTRA EL
DEL GENOMA
VIRUS
DEL VIRUS

20% PERSISTENTE O 2 AL 3 %
LATENTE DISPLASIA EN
UN PERIODO DE
2 A 20 AÑOS
ADULTOS + 35 AÑOS

CANCER INVASOR
INTERRELACIONANDO:

HUESPED
Nutrición
Estado Inmunitario
Infecciones
Lesiones Previas

ESTILOS
PVH DE VIDA
Genotipo Sexo
Virulencia Tabaquismo
Inóculo Dieta
ACO/Paridad
ETS
 CÁNCER DE CUELLO UTERINO PREVENCIÓN
PRIMARIA: FACTORES DE RIESGO ( HUESPED Y
ESTILOS DE VIDA)
FEMENINO MASCULINO

1.- Edad 1.- No circuncidado

2.- Raza y nivel 2.- Inicio precoz de RS
socioeconómico 3.- Mayor Nº de parejas
3.- Infección por PVH sexuales.
a) Inicio de RS 4.- Relaciones Homosexuales
b) N° de Compañeros 5.- Mayor Nº de visitas a
Sexuales prostitutas
4.- Multiparidad 6.- Mayor incidencia de ETS
5.- ACO 7.- Tabaquismo
6.- ETS 8.- Compañero >20 parejas
7.- Tabaquismo • RR de 5 veces más de
8.- Desnutrición Ca en su mujer
 DEFINIENDO AL VIRUS DE PAPILOMA HUMANO (VPH):

Virus de DNA pequeño y sin cubierta Genoma de doble filamento de 8000 pares de
bases incluida dentro de una capside que consiste en dos proteínas L1 (mayor 80%)
L2(menor)

REGION REGULADORA: No codificable.

Elementos de control

REGION TEMPRANA
(E) : transcripción,
REGION TARDIA (L) :
replicación viral y
Proteínas de la
transformación celular
capside
 GENERALIDADES DEL CICLO DE VIDA DEL
PAPILOMA VIRUS

1. El papilomavirus humano puede unirse a una amplia variedad

de células de tejidos humanos, sin embargo se unen mucho
mas a células epiteliales y mesenquimatosas .

2. 50% de los HPV identificados a la fecha infectan superficies

cutáneas, en tanto que el resto se dirige preferentemente al
epitelio mucoso del tubo anogenital.

3. Vinculado rigurosamente a la diferenciación del

QUERATINOCITO: célula huésped de la infección.

4. La infección por HPV se hará efectiva solamente si hay acceso

a células epiteliales basales en división activa y es probable
que la faciliten microabrasiones epiteliales .
 ESTRUCTURA DEL VIRION

1. Son virus de DNA ICOSAHEDRICOD pequeños ,

sin envoltura.
2. Cada virion contiene solo una copia de DNA
viral circular de doble filamento, cerrado de
manera covalente.
3. Genoma de tamaño de 7200 a 8000 pares de
bases y esta encapsulado con una capside
proteinacea esférica gruesa de 2nm de espesor.
4. Capside compuesta de L1 y L2, las proteínas
estructurales mayor y menor respectivamente
que son codificada por los genes virales tardíos.
CLASIFICACION
Se clasifica según las especies que infectan y el grado de relación
genética con otros papiloma virus de la misma especie.

34 tipos de papiloma virus en animales

>115 diferentes tipos VPH

Tipo nuevo debe diferir en mas del 10% de la secuencia

combinada de nucleótidos de E6, E7, L1 de otros tipos de VPH ya
conocidos.
Si difiere de 0 – 2% considera variantes

Clasificar según sitio de infección: Cutáneo o mucoso

El reservorio del tipo mucoso es el aparato reproductor femenino
en su parte inferior.
 CLASIFICACION DE LOS TIPOS DE VPH
HPV CANCER CONTROL % FRECUENCIA(RATIO)
16 50.5 3.3 435
18 13.1 1.3 248
45 5.5 0.7 198
31 2.7 0.6 124
52 2.7 0.3 200
33 1.0 0.1 373
58 2.3 0.5 115
35 1.1 0.5 74
59 1.0 0.1 419
51 1.0 0.3 67
56 0.7 0.4 45
39 0.6 0 ……….
73 0.4 0.1 106
68 0.2 0.1 54
16,18,31,35,39,45,51,52,56,
ALTO RIESGO: 58,56,59,68,73,82.
ALTO POSIBLES RIESGO: 26,53,66.
BAJO RIESGO: 6,11,40,42,43,44,54,61,72,81.

Fuente: CLASIFICACION EPIDEMIOLOGICA DE LOS TYPOS DE VIRUS DE PAPILOMA HUMANO ASOCIADOS A

CANCER CERVICAL, N Engl, J Med. 2003
PATOGENIA

Tropismo especifico células epiteliales de superficie de piel o

mucosa.
Infección limitada al epitelio
No viremia
•Fase temprana: Grado  replicación viral . Transcripción genes tempranos
FASE TARDÍA: EN CÉLULAS ESCAMOSAS DIFERENCIADAS. EXPRESIÓN
TARDÍA DEL GEN. SÍNTESIS DE PROTEÍNAS DE LA CAPSIDE, DNA
VIRAL, PARTÍCULAS VIRALES.
MECANISMO DE ACCION
El mecanismo de acción de los HPV de alto riesgo en el desarrollo de la neoplasia
cervical, se explica principalmente por la acción de dos de sus oncoproteinas
virales E6 y E7. Estas tienen la capacidad de inmortalizar y transformar
queratinocitos, confiriéndoles un alto grado de inestabilidad cromosómica. La
expresión continua de estos genes, es requisito indispensable para mantener el
crecimiento neoplásico de las células del cérvix.
PROTEINA FUNCION BILOGICA MOLECULAS CELULARES QUE
VIRAL INTERACTUAN
E5 Oncoproteina de transformación menor Receptor de factor de crecimiento
Aumenta las vías de señalización mitogenicas epidérmico (EGFR), receptor de factor de
crecimiento derivado de plaquetas B
Subunidad vacuolar H – ATPasa de 16
KDa

E6 Oncoproteina de transformación mayor P53, BAK, proteína asociada con E6,

Une p53 e induce la degradación de p53 Proteína de unión E6, proteína 1 unida a
Altera el avance del ciclo celular y la estabilidad genómica E6, proteína de conservación de múltiples
copias, paxilina, proteína de unión de caja
TATA

E7 Oncoproteina de transformación mayor Miembro de la familia de retinoblastoma,

Secuestra pRb/p107 y libera E2f miembro de la familia AP1, inhibidores
Altera el avance del ciclo celular cdk, ciclina A, proteína de unión de caja
TATA
 E1/E2: región que generalmente se rompe
cuando el genoma viral se integra en el
genoma hospedero
provoca fallos en los
mecanismos de
E6 + P53 proliferación y apoptosis

En el núcleo de la célula hospedera el virus

se replica en una relación 25-50 genoma
/células, mediado por la actividad de 4
E7 proteínas multifuncionales: E1/E2, E6 y E7

oncoproteína promueve la
trascripción viral
 E7:

1.- Se une al producto génico del gen del retinoblastoma (rb),

liberándose el factor de transcripción E2F, fundamental en la
promoción de la síntesis del ADN, tanto del virus como de la célula.

2.- Se une y activan determinados complejos de ciclinas, como la p33-

dependiente de quinasa 2, la cual controla la progresión del ciclo
celular. La respuesta de las células infestadas ante este fenómeno es
la producción de un inhibidor de ciclina quinasa: la proteína p21cip1,
que es transcrita a partir de un arnm secuestrado que existe en las
células basales y parabasales. La proteína p21cip1 es típicamente
producida por transcritos estimulados por p53, por lo que, si p53 es
inactivada, p21cip1 no puede transcribirse. Interesantemente, gran
cantidad de E7 puede unirse y bloquear la actividad del inhibidor. Las
cantidades relativas de E7 y p21cip1 determinan cuándo la célula
entra en fase S del ciclo celular y replica el ADN viral o cuándo
bloquea la producción del virus. La célula donde E7 se une a p21cip1
se convierte en koilocito y produce partículas virales9
 En las lesiones persistentes, el genoma viral continúa estimulando a las
células basales a ignorar el daño en el ADN, que por consiguiente, se van
acumulando. La estimulación por E6 y E7 de los VPH de alto riesgo produce
clones con una larga vida media, pasando al punto conocido como de
mortalidad 1 o M1, donde aún las células no son inmortales. Un importante
paso en la inmortalización lo constituye la liberación de los telómeros.

Normalmente los telómeros se acortan tras cada generación celular. Cuando

alcanzan un tamaño determinado se produce una señal de muerte para las células.
El largo y la estabilidad de los telómeros es mantenido por las telomerasas. La
oncoproteína E6 puede activar las telomerasas y mutaciones adicionales pueden
estabilizar los telómeros, promoviendo el paso de la célula a la fase de mortalidad 2 o
M2. No se conocen en detalles cómo mutaciones adicionales e independientes
promueven la transición de las células inmortalizadas a células malignas
Después de la infección sólo un pequeño número de genes virales persisten
en la membrana basal. Se acumula el ADN del virus en la superficie epitelial
con aumento de su replicación y son expresados diferentes mensajeros. Las
proteínas virales son sintetizadas y el ADN replicado es empacado en las
proteínas de la capsida viral, liberándose así las partículas de infección a la
superficie de la epidermis. Todo esto constituye el período de incubación viral,
que tiene una duración de 3 a 4 meses.10 muchas mujeres infestadas no
desarrollan signos o síntomas clínicos pero son reservorios del virus por
períodos variables de tiempo
CARACTERISTICAS HISTOLOGICAS

CARACTERISTICAS HISTOLOGICAS

Hiperplasia circunscrita de células

basales
Engrosamiento o queratosis de la capa
celular superficial
Proceso celular degenerativo llamada
coilocitosis

COILOCITOSIS: Vacuolizacion
citoplasmática peri nuclear, crecimiento
del núcleo e hipercromías.
 MANIFESTACIONES CLINICAS
Lesión visible mas identificada: verruga
genital (crecimiento papilomatosos
múltiples. delimitado en introito vaginal,
vulva, perineo, ano.
Infecciones subclínicas
 HIPOTESIS ALTERNATIVA
Estudios genéticos-moleculares han sugerido 3 mecanismos diferentes para
la inducción del cáncer de cérvix:
Mecanismo relacionado con el VPH: los efectos de E6 y E7 en las proteínas
de regulación del ciclo celular de la célula hospedera.
Consecuencias de la integración viral: impacto específico en los sitios de
integración.
Acumulación de daños genéticos necesarios para el desarrollo del fenotipo
que puede o no estar relacionado con el virus. La existencia de este
mecanismo se sustenta en hallazgos de pérdida de heterogenicidad.
se basa en la existencia de un pequeño porcentaje de casos donde el
diagnóstico de carcinoma de cérvix no está relacionado con la infección por
VPH. Se han comparado los factores etiológicos descritos para el desarrollo
de la afección, tanto en los casos VPH negativos como en los positivos, y
existe similitud en edad pico de incidencia, número de patrones sexuales,
edad de comienzo de las relaciones sexuales, tiempo de consumo de
anticonceptivos orales, paridad, etc.
GRACIAS.