17/03/2017: “Bioquímica de la Aldosterona – Factores natriuréticos – ADH” (00:00 – 20:00)

Vamos a ver un grupo de hormonas esteroides que participan en el control de la presión arterial. Entre ellas tenemos
a la aldosterona, pero también todo el sistema renina-angiotensina. Otra hormona es la vasopresina y los factores
natriuréticos. Hay otros más que han visto en fisiología y saben que la presión arterial depende de muchos factores.

El interés de la aldosterona es en el paciente con hipertensión arterial. Siempre que tengan un paciente joven menor
de 20 años con hipertensión arterial o un paciente de muy difícil control que necesita 3 o más medicamentos para
controlar la presión arterial y aun así es imperfecto el control, tienen que pensar en exceso de aldosterona. Le pide a
alguien que le diga la estructura química de la aldosterona

Formula: C21H28O5

Nombre IUPAC: 11β,21-Dihydroxy-3,20-dioxopregn-4-en-18-al Ismena muestra otro nombre-nomenclatura del cual

no hay foto ni nada.

Respuesta de Juan Diego: es un pregnane de 21 carbonos, doble enlace en el carbono 4 (4-en), 11β y 21 dihidroxi
porque son 2 alcoholes (OH), y los 3 grupos cetona en 3, 18 y 20.
La síntesis de la aldosterona ocurre en la zona glomerular de la corteza suprarrenal. Las enzimas para la síntesis de la
aldosterona ya las habíamos visto, repitamos:

 La StAR (proteína reguladora aguda de la esteroidogénesis) que permite la entrada del colesterol a la
mitocondria.
 Luego viene la acción de la desmolasa P450ssc (también llamada 20,22 esteroide liasa o CYP11A1) que me
permite la síntesis de la hormona pivote que es la pregnenolona
 Luego vienen las hidroxilaciones
o La 21-hidroxilasa. Si hay una mutación en esta enzima vamos a tener hiperplasia adrenal congénita.
También puede ocurrir en caso de mutación de la 11β-hidroxilasa.
 ¿Cuál es la diferencia clínica de una mujer con mutación en la 21-hidroxilasa y de la 11β-
hidroxilasa? Las dos van a cursar con hiperandrogenismo pero la mutación de la 11β-
hidroxilasa cursa con presión arterial elevada.
 Finalmente, tenemos la aldosterona sintasa (también con nombre de P450c18, P450 c11AS o CYP11B2).

Así entonces en orden tenemos primero (como se ve en las imágenes):

1. Pregnenolona
2. Progesterona
3. 11-Deoxicorticoesterona
4. Corticoesterona
5. Aldosterona

La 11β-hidroxilasa se expresa en la zona fascicular y reticular y da lugar a la corticoesterona. Su deficiencia causa una
hipertensión arterial con renina baja y virilización porque los andrógenos se sintetizarán más. ¿Por qué con renina
baja?

JPedro: Porque hay retrocontrol en el riñón.

Ismena: Sí hay retrocontrol en riñón, pero es como la causa primaria. La causa primaria puede estar en el riñón o en
otro sitio. Cuando la causa primaria está en el riñón entonces vamos a tener reninas elevadas. Lo veremos más
adelante.

La aldosterona sintasa (CYP11B2) si es ESPECÍFICA de la zona glomerular y tiene actividad oxidasa y nos permite la
síntesis final de aldosterona.

¿Qué nos aumenta la síntesis de aldosterona?

 La angiotensina II
 El potasio.
Hay discusión de cual me aumenta más la aldosterona, si la angiotensina II o el K+.
 Cuando disminuye el sodio plasmático
 Y otro estímulo que está presente pero no es muy importante es la ACTH. ACTH me estimula más es la vía de
los glucocorticoides y de los andrógenos suprarrenales. Tiene un efecto menor a nivel de aldosterona.

¿Qué inhibe la síntesis de aldosterona?

 Los péptidos natriuréticos atriales

 Y la dopamina.

La aldosterona en torrente sanguíneo se encuentra unido a la transportina que es la misma CBG que la habíamos visto
que transportaba el cortisol. Hay un 40% libre, es decir una cantidad importante que está biológicamente activa. La
vida media en la sangre es corta, 15 minutos. Entra a la célula, se une a receptores citosólicos que serán translocados
al núcleo y se unirá de forma dimérica a secuencias del DNA. La unión al receptor al DNA se hace por medio de las
cajas P.

Hay una gran homología entre el receptor de los mineralocorticoides y de los glucocorticoides. Esto es importante
porque en el riñón los glucocorticoides podían unirse al receptor de los mineralocorticoides y activarlo.
¿Qué hace la aldosterona? Va a hacer que las proteínas ENaC (canal de sodio epitelial) se sinteticen más y que se
localicen en la región apical de la célula renal. Por el ENaC entrará el sodio a la célula. Vemos que en la imagen la
aldosterona difunde a través de la célula, se une al receptor de los mineralocorticoides, entra al núcleo, se dimeriza y
habrá síntesis de proteínas, entre ellas algunas fosforilarán secuencias para que los ENaC se queden en la membrana
citoplasmática.

Por otro lado, la aldosterona estimulará la salida de sodio hacia el espacio extravascular por medio de la bomba Na-K-
ATPasa. El sodio sale al espacio extravascular y después al vaso sanguíneo.

La HSD2 (hidroxiesteroide deshidrogenasa 2) permite que los glucocorticoides sean degradados y no se una al receptor
de los mineralocorticoides.

Una de las actividades rápidas de la aldosterona es fosforilar, por medio de la quinasa SGK1, al Nedd4-2. Cuando la
proteína Nedd4-2 NO está fosforilada, se une al ENaC y lo marca para la ubiquitinación. Cuando el SGK1 está activo
por la llegada de la aldosterona, el Nedd4-2 se fosforila y no me marca para ubiquitinación al ENaC y entonces este
ultimo se queda en la membrana para entrar sodio. Cuando Nedd4-2 está fosforilado me va a inhibir el SGK1 como
retroncontrol negativo para parar la acción.

Por otro lado, la vasopresina, por medio de AMPc me activa la PKA que me fosforila al Nedd4-2 y entonces va a haber
más sodio dentro de la célula. ¿Cuál es la acción principal de la vasopresina? Meter agua, pero fíjense que también
tiene efecto sobre la sal.
Hay otra vía que es bien interesante. Es la vía de la insulina. La insulina se pega a su receptor con actividad intrínseca
tirosina quinasa, que me va a fosforilar al sustrato receptor de la insulina (IRS1) que se une a la PI3K y promueve la
conversión de PIP2 a PIP3 y eso nos activa la PDK1. En la vía clásica el PDK1 se unía a la membrana y nos activaba el
AKT pero PDK1 también puede fosforilar al SGK1 ya formado. Este SGK1 me va a fosforilar a las Nedd4-2, evitando la
ubiquitinación de los ENaC. Esto es muy importante porque en los hiperinsulinismo se tiende a tener una mayor
presión arterial y esta es una de las explicaciones y en la clase de obesidad veremos las otras explicaciones.

Acciones de la aldosterona:

 Estimular la absorción renal de Na+

 Estimular la secreción de K+ por medio del ROMK2

Los receptores se localizan sobre todo en túbulo distal y túbulo colector.

La secreción de aldosterona depende del sistema renina-angiotensina. La renina es sintetizada en las células
yuxtaglomerulares. Las células yuxtaglomerulares son miocitos lisos modificados localizados sobre todo en la pared
arterial de las arteriolas aferentes, pero también hay en las eferentes. Secretan renina dependiendo de la presión que
haya en ese sitio, es decir son transductores de la presión arterial. Ahí mismo queda la mácula densa que tiene
quimiorreceptores del sodio y señaliza por medio de la adenosina. Además, en el sistema, está involucrado el sistema
nervioso simpático por medio de receptores β-adrenérgicos. Este conjunto de eventos nos lleva a secreción de renina.
La renina aumenta cuando:

 El sodio baja
 Cuando la presión arterial baja
 Cuando cambiamos de posición de acostados a de pie.
 Y por los β-adrenérgicos.

La secreción de renina disminuye cuando:

 Aumenta el Na+
 Aumenta la presión arterial
 Cuando estamos de pie y nos acostamos
 Cuando damos antagonistas β-adrenérgicos
 Con los péptidos natriureticos
 Angiotensina II por retrocontrol negativo
 y por el potasio

El angiotensinógeno, por medio de la renina, se convierte en angiotensina I. la angiotensina I, por medio de la enzima
convertidora de angiotensina (ECA) se convierte en angiotensina II. El angiotensinógeno lo encontramos sobre todo
en los hepatocitos y apenas se sintetiza, se secreta. Al IGF-1 le pasa lo mismo. También lo podemos encontrar
relacionado con los vasos sanguíneos en el cerebro y en tejido adiposo y hay un sistema intrarrenal. La enzima
convertidora de angiotensina es sintetizada por el endotelio pulmonar.
 Transcripción de hormonas Aldosterona, Factores Natriuréticos y ADH

Parte 2 – MIN 20:00 --> 40:00

La Enzima Convertidora de Angiotensina (ECA) es sintetizada por el endotelio pulmonar.

 La vamos a encontrar en Plasma

 Es una glicoproteína
 Su función es una Carboxipeptidasa --> Rompe péptidos y además de su efecto sobre el sistema renina-
angiotensina, va a degrada la Bradiquinina (MUY fuerte vasodilatador)
 Fuera de tener el efecto directo sobre el Angiotensinógeno Y sobre el músculo liso – también tiene un efecto
sobre la Bradiquinina.

Hay algo muy importante que es la comunicación entre la célula endotelial y el músculo Liso.

 La ACETILCOLINA llega a la c/ endotelial --> desencadena síntesis de NO (Óxido Nítrico) --> NO provoca
vasodilatación del músculo liso
 Pero además de la Acetilcolina hay otros Factores, entre ellos tenemos:
o La INSULINA va a provocar efectos, respuestas de vasoconstricción
 o La ANGIOTENSINA II es un péptido de 8 aminoácidos y fuera de ser una hormona clásica es también
un factor paracrino, que lo vamos a encontrar en Vasos sanguíneos, Córazon, Cerebro y en Tejido
adiposo.

1. ANGIOTENSINOGENO por RENINA --> dio a lugar a ANGIOTENSINA I

2. ANGIOTENSINA I por ACE (Enzima convertidora de angiotensina) --> ANGIOTENSINA II
3. ANGIOTENSINA II por ACE tipo 2 --> ANGIOTENSINA (1-7) más pequeña

Esta Angiotensina II se une a 2 tipos de receptores: AT1 y el AT2

Los receptores que vamos a tratar son los AT1, NO vamos a hacer referencia a los AT2
RECEPTORES AT1

Estos receptores AT1 que efectos biológicos va a tener su

activación?

1. ↑síntesis y producción ALDOSTERONA

2. Producir Vasoconstricción
3. Provocar liberación de NOREPINEFRINA Y EPINEFRINA
4. Activan el Sistema Simpático Central y eso provoca la
liberación de NOREPINEFRINA
a. Es decir tienen efectos directos sobre la medula
adrenal, pero tambien tienen efectos sobre el
Sistema Simpático central
5. ↑liberación de VASOPRESINA

Características del receptor AT1:

 Receptor serpentina acoplado a proteína G (Gq) --> nos

↑la fosfolipasa C--> IP3+ DAG:
o El IP3 va a unirse a receptores en el Retículo
Endoplásmico y va a sacar Ca2+ hacia el espacio
citosólico.
o El DAG va a activar la PKC
 Por otro lado hay una activación de KINASAS solubles – de
la proteína Src (es una Kinasa)

Entonces los efectos clásicos de Proteína G con ↑PLC y ↑Ca2+ nos llevan a la contracción del músculo liso.

Estos efectos de TIROSINA KINASA van a terminar en la activación de las MAPK. Las MAPK a nivel del núcleo van a
provocar la transcripción de genes y luego esos genes van a dar lugar a proteínas:

 FACTORES DE CRECIMIENTO
 Son partes de proteínas de depósitos en el espacio Extracelular

El crecimiento celular y esas proteínas extracelulares en el músculo liso, hace que el músculo liso se remodele.
Entonces partimos en un momento dado de simplemente una vasoconstricción si hay un efecto de la Angiotensina II,
PERO en un momento dado si eso se prolonga en el tiempo, vamos a tener toda una REMODELACIÓN DEL VASO
SANGUÍNEO.

Lo clásico es que la Angiotensina II produce Vasoconstricción de las Arterias y ↑síntesis y secreción de la ALDOSTERONA
--> ↑de la PRESIÓN ARTERIAL pero no es tan sencillo. Fuera de este efecto sobre la corteza renal, sobre el vaso
sanguíneo, la Angiotensina II a nivel del cerebro activa el Sistema Simpático, ya lo habíamos visto e induce liberación
de VASOPRESINA, pero además produce SED y ganas de comer sal.

La aldosterona que se sintetiza gracias a esa Angiotensina II que en el corazón va a tener un efecto IONOTRÓPICO y
CRONOTRÓPICO, pero a largo plazo produce HIPERTROFIA y Fibrosis cardíaca.

La Angiotensina II como tal, favorece ese efecto INOTRÓPICO (+), CRONOTRÓPICO y de HIPERTROFIA.

A nivel del Riñon ese AT1, ese receptor de Angiotensina II, lo lleva también a una fibrosis

Entonces ese sistema tan bueno, para retener el Na+, para producir Vasoconbstricción, cuando disminuimos el
volumen, ese Sistema si permanece prendido va a llevar a Patología cardiovascular.

Tiene acciones sobre:

 La corteza
 Riñon
 Intestino – la Angiotensina II ↑ absorción de Na+
  Sistema nervioso central
 Sistema simpático
 El clásico de producir Vasoconstricción
 ↑ Contractilidad
 ↑ Factores de Crecimiento

Este es el ejemplo clásico de que uno tiene un accidente, uno sangra y ¿Qué se activa? En este sistema que se activa
cuando hay un sangrado excesivo…Por un lado ↑ Catecolaminas pero por otro lado las Células YuxtaGlomerulares
censan que hay una dimsinución de volumen: Entonces se sintetiza la Renina, obtenemos Angiotensina I, da toda la
vuelta la Aldosterona, Se retiene Na+, ↑volumen circulatorio, ↑la presión Renal, y las células Yuxtaglomerulares se
ponen en reposo y secretan menos Renina

ENFERMEDADES

Entonces tenemos lo que habíamos comentado, el

HIPERALDOSTERONISMO

El Hiperaldosteronismo puede deberse a:

 problema de la glándula suprarrenal o puede

deberse a un
 problema de la Renina. Es lógico que si usted
secretan mucha renina van a tener mucha
Aldosterona

Esto es ALDOSTERONISMO 1RIO debido al problema de

la glándula suprarrenal. De esos que tenemos:

 Adenoma productor de Aldosterona (APA)

 Hiperplasias:
o Hiperplasia Idiopática Bilateral (IHA)
o Hiperplasia Adrenal Primaria
(Unilateral)
  Cáncer = Carcinoma adrenocortical productor de Aldosterona
 Hiperaldosteronismo Familiar (FH) es MUY RARO (ver imagen)

Entonces la historia no es tan inocua, porque fíjense que en USA se encuentra que en pacientes con Hipertensión, el
12% tiene un Aldosteronismo Primario y eso es elevado, porque la frecuencia de presión arterial elevada es Alta, y si
uno mira que el 10% puede tener Hiperaldosteronismo 1rio pues eso es importante.

¿Cuándo vamos a estudiar un Hiperaldosteronismo 1rio? --> HIPERTENSIÓN

 Entonces ustedes cojan como una rutina. A todo paciente Hipertenso antes de comenzar a hacerle la
medicación como parte del estudio global, siempre midale el Potasio K+.
 Que otro exámen rutinario tienen que hacerle a un paciente con hipertensión arterial, independiente del
Hiperaldosteronismo 1rio, a un Hipertenso que hay que medirle SIEMPRE-->
o Lipidos – para ver si hay dislipidemia
o CREATININA – usted cuando ve a un Hipertenso usted que le da miedo? La FUNCIÓN RENAL, siempre
hay que medirle Creatinina.
o El otro miedo es que no solo sea Hipertenso, sino que sea Diabético (incluso si el paciente NO es
obeso), de modo que también es importante medirle una [---33:34 La verdad no entendí que decía--]
 Entonces cojan como costumbre medir siempre Na+ y K+ - si hay pocos fondos entonces al menos K+.

Cuando hay que considerar hacer pruebas para Aldosteronismo 1rio

 Hipertensión e Hipokalemia
o Cuando hay Hipertensión y el K+↓, pensar en un Hiperaldosteronismo 1rio. Cuando es una
Hipertensión resistente, que ustedes le meten medicamentos, le cambian medicamentos y se da
cuenta que no funciona, probablemente es el Hiperaldosteronismo 1rio.
 Incidentaloma adrenal e Hipertensión
o Si por cualquier razón le han pedido al paciente un examen de tórax y el radiólogo hizo u poquito más
abajo, o hicieron un TAC de abdomen y encuentran una masa suprarrenal, y nadie hasta ahora había
sospechado un ADENOMA SUPRARRENAL, pero cuando hay un Incidentaloma en un paciente con
Hipertensión arterial, y el Incidentaloma se encontró en la glándula suprarrenal, se debe considerar
un Hiperaldosteronismo 1rio.
 Inicio de hipertensión en una edad joven (<20 años)
o En edades < 20 años siempre hay que pensar
 En Hipertensión severa (>= 160 mmHg sistólica o >= 100mmHg diastólica)
 o Sobre todo en pacientes que ya están siendo manejados con medicamentos
 Y cuando la Hipertensión 2ria se considere como NO descartada

Entonces con esto de la Hipertensión, la Hipokalemia, la dificultad de manejar la presión arterial, nos vamos a hacer
mediciones, que vamos a medir?

o Aldosterona plasmática (PAC)

o Actividad de la Renina plasmática (PRA)
o ¿Cómo se mide? Es invitro ver en un momento dado que hace la Renina, convertir Angiotensinogeno
en Angiotensina I, y eso lo hacen en el suero del paciente, y hacen una curva que lo comparan con la
normalidad, hacerlo es muy caro y no lo hacen aquí. Si lo quiero hacer lo tengo que hacer afuera pero
es muy complicado los papeleos, es muy costoso.

o Recuerden que los valores normales dependen del alboratorio, pero si tener en cuenta que los valores
dependen de si el paciente está sentado en el momento de la toma o esté acostado. En cualquiera de estas 2
situaciones, hay que dejarlo un tiempo en reposo. No es que usted hace la fila, y en la fila llega y ya preste el
brazo y le tomamos la muestra, hay que dejar 15 minutos de reposo.
o La actividad de la renina va a ser ↓ , <1.0ng/mL por hora o muy ↓las concentraciones de Renina
Plasmática (PRA). Un ↑aldosterona y ↓ renina

o Y uno hace en general una relación (PCR/PRA) pone Aldosterona/Renina plasmática y si encuentra que es >=
20 ng/mL por hora DECIMOS que este si tiene un Aldosteronismo 1rio, estudiémoslo
o Si NO hay actividad renina a la mano, toca con la []concentración ↑de Aldosterona y la []↓de renina sospechar
el Adenoma
o ¿Cómo vamos a confirmar el Adenoma? Con un TAC abdominal con medio de contraste, no sirve
hacerlo sin medio de contraste

Pregunta estudiante: ¿La baja de la renina se da por el [39:50] de la presión arterial o por la falta de control de la
aldosterona?

Respuesta Ismenita: NO, porque si usted tiene mucha aldosterona, va a tener mucho Na+ y mucho vol. circulante, y
eso va a hacer que disminuya la Renina al bloquearla en la región yuxtaglomerular.

Pregunta estudiante: ¿Ha, entonces no es que sea una vía de retrocontrol de la renina sino que esta disminucón se da
por exceso de Na+?

Resputa Ismenita: Lo principal, claro

↑ALDOSTERONA --> ↑de la Actividad Renina investigar el Hiperaldosteronismo 2rio. Entonces la otra posibilidad es:

Aldosterona ↑ y Renina↓, pero que tal que haciendo el estudio, nos encontremos con que no, está ↑Aldosterona y
↑actividad Renina, entonces eso recibe el nombre de Hiperaldosteronismo 2rio.
Minuto 40 - 60
(tomé algunas imágenes de internet)

ALDOSTERONA – FACTORES NATRIURETICOS – ADH

PATOLOGÍAS

Eso recibe el nombre de un hiperaldosteronismo secundario. Es secundario al aumento de la renina.

Posibilidades:

 Uso de diuréticos
 Hipertensión renovascular
 Coartación aortica
 Algo muy muy raro es un tumor secretante de renina.
Entonces todo lo que estreche la región vascular renal, como una hipertensión o una estenosis de la arteria
adrenal, o una coartación de la aorta nos va a aumentar la secreción de renina.
Ahora, la tercera posibilidad que uno cuenta es: disminuida la aldosterona, disminuida renina. Entonces ahí que
es?

 Puede ser una hiperplasia adrenal congénita

 La hiperplasia adrenal congénita que cursa con hipertensión arterial es la mutación de la 11β. Entonces
ahí si es una mujer, van a tener signos de hiperandrogenismo; entonces va a tener hirsutismo, acné,
caída del cabello, aumento de la masa muscular.
 El síndrome de Cushing, por qué veíamos que los glucocorticoides se pueden unir al receptor de la
aldosterona.
 El síndrome de Liddle que es una mutación activante de los EnaC, entonces constantemente está
entrando sodio.

Hiperaldosteronismo primario  TAC abdominal con medio de contraste.

Ahí que encontramos? Si es un adenoma en general hay que operar. Pero si es una hiperplasia, bilateral hay duda
si realmente se debe operar, lógicamente también viene el factor de la edad; si es una persona de cierta edad de
pronto es mejor dejarla tranquila y darle medicamentos, los medicamentos son los antagonistas de los
receptores de los mineralocorticoides. Espironolactona es el clásico, y el otro tiene acción más prolongada
es la Esplerenona. La espironolactona es un antagonista del receptor de los mineralocorticoides, es un diurético,
y se utiliza en las mujeres con hirsutismo leve por qué también antagoniza los andrógenos. Entonces si no vamos
a hacer un acto quirúrgico manejamos con espironolactona, o con esplerenona.

La otra patología es la insuficiencia adrenal, puede ser:

 Primaria, por un problema de la corteza suprarrenal.

 Secundaria, por un problema hipofisiario o hipotalámico.
La periférica siempre ustedes busquen la hiperpigmentación, la secundaria no va a dar lugar a la
hiperpigmentación. Hiperpigmentación en los pliegues, en ciertas zonas como los nudillos, y también muy
importante en las mucosas orales. Si hay presencia de eso sospechen lo que se llama la enfermedad de Addison,
entre los síntomas está la pereza, el sueño, la anorexia, la constipación, el dolor generalizado articular; y al
examen físico ustedes van a encontrar la hipotensión arterial. Entonces si el exceso se caracteriza por
hipertensión, la falta se caracteriza por hipotensión.

Exámenes sencillos: el sodio y el potasio. Cómo va a estar el sodio y el potasio en una insuficiencia suprarrenal?
(No se escucha la respuesta) muy bien. Además, la glucosa también hacia abajo, por qué en general fuera de la
aldosterona faltan las otras hormonas de la corteza suprarrenal, como los glucocorticoides, y eso produce niveles
bajos de glucosa.

Las causas de insuficiencia adrenal primaria, en este momento las más frecuentes son las autoimmunes. Pero
también tenemos las infecciosas, y dentro de las infecciosas rememos dos grandes grupos:

 Las tuberculosis
 Las micoticas
La micosis en Colombia que produce la insuficiencia renal es la paracoxidiomicosis.

Y ya vienen otras causas como las hemorragias, el uso de medicamentos, y otras que son mucho más raras.

La insuficiencia adrenal secundaria más frecuente cuál es? La causa más frecuente es la iatrogénica. Es el
paciente que está consumiendo corticoides por largo rato y los suspende abruptamente. El ponerse en
funcionamiento la ACTH toma su tiempo. Ese paciente de la insuficiencia por problema central, va a tener mucho
menos manifestaciones de presión arterial por falta de aldosterona, y muchas más manifestaciones de falta de
glucocorticoides. Entonces la causa más frecuente es la suspensión abrupta, luego ya es todo lo que son las
cirugías de la hipófisis, y otro que ustedes mencionaron que es un adenoma hipofisiario no secretante, que por
presión no permite que la ACTH se sintetice. Ya luego vienen los tumores y las infiltraciones.

HORMONA ANTIDIURÉTICA

La hormona antidiurética se sintetiza en los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo. Y los axones
van a la hipófisis posterior y ahí se almacenan en la hipófisis posterior. De todas maneras, hay también
condiciones con la eminencia media. La vasopresina se secreta en la eminencia media; hay axones que de esos
núcleos van a la eminencia media y de la eminencia media van a la hipófisis anterior, y ahí va a estimular la
secreción de ACTH.

La síntesis de la hormona antidiurética se hace inicialmente como una proteína con el péptido señal, aquí viene
la hormona antidiurética, luego hay una proteína que es la neurofisina II, y finalmente tenemos la copeptina,
que es una proteína grande. En la región final en neurohipófisis tenemos neuropeptidasas, que nos rompen en
vasopresina, neurofisina II, y copeptina.
La vasopresina se parece muchísimo a otra hormona que es la oxcitocina. Lógicamente se parece a su compuesto
sintético, que es la descompresina.

Que estimula la secreción de la hormona antidiurética:

 El aumento de la osmolaridad sérica: siempre que aumente el sodio, aumenta la osmolaridad y vamos a
tener secreción de hormona antidiurética.
 Cuando hay disminución del líquido extracelular, es decir en la hipovolemia.
Pero es más importante el estímulo de la osmolaridad, que el de la hipovolemia.

Los receptores

Es una hormona que va por torrente circulatorio en forma libre.

Hay tres tipos de receptores:

 V1a: es el que está en los músculos, en los vasos sanguíneos, lo encontramos también en el hígado, en las
plaquetas y en sistema nervioso central. Va a estar unido a proteína Gq, o sea hace el sistema del calcio.
Va a provocar contracción del músculo liso, en el hígado va a provocar ruptura del glucógeno. Otro efecto
es aumentar la adhesión plaquetaria. Y en el sistema nervioso central la vasopresina tiene un efecto
aumentador de memoria.
 V1b: es el que se encuentra en las células que sintetizan ACTH, aumenta la producción de ACTH.
  V2: se expresa en el riñón. Y va a estar unido a proteína G estimulatoria, es decir es la vía de la Adenilato
Ciclasa. Su efecto es aumentar la síntesis y aumentar el ensamblaje de las Acuaporinas 2 (solo se mete
con la acuaporina 2). Así, el V2 lo encontraremos en el túbulo contorneado distal, y la activación va a
hacer que los canales de acuaporina 2 se pongan en la membrana luminal y eso va a aumentar la
permeabilidad al agua. Eso permite que entre más agua hacia el espacio vascular. Acciones por medio de
la PKA, se nos van a fosforilar las serinas 256, de la acuaporina 2 y el resultado final es también mediado
por una fosforilación en si de más vesículas, y esto va a llevar a una translocación de las vesículas.
Entonces hay un movimiento, pero además en tiempos prolongados, vemos que la vasopresina aumenta
la transcripción del gen de la acuaporina 2; o sea tiene dos efectos:
o Que se mueva hacia el espacio luminal
o Que se sintetice más

Así, aquí tenemos nuestro receptor, se unió al receptor, se activó la proteína G estimulatoria, se activó la Adenilato
Ciclasa, se llevó a la activación de la PKA (que nos va a llevar a la fosforilación de estás vesículas), también hay
una fosforilación de las acuaporinas, y eso me lleva a que las acuaporinas se pongan en la membrana luminal y
entre el agua. Hay una endocitosis de estas vesículas y las vesículas pueden ser recicladas.
PATOLOGÍAS

La patología más importante es la diabetes insípida. Por qué se da?

 Trauma, y la causa más frecuente de trauma es la cirugía hipofisiaria.

 Las mutaciones del gen ADH.
 Los tumores, los más comunes son los germiomas y los craneofaringiomas.
 Las enfermedades autoinmunes
 Enfermedades inflamatorias
Entonces puede ser un problema de arriba: no hay hormona antidiurética. O un problema de abajo: mutaciones
inactivantes del receptor tipo 2 y también mutaciones inactivantes de la acuaporina 2.

Cómo va a ser la clínica de ese paciente? Que nos va a llamar extraordinariamente la atención?

 La sed constante
 La poliuria: se la va a pasar orinando
 El suero va a estar hiperosmolar, mientras que la orina va a estar hiposomolar.
Y si sometemos a ese sujeto a una depravación de agua (eso se debe hacer en un medio hospitalario), vamos a
ver que cada vez el suero se vuelve más hiperosmolar y cada vez la orina se vuelve más hiposomolar.
Entonces como vamos a diferenciar que el problema es central o que el problema es periférico? Es decir, es algo

de origen de la hormona antidiurética; o es algo del receptor o del canal de acuaporina 2. Que le vamos a hacer a
ese paciente? Le vamos a dar vasopresina, y si le damos vasopresina y se mejoran las cosas es que el origen era
central; si no mejoran las cosas, quiere decir que el origen es del receptor.
Hay otra patología que es mucho más rara, que es que se secrete mucha hormona antidiurética o que haya una
mutación activante en el receptor de la hormona antidiurética en el riñón, esas son realmente muy muy raras.

Normalmente uno tiene sed, aumenta la ingesta, uno secreta la hormona antidiurética, y uno retiene líquido; si
eso se aumenta pues es una secreción inapropiada.
 ALDOSTERONA, PNA Y ADH
Parte 4.
Normalmente uno tiene sed, aumenta la ingesta, uno secreta la hormona antidiurética, y uno retiene líquido;
si eso se aumenta pues es una secreción inapropiada.

¿Quién hace el resumen?

JP: “A nivel del túbulo contorneado distal hay un receptor tipo V2 de la vasopresina que va a estimular el
cAMP, por ser un receptor serpentina, que luego va a activar la PKA y esa fosforila los microtúbulos y
también de la acuaporina (AQP2) que se va a localizar en la membrana luminal”.

Miren que para los otros movimientos del agua ya no se necesita la AQP2 sino la AQP3, no toda AQP es
sensible

Pregunta sobre algo del reciclaje de la AQP2, la Dra. Ismena responde: Es importante porque ud podría no
sintetizar de nuevo la AQP2 sino tenerlas en el citosol y utilizarlos mas rápido. Llega a un punto de diagnóstico
en el que usted tiene una diabetes insípida y si es central usted la va a manejar con vasopresina toda la vida,
pero si el origen es periférico ¿Qué hace? Entonces aquí el estímulo de los frizzled lleva al estímulo de la β-
catenina y a una mayor síntesis de vesículas y a una menor degradación de esas vesículas, entonces la pregunta
es cómo se podría estimular esos receptores frizzled y por medio de estos a la β-catenina; eso aún no se hace,
actualmente estos pacientes se manejan con kineticos tipo [::: min 1:02:51:::] y el manejo no es perfecto.

COPEPTINA

La Copeptina se secreta de manera equimolar a la secreción de la vasopresina. Un detalle: cuando uno decía
en esto de las pruebas de privación de agua, no sería más sencilla medir la vasopresina, pero uno podría tener
no síntesis de vasopresina o mucha vasopresina (en el caso de resistencia), pero no, no hay inmunoensayo o
una prueba que permita hacer una buena cuantificación por eso es que se utiliza esta forma de diagnóstico.

La copeptina es interesante porque es equimolar, aumenta cuando hay privación del agua y cuando se infunde
una solución hiper-osmolar. Entonces se han puesto a mirar para qué sirve la secreción:
  Es un factor diagnostico en enfermedades muy graves como en los eventos cerebro-vasculares: quien
tiene los niveles más altos de copeptina son los que mueren.
 En infarto agudo de miocardio
 En enfermedades infecciosas
 En el EPOC; shock Séptico e insuficiencia cardiaca crónica.
Entonces es un marcador de pronóstico.
La copeptina aún no se utiliza mucho en nuestro medio en rutina clínica.

¿Se ha comprobado la eficacia como marcador pronostico? Sí, para todas esas enfermedades graves, o incluso
se podría utilizar para el diagnóstico de la diabetes insípida. Pero uno puede tener una mutación en donde se
tenga hormona antidiurética de niveles normales pero estar mutado y no ser activo.

PEPTIDOS NATRIURETCOS

Los péptidos natriuréticos son el A, B y C. Provienen de 3 genes diferentes el

 ANP: se sintetiza sobre todo en las aurículas (también hay síntesis ventricular). Se encuentra una forma
predominante circulante de 28 aa (hay otras formas más pequeñas o más largas circulantes)

 BNP: Su síntesis es auricular y ventricular, se le dio el nombre de B porque se encontró inicialmente

en el cerebro, pero su síntesis más importante es corazón

 CNP: Síntesis endotelial. El endotelio sintetiza altas cantidades de CNP que también tiene diversas
formas. También se sintetiza en el hipotálamo y la adenohipófisis (menor importancia)

Se sintetizan cuando en volumen intracardiaco aumenta: se sintetiza el ANP y BNP en mayores cantidades.
La síntesis de CNP es constitutiva independiente del volumen intracardiaco. Por lo tanto los más importantes
son el ANP y el BNP

RECEPTORES

Son esta forma dimérica (en estado de reposo son dímeros), tienen una región externa, transmembrana, región
interna con la región carboxilo terminal que tiene actividad guanilato ciclasa. Hay 2 tipos el A y el B que van
a tener una señal clásica y el tipo C que es de tipo basurero (Reconoce los factores natriuréticos, los internaliza
y luego son degradados), aunque se discute algún posible papel de este receptor en señalización.
La mayoría de los efectos biológicos se van a mediar por los receptores A y B, el efecto biológico del C es la
degradación y posiblemente que tenga activación del cAMP y del IP3.

La activación de la Guanilato ciclasa va a generar cGMP. El cGMP puede:

 Actuar per se
 Activar PKG (Proteín Kinasa dependiente de cGMP). Las PKG son de 2 tipos una es citosólica (ms
Liso) y la otra es la de la membrana citoplasmática (presente en células renales y corteza adrenal).

Entonces hay acciones propias por el aumento de cGMP y acciones mediadas por kinasas (2 tipos)
Señalización
Se pega el ligando a su receptor, se activa la Guanilato ciclasa que genera cGMP. El cGMP tuvo efectos
propios sobre canales y sobre kinasas dependientes de cGMP, que pueden ser citosólicas o ancladas a la
membrana. Además el cGMP tiene efectos sobre las fosfodiesterasas (PDE) y nos puede inhibir a activar
dependiendo de la fosfodiesterasa (PDE):
 La PDE 5 es activada: Tiene efecto principal en la degradación del cGMP.
 La PDE 2 es activada: Tiene efecto principal en la degradación del cAMP (la acción es activada).
 La PDE 3 es inhibida: Tiene efecto principal en la degradación del cAMP (la acción es inhibida).
Riñón
GLOMERULO: Aumenta el cGMP que lleva a
una vasodiltación del aferente y a una vasoconstricción
del eferente; el resultado final es el aumento de la
filtración glomerular.

TUBULOS: El cGMP va a llevar a una inhibición

del tranporte de Na2+ y de H20 en los túbulos
proximales. En los túbulos distales va a inhibir los
ENAC. El resultado final será el aumento de la
natriuresis y mayor duiresis.

CELULAS YUXTAGLOMERULARES: Por un

efecto mediado por la kinasa 2, va a disminuir la renina.
El resultado final: Se orina y se orina sodio

Musculo Liso

Ahí uno de los grandes protagonistas es la PKG 1. Sus acciones son:

 Fosforila el canal de K+ y lo abre, esto genera una hiperpolarización, cuando se hiperpolariza los
canales de Ca2+ se cierran, al cerrarse no entra Ca2+ a la célula.
  Fosforila la Calcio ATPasa y permite que el Ca2+ se salga
de la ceula

 Fosforila al SERCA, que mete Ca2+ al Retículo

endoplásmico (RE)

 Fosforila al IRAG, que va a inhibir al receptor del IP3,

cuando inhibe al recepto del IP3 el Ca no sale de RE (Todo está
hecho para que el Ca2+ disminuya).

 Fosforilación de una fosfatasa de la cadena ligera de la

miosina. Al desfosforilarse la cadena ligera de la miosina no hay contracción.

El resultado final es una relajación del musculo liso.

Glándula Adrenal- Corteza adrenal

Hay un aumento del cGMP que va a provocar un aumento de la actividad de la

fosfodiesterasa 2 (PDE2), al aumentar la actividad de PDE2 se disminuye el cAMP
lo que hace que toda la cadena hacia la síntesis de la aldosterona sea inhibida.
Entonces la secreción de aldosterona se disminuye

El C podría actuar por medio de su colita que a través de proteína Gi (inhibitoria)

que bloquearía la adenilato ciclasa y disminuiría el cAMP. Esta vía no es muy
clara.

Por lo tanto los factores natriuréticos producen natriuresis, diuresis, inhiben la secreción de renina y
aldosterona y son hipotensores. De esos el más hipotensor es el A seguido por el B, seguido por el C
ANP>BNP>CNP
Adipocito

Por vía del cGMP, activación de la PKG1 vamos a tener fosforilación de las perilipinas (proteínas que rodean
las gotas lipídicas) pero también se aumenta la actividad de la lipasa hormono sensible (HSL). El efecto final
va a ser ruptura de los triglicéridos y aumento de la lipolisis
¿Para qué se utilizan en clínica?

Lo ideal es que en un momento dado tengamos disponibles factores natriuréticos para el tratamiento de
hipertensión arterial (Aún no los tenemos). Por ahora en clínica se utilizan para la medición, utilizamos la
BNP, pero no la molécula entera, sino solo la región N-Terminal de la molécula precursora del BNP: Se utiliza
para el diagnóstico de la insuficiencia cardiaca. Hay una serie de eventos en los que se mide péptidos
natriuréticos; el mejor para diagnóstico es para falla cardiaca.