De dónde proviene el acetil-coA para la síntesis de ácidos grasos en el periodo
postprandial? El acetil-coA proviene de la descarboxilación oxidativa del piruvato y
el piruvato proviene de glucólisis.
En la imagen se muestra la lanzadera del citrato es más compleja pero demuestra
de dónde viene el acetil-coa para la síntesis del ácido graso. Del piruvato que viene de glucólisis y de aminoácidos que dan acetil coa en esta situación metabólica, ocurre cuando yo consumí demás compuestos nitrogenados, ocurre la síntesis de proteínas prioritariamente y luego de la síntesis proteínas esoa aminoácidos que sobran pueden dar acetil-coa algunos. Se genera citrato, cuándo sale el citrato genera Acetil coa, el acetil-coa va a la sintesis de ácidos grasos, y el oxalacetato genera malato y el malato genera piruvato por la enzima malica que genera NADPH . El piruvato puede volver como malato eso no importa. Lo que resume la figura es de dónde viene el acetil coa. Comparación de beta oxidación y síntesis de ácidos grasos La biosíntesis de ácidos grasos ocurre en el citosol consume NADPH primero se condensa luego se reduce, despues una deshidratación y una reducción mientras que en la beta oxidación hay una reducción ligada FAD una hidratación luego una reducción ligada a NAD generando coenzimas que van a la cadena transportadora de electrones La imagen muestra que en la síntesis del ácido graso el citrato sale la mitocondria y libera acetil-coa, la cual va a la síntesis de ácidos grasos El citrato presenta una flechita con un círculo verde qué va de acetil-coa a malonil-coa esto se debe porque estimula alostericamente a la acetil coa carboxilasa además de esto está inhibida por la quinasa dependiente de AMP y la dependiente de AMP CICLICO por fosforilación y la activa la insulina por desfosforilacion y por síntesis. El palmitato inhibe a la acetil coa carboxilasa cuando hay malonil-coa luego la ácido graso sintasa se encarga de sintetizar el palmitato el cual entra al retículo endoplasmático y se puede elongar y también se puede generar dobles ligaduras y así se puede insaturar el ácido graso. Finalmente estos ácidos grasos se unen al glicerol formando triglicéridos, los cuales se cargan en las lipoproteínas de baja densidad que son las VLDL que salen del hígado. En lipólisis ocurre cuando se está el ayuno y el ejercicio y en la lipogénesis periodo pospandrial. Las VLDL que salieron del hígado circulan por los capilares y es en el endotelio de los capilares de tejidos extrahepaticos como ejemplo adiposo y muscular que están adosada la lipoproteinlipasa extracelular la cual hidroliza los triglicéridos que van en la VLDL y los ácidos grasos entran en la célula por ejemplo un adipocito. ¿ Qué destino tienen cuando vienen de la acción de la lipoproteinlipasa? su destino es sintetizar nuevamente triglicéridos por lo que está activa la lipogénesis la síntesis de ácidos grasos y acumulación en adiposo como triglicéridos En la beta oxidación ocurre en ayuno y ejercicio aeróbico sostenido, entran los ácidos grasos que provienen del adiposo algunos son del propio hígado se debe activar la acetil-coa con coenzima A, entran a mitocondrias unidos a carnitina ( esta unión de ácido graso y carnitina es catalizada por la CAT1 la cual es inhibida por el malonil- coa). Qué es intermediario de la síntesis de ácidos grasos, al estar en ayuno o ejercicio en malonil-coa va a estar bajo porque va a estar inhibida la acetil- coA carboxilasa entonces los ácidos grasos pueden entrar en mitocondria sí sólo cuando estamos en ayuno y ejercicio ,si el malonil-coa está bajo los ácidos grasos entran en mitocondria y se oxidan, si hay un ejercicio aeróbico sostenido entre el ácido graso se activa la CAT 1 permite que entre a mitocondria ¿Qué le pasa en mitocondria al ácido graso? se oxida, se le saca la carnitina se le une coA y va a ser oxidado primero una oxidación ligada a FAD luego sufre una hidratación porque se le tiene que agregar oxígeno y después una oxidación ligada a NAD El acetil-coA si está en hígado puede entrar poquito a krebs y va a formar cuerpos cetónicos, porque el acetil-coa para entrar a krebs se tiene que unir al oxalacetato Y si estoy en ayuno o ejercicio la vía que está activa en el mismo hepatocito es la gluconeogénesis lo que hace con el oxalacetatoo es convertirlo en glucosa. Entonces si la acetil-coa se acumula va a formar cuerpos cetónicos estos cuerpos exportan y los utilizan otros tejidos ¿De dónde vienen los ácidos grasos en ayuno y en ejercicio aeróbico sostenido? Vienen de la otra parte de la de los triglicéridos que estaban acumulados en los adipocitos que por la lipasa sensible a hormonas generan ácidos grasos y circulan en sangre Unidos Albúmina la lipasa sensible a hormonas y estamos en ayuno o en ejercicio aeróbico sostenido ya sea por el glucagónen un caso o adrenalina en el otro está activada por fosforilación dependiente de AMPcíclico En ejercicio nos ponemos en el adipocito y vemos todo lo que ocurre en el adipocito cuando se está en ejercicio lleva la adrenalina y estimula la lipólisis donde los ácidos grasos salen y van a músculo y a hígado ¿qué ocurre con los ácidos grasos que vienen de lipólisis? se van a oxidar para dar energía en los dos casos. La elongación de los ácidos grasos ocurren el retículo y se le agrega de a dos carbonos, puede ocurrir en mitocondriaesto es menos importante, en un caso utiliza acetil-coa ,NADH O NADPH. LO IMPORTANTE ES SABER QUE SE ELONGAN LOS ÁCIDOS GRASOS los ácidos grasos insaturados, nosotros podemos sintetizar ciertos ácidos grasos insaturados qué son familia de los ácidos grasos Omega 9, en la dieta debemos consumirlos Omega 6 y Omega 3, los omegas 9 los podemos armar nosotros los podemos sintetizar por lo cual se deben incorporar aquellos que no podemos sintetizar qué son los omegas 6 Y los Omega 3 son los más difíciles en nuestro tipo de dieta no hay un tipo de dieta que sea rica en omega-3 ¿Cómo se hace para que un ácido graso saturado pase a ser insaturado? Lo que se debe hacer es introducir esa doble ligadura de los carbonos 9 y 10 por una delta 9 desaturasa y después otras desaturasas que le agregan una doble ligadura pero siempre de cagona 9 hacia la cabeza del ácido graso, de carbono 9 para atrás, pero si lo que se puede hacer es elongar un poco y volverlo a colocar una instauración y así sintetizar algunos ácidos grasos poliinsaturados que se necesitan para los fosfolipidos para la mielina para muchas cosas El ácido graso esencial es aquel que no se puede sintetizar por el organismo y son necesarios por lo cual se deben incorporar mediante la dieta los poliinsaturados Omega 6 y omega 3 son ácidos grasos esenciales y son muy importantes para el desarrollo del cerebro, el Omega 6 lo podemos encontrar en los aceites vegetales o en el de oliva y el Omega 3 en las nueces y en algunas semillas y en algunos peces sobre todos en los de agua profunda, cuando algún alimento es bajo en grasas es light pero hay que tener en cuenta a nivel de enriquecimiento nutritivo son cosas diferentes insaturado un ácido graso es como una pequeña cadena de transporte de electrones que ocurren para introducir la ligadura pasa por ejemplo al NAD se le saca ,se transporta desde el nadh y fadh desde una de las reductasas ,luego un citocromo y después pasa una insaturada que provoca una doble ligadura esto ocurre en la membrana del retículo endoplasmático liso el oxígeno se reduce a agua En el ejercicio 15 de la guía en la dietade síntesis endógenas tenemos los Omega 9 por ejemplo el oleico que presenta una sola doble ligadura con una desaturasa se le introducen otra ligadura esas doble ligadura se producen en el carbono 6 y en el carbono 9 de 18 carbonos se los carbonos por lo cual se tiene un ácido graso de 20 carbonos después se le coloca otra doble ligadura por lo que se obtiene un acido graso poliinsaturado con 3 ligaduras dobles De la dieta se tiene el Omega 6 y el Omega 3 entonces en el Omega 6 tenemos el linoleico y en el Omega 3 El alfa linolenico el Omega 6 tiene 2 ligaduras y el Omega 3 tiene 3 ligaduras son ácidos grasos esenciales a partir de éstos por las desaturasas dentro del cuerpo podemos llegar a sintetizar el araquidónico qué es el precursor de los eicosanoides se llaman eicosanoides porque tienen 20 carbonos, porque proviene de un ácido graso que tiene 20 carbonos esto se da en los omegas 6, El araquidónico es semiesencial porque se puede sintetizar en el cuerpo siempre que hayamos consumido antes el esencial qué es el Omega 6 ,como no alcanza lo que sintetizamos en el cuerpo debemos consumir el araquidónico El Omega 3 DHA y EPA qué proviene de los peces estos son muy importantes para el desarrollo del cerebro y protectores cardiovasculares PARA SINTETIZAR UN TRIGLICÉRIDO TENEMOS QUE TENER UN GLICEROL, ESTE SE OBTIENE EN HÍGADO SE DEBE ACTIVAR A GLICEROL 3 FOSFATO PARA PODER SINTETIZAR EL TRIGLICÉRIDO GLICEROL 3 FOSFATO SE OBTIENE EN HÍGADO LO FOSFORILA PORQUE TENEMOS UNA QUINASA, EN LOS ADIPOCITOS NO SE TIENE LA QUINASA, POR LO CUAL PARA SINTETIZAR TRIGLICÉRIDOS EN EL ADIPOCITO EL GLICEROL SE OBTIENE DIRECTAMENTE DE GLUCÓLISIS PORQUE TENEMOS LA DIHIDROXICETONA fosfato que la reduzco y obtengo glicerol 3 fosfato y ya está fosforilada, porque no tengo la quinasa. Por lo cual la síntesis de triglicéridos en el adipocito va a estar activa cuando está activa la glucólisis esta situación metabólica nos encontramos en estado pospandrial por lo cual está activa la síntesis de ácidos grasos y también la síntesis de ácidos grasos triglicéridos y va a estar inactiva la lipólisis porque está desfosforilada e inactiva la lipasa sensible a hormonas Los que vienen de la síntesis de ácidos grasos pospandrial o los que vienen de la acción de la lipoproteinlipasa en periodo postprandial los dos se guardan como triglicéridos y lo que se necesita es activar el glicerol a glicerol 3 fosfato en el hígado lo hace una quinasa en el adiposo lo sacó de glucólisis
síntesis del ácido fosfatídico
El glicerol 3 fosfato de tengo que colocar un ácido graso ,primero un ácido graso y luego un segundo ácido graso entonces tengo un ácido que se llama fosfatídico por lo cual tengo el glicerol con un fosfato y dos ácidos grasos lo que se tiene que sacar es un fosfato y colocar un tercer ácido graso y se obtiene el triglicérido, si no se saca el fosfato se puede sintetizar un fosfolipido por lo cual se le coloca una base nitrogenada la cabeza del fosfolipidos va a depender cuál sea LA SÍNTESIS Y TRIGLICÉRIDOS Y GLICEROFOSFOLÍPIDOS A PARTIR DEL ÁCIDO FOSFATÍDICO OCURRE MEMBRANAS DE RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO LISO EICOSANOIDES SON MEDIADORES LOCALES TIENEN ACCIÓN PARACRINA Y AUTOCRINA, NO SON COMO LAS HORMONAS QUE SE LIBERAN DEL PÁNCREAS Y EJERCEN SU ACCIÓN EN UNA CÉLULA LEJANA TEJIDO LEJANO ESTOS EJERCEN SU ACCIÓN EN LA MISMA CÉLULA QUE LOS PRODUCEN O EN UNA VECINA A partir de un fosfolipido, por la acción de la fosfolipasa A2 se libera el araquidónico, los fosfolipidos por lo general tienen un ácido graso y un acido poliinsaturado y este es el araquidónico entonces se libera el araquidónico que tiene 20 carbonos y el araquidónico puede ir a formar prostaglandina H2 por la enzima Cox (ciclooxigenasa) la cual es inhibida por aspirina y por ibuprofeno. Entonces ahí ejercen su acción antiinflamatoria entonces el araquidónico por una prostaglandina sintasa qué es la ciclooxigenasa se generan prostaglandinas intermedias que pueden ir a la prostaciclina que se encuentran en el endotelio vascular otras prostaglandinas y los tromboxanos que se encuentra sintetizando en las plaquetas son pro-agregantes plaquetarios El araquidónico por otra enzima por una lipoxigenasa puede formar leucotrienos que son otros mediadores locales que están sintetizados en los leucocitos Los eicosanoides están involucrados en la inflamación y procesos alérgicos, por eso los antiflamatorios no esteroides lo que hacen es inhibir a la Cox y cortan la producción de estos eicosanoides La COx es inhibida por aspirina e ibuprofeno Cox se llama ciclo oxigenasa porque a partir del ácido araquidónico forma un ciclo un pentano, en cambio los leucotrienos son lineales no tienen ciclos Las prostaglandinas generan fiebre dolores e inflamación Mientras que los tromboxanos son agregantes plaquetarios y la primera reacción que está inhibidapor los antiinflamatorios no esteroides es la que está catalizada por la Cox, existen dos la cox-1 que es ubicua, que está en todas las células Y que además está siempre expresada, la Cox2 es inducible en inflamatorio se induce en esa Cox2. Entonces depende de qué antiflamatorios esté tomando, es más selectivo para la cox1 o la cox-2 algunos pueden ser protectores cardiovasculares antes se creìa que tomar media aspirina para la protección cardiovascular y hoy en día se está en observación, sólo se suministra a aquellos que hayan tenido algún evento cardiovascular y no se recomienda el ibuprofeno porque inhibe más a una porque pueden generar efectos contrarios pueden producir además de los daños de la mucosa gástrica pueden producir daños cardiovasculares entonces está en revisión eso de suministrar antiinflamatorios El ácido acetilsalicílico inhibe la Cox Qué es la Aspirina porque se une al sitio activo Los leucotrienos que son lineales lo que hacen son bronquio constrictoresvasoconstrictores aumentan la permeabilidad celular y están involucrados en las reacciones alérgicas Digestión y absorción en el enterocito se sintetizan los quilomicrones que llevan triglicéridos de origen exógeno y las VLDL que salen del hígado llevan triglicéridos de origen endógeno, Las VLDL van perdiendo por acción de la lipoproteína lipasa y se convierten ILDL qué son lipoproteínas de intensidad intermedia y se van a ir siendo de colesterol esterilizado que se lo sé otra lipoproteína que son las HDL y se van convirtiendo pierden apoproteina se convierten en LDL qué es el colesterol malo, que circulan y tienen baja densidad y que son las aterogénicas se pueden depositar y generan la placa de ateroma en los vasos, en el proceso de asteogénesis se van depositando de las LDL y se liberan mediadores locales se produce la proliferación del músculo liso del vaso entonces se ocluye el vaso se forma la placa ateroma si se desprenden es peor porque pueden seguir a cerebro y obstruir a otro y ocluye el vaso por lo cual genera la aterosclerosis enlace de puede tener diferentes causas puede generar una sede por rotura de un ateroma y que ocluye y también puede haber otros factores Las VLDL se convierten en y ILDL y estás en LDL las cuales son captadas por la endocitosis mediada por receptor y además del hígado son captadas por tejidos extrahepaticos por lo cual necesita de receptores para captarlos, cuando las células tiene mucho colesterol dejan de producir receptores porque se preservan y ahí se acumulan el circulante y se generan las placas atorem Las HDL son proteínas de alta densidad que son las más densas este es el colesterol bueno porque cumple funciones muy importantes SÍNTESIS ENDÓGENA DE COLESTEROL El colesterol se sintetiza a partir de acetil-coA, la regulación de la síntesis de colesterol, el colesterol tiene 26C que provienen del acetil-coA, por lo cual hay que unir acetil-coA en la primera etapa que se genera en el citosol se va a unir 2 acetil- coa y después a 3 acetil coa, qué se genera beta hidroxi beta glutaril coA HMGCoA, la enzima es HMGCoA reductasa esta es la enzima regulatoria del colesterol, para reducir utiliza una NADPH la síntesis de colesterol va a estar activa en la postpandrial pero la síntesis de regulación endógena está regulada por el contenido del colesterol que tenga la célula la célula sintetiza colesterol cuando lo necesita en periodo postprandial sobre todo pero si no lo necesita no sintetiza más las etapas son de acetil-coA a mevalonato de 5C luego éste también en el citosol forma una unidad que se llama y Isopremo este isopreno se va uniendo entre sí hasta formar isocualeno como esto es lineal se tiene que ciclar para hacer un colesterol por lo que hay otras reacciones que permiten ciclarse de escualeno en colesterol se produce en el retículo endoplasmático liso. Se sintetiza el colesterol a partir de acetil-Coa en periodo postprandial el acetil coa para la síntesis de ácidos grasos proviene de descarboxilación oxidativa del piruvato y no de la beta oxidación porque el malonil-coa inhibe a la cat 1 A la hmg-coa reductasa la estimula la insulina, estimula su síntesis y promueve su desfosforilación, mientras que el glucagón la inhibe su sintesis y promueve la fosforilación por PKA igual que con la aceitl-CoA carboxilaza, lo que cambia es que el contenido de colesterol intracelular estimula a la proteolisis de hmg-coa reductasa a través de un compuesto Cuando aumenta el colesterol intracelular la hmg-coa reductasa se inhibe, el colesterol intracelular cuando aumenta regula tres procesos 1) inhibe a la hmg-coa reductasa 2) promueve la esterificación de propio colesterol 3)aumenta el colesterol intercelular la célula frena la síntesis de colestero Cuando aumenta el colesterol regula tres procesos 1 inhibe a la hmg-coa reductasa Al hablar de que se promueve la esterificación del propio colesterol no referimos a que el colesterol tiene un oxidrilo que se esterifica osea que se une a un ácido graso por una unión ester en ese oxidrilo esto es realizada por la enzima ACAT esta esterifica el colesterol dentro de las células El colesterol intracelular aumenta se inhibe la síntesis endógena de colesterol se estimula la esterificación del colesterol para guardarlo como ester de colesterol y se inhibe la síntesis de receptores de LDL por un mecanismo regulatorio que asegura que nos siga gastando LDL porque no necesita más colesterol ya que tiene mucho colesterol dicho mecanismo es que cuando aumenta el colesterol intracelular se inhibela síntesis de receptores de LDL Los 3 procesos que regulan la concentración intracelular del colesterol son: 1) inhibe su propia síntesis inhibe la hmg-coa reductasa. 2) estimula su esterificación. 3) inhibe la síntesis de receptores LDL Lo mismo que vimos recién pero acá en esta figura está representado cuando una célula con una célula capta las ldl por endocitosis mediada por receptor las vesículas están recubiertas de creatina ,Capta las ldl porque se unen a la apo B100 de las ldl que se unen a su receptor se unifica con un se genera un endosoma que se une con el lisosoma y la lipoproteína que tienen una capa de fosfolipidos tienen apoproteina y en el interior tienen colesterol esterificado y triglicéridos si es ldl es rica en colesterol si se hidroliza los aminoácidos de las proteínas los gusanos propia célula el colesterol que se libera se tiene que esterificar por la acá entonces aumenta el colesterol intracelular y estimula a la akatz que es la que esterifica e inhibe la síntesis de ldl es decir este reciclado de los receptores y la síntesis se corta porque ya no se necesita más ldl colesterol exógeno por la dieta la dieta es extracelular y se inhibe la síntesis de colesterol y se inhibe la HGM-CoA reductasa, si tenemos una dieta muy rica en colesterol las células no pueden seguir captando colesterol porque se reprime la síntesis de receptores y las ldl se van a acumular se depositan y se empiezan el proceso de heterogénesis Por lo cual se debe reducir la dieta en colesterol esterificación intracelular de colesterol el aumento del colesterol intracelular estimula la cata la cata esterifica el colesterol usando acetil-coa ácidos grasos activado Las LDL van disminuyendo con la edad por eso aumenta el colesterol cuando no hay muchos ldl se acumulan hdl y circule y se produce la hipercolesterolemia familiaresto es una enfermedad donde no se sintetizan por una mutación ldl Hay una mutación del gen y no sintetiza entonces las ldl circulan y circulan esto es más grave si es homocigota No se sintetiza nada de receptores por lo cual a los 3 años pueden tener paros cardíacos en heterocigota si puede tener tratamientoen amos y otra va directamente a trasplante para que puedan tener receptores en los heterocigotos y porque pueden sintetizar algo de recepto res cuando no receptores ldl se acumula en las ldl y circula y se produce la stereo Génesis produciendo problemas cardiovasculares desde muy temprana edad El heterocigota tiene pocos receptores Por lo cual se puede suministrar las estatinas que inhiben la síntesis endógena de colesterol entonces impactan sobre las enzimas reductasas inhiben a la hmg-coa reductasa Las resinas se unen a los ácidos biliares impidiendo su reabsorciónlos ácidos biliares se sintetizan a partir de colesterol en el hígado se liberan con la bilis al tejido se produce sales biliares secundarios y participan en la emulsificacion de las grasas para su digestión