CJASN ePress . Publicado em 23 de abril de 2020 como doi: 10.2215 / CJN.

11440919

Distúrbios genéticos da barreira da filtração glomerular

Anna S. Li, 1,2 Jack F. Ingham, 1 1 e Rachel Lennon 1,3

Resumo
A barreira de filtração glomerular é uma parede capilar altamente especializada que compreende células endoteliais fenestradas, podócitos e uma
membrana basal intermediária. Na doença glomerular, essa barreira perde a integridade funcional, permitindo a passagem de macromoléculas e células, e
há alterações associadas na morfologia celular e na matriz extracelular. Nas últimas três décadas, houve uma transformação em nossa compreensão
sobre a doença glomerular, alimentada pela descoberta genética, e isso está levando a empolgantes avanços em nosso conhecimento sobre biologia
glomerular e fisiopatologia. Na prática clínica atual, um diagnóstico genético já tem implicações importantes para o manejo, variando da estimativa do risco 11 Divisão de Biologia

de recorrência da doença após o transplante aos avanços que mudam a vida no tratamento da síndrome urêmica hemolítica atípica. É necessário CellMatrix e Medicina
Regenerativa, Wellcome
melhorar nosso entendimento sobre a base científica da doença glomerular para opções de terapia mais eficazes e personalizadas. Nesta revisão,
Center for Cell-Matrix
descrevemos as correlações genotípicas e fenotípicas para desordens genéticas da barreira da filtração glomerular, com ênfase particular em como esses Research, Faculdade de
defeitos genéticos se agrupam tanto pela ontologia quanto pelos padrões de patologia glomerular. Ciências Biológicas,
Faculdade de Biologia,
Medicina e Saúde,
Manchester Academic Health
Science Center, Universidade
CJASN 15: ccc - ccc, 2020. doi: https://doi.org/10.2215/CJN.11440919 de Manchester, Manchester,
Reino Unido;

Introdução fenestrae que são 70 - 100 nm de diâmetro e coberto por uma camada
Verificou-se que defeitos em genes .80 causam distúrbios da superficial endotelial consistindo amplamente de glicocálice que contribui 2 Departamento de Nefrologia,
glomerularidade. fi barreira de filtração, com um rápido aumento na para a barreira seletiva de carga (10). O GBM é uma membrana basal Fundação Nacional de

descoberta de genes nos últimos 10 anos (Figura 1). Essa lista continua a Serviços de Saúde dos
única, formada por produtos secretados de células endoteliais e podócitos
Hospitais da Universidade de
se expandir com o uso do sequenciamento de próxima geração em durante a glomerulogênese (11). É uma estrutura complexa em forma de
Manchester, Manchester
grandes coortes de pacientes profundamente fenotipados (1). - 4) O gel que consiste em componentes da membrana basal do núcleo, incluindo Academic Health Science
sequenciamento de todo o genoma e de todo o genoma permite uma isoformas de laminina, colágeno tipo IV, nidogênio e proteoglicanos com Center, Manchester, Reino
triagem rápida de variantes patogênicas e novas em indivíduos afetados e Unido; e
sulfato de heparano, além de muitos componentes estruturais e
em suas famílias que não possuem diagnóstico genético (5). Além disso,
regulatórios menos abundantes (12). Os podócitos são células epiteliais
os avanços no número de células fi c técnicas de engenharia genética, como
especializadas que cobrem o aspecto externo do capilar glomerular. Essas 3 Departamento de Nefrologia
recombinação Cre-lox (6) e abordagens mais recentes de edição de Pediátrica, Royal Manchester
células são ancoradas basicamente ao GBM através de receptores
genoma com CRISPR-Cas9 (7), permitiram na Vivo e em vitro modelagem Children's Hospital,
transmembranares, como integrinas e distroglicanos (10) e junções
da função do gene. Essas abordagens podem obter detalhes mecanicistas Manchester University
célula-célula especializadas, conhecidas como diafragmas de fenda, Hospitals National Health
sobre variantes genéticas e fisiologia celular para estabelecer um nexo de
interconectam podócitos lateralmente (10). através da proteínas ligantes às Service Foundation Trust,
causalidade entre o gene e o fenótipo clínico (8). Usando esse pipeline, da
junções célula-célula e matriz celular e, assim, transmitem sinais do Manchester Academic Health
descoberta de genes à modelagem experimental, nosso entendimento do Science Centre, Manchester,
ambiente extracelular (10).
glomerular fi A barreira da ltração na saúde e na doença foi transformada. Reino Unido
Esta revisão enfoca os distúrbios genéticos humanos conhecidos do fi barreira
da intração, considerando os principais componentes: podócitos, células
endoteliais e a membrana basal glomerular.

Correspondência:
Rachel Lennon, Divisão de
Variantes patogênicas em uma ampla gama de genes com relevância Biologia CellMatrix, Wellcome
funcional nas células glomerulares fi ltração foram identi fi até o momento. Center for Cell-Matrix
Como ponto de partida de alto nível, esses genes podem ser classi fi de Research, Faculdade de
Ciências Biológicas,
acordo com a sua localização dentro das três camadas fi barreira de
Faculdade de Medicina e
A barreira da filtração glomerular filtração (Figura 2). Uma representação alternativa é demonstrada com a Saúde Biologia, Universidade
o fi A barreira de filtração compreende três camadas: podócitos e células análise de enriquecimento das anotações do compartimento celular da de Manchester, Oxford Road,

endoteliais com uma membrana basal glomerular interveniente (GBM).
Juntas, essa parede capilar especializada permite ultra- fi retenção,
mantendo as células circulantes e as proteínas plasmáticas. A barreira é
seletiva em tamanho e seletiva em carga, como demonstrado por estudos
iniciais sobre o acúmulo de transferrina (9). As células endoteliais
glomerulares têm
Gene Ontology para genes conhecidos (Figura 3). Esta análise demonstra Manchester M13 9PT, Reino
Unido. E-mail: Rachel.Lennon
a importância do citoesqueleto celular, junções célula-célula e matriz
@ manchester.ac.uk
extracelular nas desordens genéticas da fi barreira de filtragem. Nas seções
a seguir, demonstramos como a descoberta genética destacou particular

www.cjasn.org Vol 15 de dezembro de 2020 Copyright © 2020 pela Sociedade Americana de Nefrologia 11
2 CJASN
Figura 1. | O rápido aumento na descoberta de genes. O número de novas descobertas de genes é
mostrado junto com o total acumulado. Há um rápido aumento de descobertas nos últimos 10 anos,
de 29 genes em 2009 para 87 em 2019.
componentes celulares e vias biológicas e ajudou a construir um entendimento
sobre a biologia glomerular e a fisiopatologia.
Podocyte Genetics
A disfunção herdada dos podócitos geralmente se manifesta como síndrome
nefrótica, caracterizada pela tríade clínica de proteinúria maciça, albumina, 25 g /
L e edema. Muitas causas genéticas da síndrome nefrótica são resistentes ao
tratamento com glicocorticóides, levando à classi fi cação da síndrome nefrótica
resistente a esteróides. O prognóstico para pacientes com síndrome nefrótica
resistente a esteróides é ruim e invariavelmente progridem para insuficiência
renal. Embora a biópsia renal continue sendo uma importante ferramenta clínica
para o diagnóstico histológico da síndrome nefrótica, a disponibilidade de testes
genéticos permitiu uma nova camada de classi fi cação. Em geral, o padrão
histológico mais frequente observado na síndrome nefrótica resistente aos
esteróides é o FSGS, enquanto que na síndrome nefrótica resistente aos
esteróides de início precoce, a esclerose mesangial difusa é freqüente. fi achado.
No entanto, há signi fi não se sobrepõe entre histopatologia e padrões
ultraestruturais associados a variantes patogênicas causadoras de doença
glomerular (Figura 4). Estes fi Os resultados demonstram a precisão dos testes
genéticos em comparação com as biópsias renais para alcançar um diagnóstico,
mas também indicam que uma variedade de defeitos genéticos compartilhará
potencialmente mecanismos semelhantes de lesão. A descoberta de variantes
patogênicas que causam a síndrome nefrótica resistente a esteróides fornece
informações importantes sobre a
papel desses genes na função glomerular normal. Eles também reagem fi rm o
papel essencial do podócito na função do fi barreira à radiação com a maioria dos
genes implicados na síndrome nefrótica resistente aos esteróides, localizada no
podócito.
Genes relacionados ao diafragma de fenda
NPHS1 codifica a nefrina, uma proteína transmembranar e um componente
central do diafragma da fenda. Entre os processos adjacentes do pé, as moléculas
de nefrina formam homo- e heterodímeros, com seu homólogo Neph1 formando o
diafragma da fenda em um padrão semelhante ao zíper. Intracelularmente, a
fosforilação da nefrina pela tirosina quinase Fyn leva a uma ativação aprimorada
da via PI3K / Akt / Rac, promovendo a modelagem dinâmica do citoesqueleto de
actina. A nefrina interage com a podocina (codificada por NPHS2), uma proteína de
membrana integral e proteína associada ao CD2 (codificada por CD2AP), uma
proteína adaptadora que conecta a nefrina ao citoesqueleto de actina, além de
interagir com a via PI3K / Akt. Nephrin também interage com IQmotif - contendo
proteína 1 ativadora de GTPase (IQGAP1), que por sua vez interage com a
fosfolipase C « 1 (codificado por PLCE1), fosfolipase que gera mensageiros a
jusante, como o inositol 1,4,5 trisfosfato (IP 3) e diacilglicerol. NPHS1 foi identi fi ed
como o gene patogênico na síndrome nefrótica congênita do tipo finlandês (13).
Homozigoto causador de doença NPHS1
variantes são comuns na Finlândia, afetando aproximadamente 1 em 10.000
crianças. Duas variantes truncantes (Fin-major e Fin-minor) representam 0,94%
dos casos finlandeses, demonstrando um efeito fundador. Fora da Finlândia,
clássico
NPHS1 variantes são raras. As variantes missense estão associadas a um
fenótipo FSGS mais leve (14). Variantes homozigotas em NPHS2 e PLCE1 causando
síndrome nefrótica resistente a esteróides exibem correlação genótipo-fenótipo.
Diferente NPHS2 variantes podem causar síndrome nefrótica resistente a
esteróides com variantes fi c gravidade e início da doença desde a primeira infância
até a idade adulta. Truncar variantes em PLCE1 causam início precoce de
proteinúria e progressão para insuficiência renal, enquanto variantes missense
são encontradas na síndrome nefrótica de início tardio e causam progressão mais
lenta. Algumas pessoas com PLCE1 variantes foram responsivas aos
corticosteróides e terapia imunossupressora. Recentemente, defeitos nas
proteínas codificadas por KIRREL1 e
KIRREL2, membros da família NEPH que interagem com a podocina também
foram encontrados em crianças com síndrome nefrótica resistente a esteroides
(15,16).
Cálcio aprimorado em fl ux parece ser um fator-chave para mediar a lesão de
podócitos e está associado a causas monogênicas da síndrome nefrótica
resistente a esteróides. Canal potencial de receptor transitório C6 (codificado por TRPC6)
é um diafragma de fenda - canal de cálcio associado e sensor de alongamento
mecânico. Uma variante de ganho de função heterozigótica melhora a amplitude
da amplitude do sinal de cálcio mediada por TRPC6 fi cação, resultando em
ativação prolongada do canal. TRPC6 também está associado à angiotensina II - cálcio
mediado em fl ux e apoptose, levando à perda de podócitos (17). Variantes em
outros genes, como NPHS2, ACTN4, e APOL1 também resultam em sobrecarga de
cálcio e lesão podocitária, possivelmente através da
Hiperatividade do TRPC6 (18).
A podocalixina é uma sialoglicoproteína transmembranar localizada na
superfície apical do podócito e atua como antiadhesin
CJASN 15: ccc - ccc, Dezembro, 2020 Glomerular Genetics, Li et al. 3

Figura 2. | Os genes causadores de doenças podem ser categorizados por localização celular. Eletronicroscopia do rim de um camundongo BL6 / C57 de 8 semanas de idade. A barreira da filtração
glomerular é mostrada com anotação. Os genes conhecidos por causar disfunção da barreira de filtração glomerular são listados e categorizados por localização.

que mantém a abertura do diafragma da fenda por repulsão de carga. Variantes
autossômicas dominantes na podocalixina, codificadas por PODXL, causam
síndrome nefrótica resistente aos esteróides da adolescência ao adulto com
penetração incompleta da doença (19). PTPRO codifica uma tirosina fosfatase
expressa na membrana apical dos processos do pé. A fosforilação da tirosina dos
componentes do diafragma da fenda nefrina e ZO-1 altera sua associação com
outras proteínas do diafragma da fenda. Notavelmente, pacientes abrigando
PTPRO as variantes mostraram resposta parcial à terapia combinada de
corticosteróide e ciclosporina (20).
Genes Citoesqueléticos
As células de podócitos são altamente diferenciadas e polarizadas. Sua
arquitetura e morfologia são parte integrante do funcionamento glomerular fi barreira GTPases RhoA, Rac1 e Cdc42 da família Rho estão implicadas na patogênese de
de filtragem. Podócitos saudáveis ​têm uma forma arborizada, caracterizada por
múltiplas projeções de ramificação que formam os processos do pé (21). Uma
característica marcante da síndrome nefrótica é a perda da arborização dos
Cdc42 e Rac1. Rho GTPase - proteína de ativação 24, codificada por ARHGAP24, ativa
podócitos e da remoção do processo do pé, e isso está associado a sinais fi remodelação
citoesquelética. O complexo do diafragma de fenda está inextricavelmente
conectado ao citoesqueleto de actina altamente dinâmico, transduzindo sinais
para afetar e coordenar a estrutura e função dos podócitos. Variantes em vários
genes que codificam moduladores e componentes
do citoesqueleto de actina foram identificados fi como as causas da síndrome
nefrótica resistente aos esteróides. Miosina 1E, codificada por MYO1E, é um motor
molecular baseado em actina e um componente-chave do citoesqueleto de
podócitos que interage com o complexo do diafragma de fenda. Podócitos que
expressam defeito
MYO1E não pôde ef fi monte cabos de actina de maneira eficiente ao longo de
novas junções célula-célula (22). uma- A actinina-4 é uma ação fi proteína de
reticulação de lamento codificada por ACTN4. Variantes patogênicas em seu
domínio de ligação à actina aumentam sua ligação a fi resultando em uma rede de
actina mais rígida e quebradiça e tornando o podócito vulnerável ao desapego sob
estresse mecânico ambiental (23). Formin 2 invertido, codificado por INF2, nucleados
actina fi lamenta e promove o alongamento da actina, bem como a aceleração da
despolimerização da fi lamento cortando. Variantes em INF2 levar a uma
regulamentação aberrante da rotatividade e reestruturação da actina. O INF2
também se liga e é regulado pela Rho GTPase Cdc42. As vias de sinalização das
outras variantes monogênicas que causam a síndrome nefrótica resistente aos
esteróides. Sob a resposta ao estresse, os podócitos mudam de um estado
estacionário dependente de RhoA para um estado migratório dependente de
RhoA, levando à supressão a jusante da formação de lamelipódios e
disseminação celular. Esta função é prejudicada no autossômico
4 CJASN
Figura 3. | Os genes causadores de doenças são conectados em seus papéis biológicos. Foi realizada uma análise de enriquecimento tecnológico para os 87 genes descritos nesta revisão.
Utilizamos o clusterPro fi lmer (59), uma ferramenta de código aberto útil para destacar os papéis biológicos predominantes em uma coleção de genes e selecionamos a ontologia do
compartimento celular. Isso destaca a importância do docito, matriz extracelular e núcleo.
dominante ARHGAP24 variantes porque as proteínas do tipo selvagem e mutadas
homodimerizam e heterodimerizam (24). Em pacientes com homozigotos ARHGDIA
variantes, o inibidor da dissociação do PIB Rho da proteína codificada com defeito
uma falha ao interagir com o Rac1 e o Cdc42, resultando no aumento da atividade
de Rac1 e Cdc42 vinculada ao PIB. KANK 1/2/4 genes que codificam proteínas
que contêm repetição de anquirina nos rins também abrigam variantes
patogênicas (25). O KANK2 interage com a ARHGDIA, enquanto o KANK1
colocaliza com a sinaptopodina codificada por SYNPO. A sinaptopodina é uma
amostra específica de podócitos fi c, proteína de ligação à actina e é antagonizada
pelo cálcio mediado por TRPC5 e TRPC6 fl ux. Variantes de perda de função na
sinaptopodina resultam na perda de estresse fi e redução na abundância e
atividade de RhoA (26). Guanilato-quinase associada a membrana invertida 2,
codificada por MAGI2, liga-se diretamente à cauda citosólica da nefrina e regula o
citoesqueleto de actina através da
RhoA. MAGI2 foram encontradas variantes em pacientes com síndrome nefrótica
resistente a esteróides congênita (27). Recentemente, junto com DLC1, CDK20,
TNS2, ITSN1, e
ITSN2, MAGI2 também foram encontradas variantes patogênicas na síndrome
nefrótica sensível ao tratamento parcial. Esses genes codificam um conjunto de
proteínas que interagem física ou funcionalmente para regular a ativação de RhoA
/ Rac1 / Cdc42. Curiosamente, o tratamento com glicocorticóides aboliu o efeito
de
DLC1 ou CDK20 knockdown na ativação do RhoA em vitro ( 28)
Fatores de transcrição e genes nucleares e mitocondriais
Variantes patogênicas nos fatores de transcrição que controlam o
desenvolvimento do sistema urogenital podem causar um amplo espectro de
síndromes sistêmicas com envolvimento renal.
WT1 foi o fi primeiro gene mutado descoberto na síndrome nefrótica resistente aos
esteróides. Variantes em WT1 causar Denys - Síndrome de Drash e síndrome de
Frasier associadas a anormalidades urogenitais, tumor maligno de Wilms e
gonadoblastoma. As variantes missense que afetam o local de ligação ao DNA
WT1 estão associadas à esclerose mesangial difusa, síndrome nefrótica
resistente aos esteróides de início precoce,
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Figura 4. | Mutações genéticas estão associadas a múltiplos padrões de patologia glomerular. Em um quarto dos genes que codificam as proteínas do compartimento celular, as mutações
resultam em defeitos da membrana basal glomerular (GBM), além de FSGS e / ou esclerose difuso-mesangial (DMS). Mutações em twogenes, INF2 e DGKE, Muitas mutações também resultam
em outros padrões patológicos, como doença de alteração mínima, glomerulopatia em colapso, GN membranoproliferativa, proliferação mesangial e dilatação tubular.

e rápida progressão para insuficiência renal. O risco de tumor de Wilms está
associado a variantes truncantes e à síndrome nefrótica resistente aos esteróides
tardia. As variantes intrônicas geralmente se apresentam como síndrome nefrótica
resistente aos esteróides de início infantil e progressão mais lenta da insuficiência
renal (29). Proteína 2 da caixa emparelhada, codificada por PAX2, é outro fator de
transcrição com papel central no desenvolvimento renal. As variantes do PAX2
levam à desregulação dos alvos do PAX2, incluindo WT1, resultando em
desenvolvimento interrompido do processo de podócitos e pés (30).
LMX1B codifica o fator de transcrição 1 da homeobox LIM b
que regula os genes do diafragma da fenda. Variantes em LMX1B
causar síndrome nefrótica resistente a esteróides isoladamente ou em associação
com unha - síndrome da patela. Variantes em
MAFB codificar o fator de transcrição B do MAF bZIP causa a síndrome nefrótica
resistente aos esteróides da adolescência para o adulto, associada à síndrome da
retração de Duane, caracterizada pelo comprometimento do movimento horizontal
dos olhos. Variantes em E2F3, codificando o fator de transcrição E2F,
síndrome nefrótica resistente aos esteróides de início precoce e comprometimento
intelectual, mediada por desregulação da síntese de VEGF.
Variantes patogênicas em genes que codificam vários membros dos
complexos de poros nucleares foram identi fi incluindo NUP93, NUP25, NUP107,
NUP85, NUP133, e
NUP160. Os complexos de poros nucleares são grandes conjuntos
macromoleculares no envelope nuclear que mediam o transporte de proteínas,
RNAs e partículas de RNP entre o citoplasma e o núcleo. De interesse, em
pacientes com
NUP93 variantes, algumas tiveram resposta parcial ao tratamento com
corticosteroides e ciclosporina (31).
Mutações genéticas que causam disfunção mitocondrial podem estar
presentes no genoma nuclear ou mitocondrial. Mutações no gene mitocondrial MTTL1
causa encefalomiopatia mitocondrial, acidose láctica e episódios parecidos a um
acidente vascular cerebral (conhecido como MELAS); diabetes; surdez; e
síndrome nefrótica resistente a esteróides. A síndrome nefrótica resistente a
esteróides também foi relatada em associação
6 CJASN
com um caso de neuropatia, ataxia, síndrome de retinite pigmentosa (conhecida
como NARP) causada por mutação no gene mitocondrial MT-ATP6 ( 32) Variantes
de enzimas envolvidas na coenzima Q10 (CoQ 10) via de biossíntese na mitocôndria
resulta em CoQ 10 de fi pode apresentar anormalidades em vários sistemas,
incluindo encefalopatia, envolvimento neuromuscular e síndrome nefrótica. É
importante ressaltar que o início precoce de CoQ 10 Foi relatado que a
suplementação melhora o fenótipo renal (33).
Associações Genéticas Complexas
característica " tecer cesta " aparência.
Em vez de seguir o modo de herança mendeliano, o APOL1 gene (codificação apolipoproteína
L1) exibe associações de risco mais complexas com o desenvolvimento de FSGS,
síndrome nefrótica e DRC com impressionante disparidade racial. A partir de
estudos de associação em todo o genoma, duas variantes independentes no APOL1
Foi encontrado um gene associado ao FSGS e à insuficiência renal hipertensiva.
Essas variantes são comuns em populações de ascendência africana, mas
ausentes em populações de descendência européia e parecem ser selecionadas
positivamente na história recente da evolução. Experimentalmente, a doença renal -
variantes de ApoL1 associadas foram capazes de lisar o parasita Trypanosoma
brucei rhodesiense, sugerindo resistência à infecção como pressão de seleção
(34).
Também com base em análises genômicas, GPC5 codificador glypican 5, um
membro da família heparina sulfato proteoglicano (HSPG), também foi identificado fi
como um gene de risco para a síndrome nefrótica e conferiu suscetibilidade a
danos na doença renal diabética. Demonstrou-se que o Glypican 5 se localiza nas
células endoteliais e podócitos no rim humano. Sabe-se que desempenha um
papel importante em fatores de crescimento como
fi fator de crescimento 2 dos broblastos, que tem sido implicado como um sinal
potencialmente prejudicial na síndrome nefrótica (35).
Genes da membrana do porão
A laminina-521 é a principal isoforma de laminina no GBM. É uma glicoproteína
cruciforme heterotrimérica composta pela laminina uma 5 b 2 e g 1 correntes.
Durante a glomerulogênese, os trimeros de laminina-521 são secretados a partir
de podócitos e células endoteliais e polimerizam na matriz extracelular para
formar redes do tipo treliça em cada borda do GBM. A laminina também serve
como um ligante para receptores celulares, permitindo a adesão e sinalização
celular (36). Variantes homozigotas em LAMB2, o gene que codifica a laminina b 2,
causa a síndrome de Pierson, caracterizada por síndrome nefrótica congênita com
esclerose mesangial difusa, atraso no desenvolvimento neurológico e
anormalidades oculares, incluindo microcoria e hipoplasia dos músculos ciliares e
pupilares. Recentemente, três variantes homozigotas foram encontradas em LAMA5 CD151 é uma tetrasspanina transmembranar amplamente expressa por muitos
codificação de laminagem uma 5, o que pode ter contribuído para o
desenvolvimento da síndrome nefrótica em pacientes pediátricos (37).
O colágeno tipo IV é outro componente estrutural do GBM. Existem seis
colágenos IV uma- cadeias codificadas pelos genes COL4A1 - 6 o uma- cadeias se
agrupam em trímeros no retículo endoplasmático, resultando em três isoformas
distintas: uma 1 1 uma 2 uma 1 uma 3 uma 4 uma 5 e uma 5 uma 6 uma 5. Uma vez
liberados na matriz extracelular, eles polimerizam para formar redes hexaméricas
de colágeno IV. A rede madura de colágeno IV no GBM é uma 3 uma 4 uma 5 (IV),
centralmente
localizado, e os menos abundantes uma 1 1 uma 2 uma 1 (IV) é adjacente às células
endoteliais glomerulares. COL4A5 está localizado no cromossomo X, enquanto COL4A3
e COL4A4 estão ligadas no cromossomo 2. A síndrome de Alport é causada por
doenças ligadas ao X
COL4A5 ou recessivo COL4A3 / 4 variantes. Como a maioria das variantes
patogênicas impede a montagem do trímero, uma variante de um gene levará à
ausência ou montagem inadequada de todas as cadeias. Clinicamente, a
síndrome de Alport é caracterizada por hematúria, proteinúria e declínio
progressivo da função renal. Há também surdez neurossensorial e manifestações
oculares como lenticônio anterior, catarata posterior e distrofia da córnea. A
microscopia eletrônica mostra a divisão e a laminação do GBM; acredita-se que
isso se deva a lesões extensas e remodelação do GBM, dando a ele sua
Dentro do grande número de COL4A3 - 5 variantes associadas à doença renal,
foi observado um amplo espectro de fenótipos e patologias de doenças. Isso varia
da síndrome de Alport clássica à DRC mais lentamente progressiva em
heterozigotos. COL4A3 - 5 variantes associadas ao FSGS, à nefropatia da
membrana basal fina clinicamente não progressiva (Figura 4) (36).
Embora a ligação entre variantes genéticas que codificam cadeias de colágeno
tipo IV e doença renal rara esteja bem estabelecida, grandes estudos recentes de
coorte genética sugerem COL4A
genes têm um papel em doenças que são muito mais comuns. Variantes em COL4A
Verificou-se que os genes estão associados à DRC, nefropatia diabética, doença
cardiovascular e acidente vascular cerebral (38). - 42) Talvez isso seja
representativo da especificidade do órgão fi c função das membranas basais e o
papel das diferentes isoformas de colágeno tipo IV.
A integrina uma 3 b 1 o heterodímero liga o podócito à rede de laminina no GBM
e é a integrina mais altamente expressa na superfície celular do podócito (43). o uma
Cadeia 3 é codificada por ITGA3 Verificou-se que variantes patogênicas causam
síndrome nefrótica congênita, doença pulmonar intersticial e epidermólise
bolhosa. A histologia renal nesses casos revelou membranas basais
profundamente anormais, FSGS e atrofia tubular (44). o
uma 6 b A integrina 4 também se liga às redes de laminina e estabiliza as
aderências nos hemidesmossomos. Uma variante homozigótica em ITGB4 codificando
o b 4 cadeia foi identi fi em um caso de síndrome nefrótica congênita com FSGS,
epidermólise bolhosa e atresia pilórica (45). GPC5
codifica o glypican 5, um membro da família HSPG, identificado fi como um gene
de risco que confere suscetibilidade à síndrome nefrótica e nefropatia diabética
(35,46).
tipos de células. As tetraspaninas formam complexos de membrana na base dos
processos dos pés de podócitos ao longo do GBM e permitem o agrupamento de
proteínas associadas, como integrinas e quinases, permitindo, assim, a
transdução de sinal celular e a adesão da matriz celular (47). Uma variante
homozigótica em CD151 foi detectado em três pacientes com insuficiência renal. A
microscopia eletrônica revelou divisão da membrana basal tubular juntamente
com reticulação e fragmentação do GBM (48).
Genes que afetam a função celular endotelial
Desregulação e superativação da via alternativa do complemento causam dano
endotelial e subjacentes
CJASN 15: ccc - ccc, Dezembro, 2020
a patogênese da síndrome hemolítica urêmica atípica (aHUS). Histologicamente,
esse processo da doença é caracterizado por microangiopatia trombótica, com
espessamento da parede capilar glomerular, edema endotelial e acúmulo
subendotelial de material. De todos os casos de aHUS, 50% estão associados a
anormalidades genéticas no fator H, fator I, proteína cofator de membrana,
trombomodulina, C3 e fator B. Notavelmente, 3% dos pacientes com aHUS
carregam mais de um gene de complemento mutado (49).
Também foi descoberto que genes de não complemento abrigam variantes
associadas ao desenvolvimento de aHUS, incluindo dois genes associados à
patologia de podócitos e à síndrome nefrótica resistente a esteróides. Variantes
homozigotas ou heterozigotas compostas em DGKE estão ligados a 1% - 5% dos
casos de aHUS, todos com 12 meses de idade. Nas células endoteliais, DGK « inativa
diacilgliceróis e DGK defeituoso « leva ao aumento da atividade da proteína cinase
C e ativação das células endoteliais. Curiosamente, um subconjunto das crianças
desenvolveu síndrome nefrótica 3 - Cinco anos após o início da SHU, um evento
muito raro não costuma ser observado com outras formas de SHU (50).
Finalmente, variantes em INF2, outro gene relacionado à síndrome nefrótica
resistente aos esteróides foi encontrado na aHUS familiar ou na microangiopatia
trombótica pós-transplante na presença de haplótipos comuns de risco para aHUS
(51).
Contribuição relativa de variantes genéticas para doenças
Vários grandes estudos de coorte identificaram fi causas genéticas subjacentes
à infância e à idade adulta - síndrome nefrótica resistente aos esteróides ou FSGS
em aproximadamente 30% dos casos (1 - 4) A distribuição de genes causadores e
a prevalência de doenças monogênicas nessas coortes correlacionaram-se
fortemente com a idade de início. Os genes mutados mais frequentemente foram NPHS1,
NPHS2, WT1, e COL4A3 / 4/5; um signi fi grupo de contribuintes menos importante,
mas menos proeminente LAMB2, SMARCAL1, PLCE1, INF2, ADCK4, INF2,
TRPC6, e COQ2 ( 1 1 - 4) Em duas das maiores coortes pediátricas internacionais,
foram encontradas causas genéticas em quase 70% dos casos de síndrome
nefrótica congênita (idade, 3 meses), 35% - 50% do início infantil (3 - 12 meses),
21% - 25% do início da primeira infância (1 - 6 anos), 15% - 19% no início da infância
(6 - 12 anos) e 10% - 16% no início do adolescente (13 - 20 anos) (1,2). Nos adultos,
mutações em COL4A3 / 4/5
foram as anormalidades genéticas mais comuns encontradas no FSGS (55%) (52,53)
e em uma grande coorte heterogênea de DRC (30% das variantes patogênicas identi fi
ed) (42).
Terapias atuais e futuras
Porque defeitos no glomerular fi resultado da barreira de filtração à albuminúria,
a terapia convencional depende ( 1) bloqueio do sistema
reninangiotensina-aldosterona (RAAS) para reduzir a proteinúria ( 2) otimização de
fatores de risco para doença renal, como controle da pressão arterial (PA), e ( 3) TRS Estes podem representar a importância dessas estruturas especializadas para
com diálise ou transplante. Na síndrome de Alport, o início precoce do bloqueio do
SRAA atrasa a insuficiência renal em uma mediana de 13 anos (54). Além disso,
um diagnóstico genético ajuda a entender melhor a correlação genótipo-fenótipo
de doenças e a estratificar os pacientes para tratamento e prognóstico. A
detecção de uma variante genética conhecida por se associar a manifestações
extrarrenais também solicita a triagem dessas características (Tabela 1). Porque a
maioria dos casos de síndrome nefrótica
Glomerular Genetics, Li et al. 7
causada por anormalidades genéticas são resistentes à glicocorticóide e terapia
imunossupressora, o diagnóstico precoce pode evitar seu uso desnecessário. Por
outro lado, pacientes com variantes em NUP93, PTPRO, PLCE1, DLC1, DLC1,
CDK20, TNS2, ITSN1, ITSN2, e MAGI2 alcançou remissão parcial com
glicocorticóide e / ou imunossupressão, e isso poderia levar a um estudo futuro de
tratamento baseado no genótipo do paciente. A compreensão das bases
genéticas da doença também produziu tratamentos eficazes para CoQ 10 de fi eficiência
- síndrome nefrótica relacionada e SHUS. O eculizumab, um mAb humanizado
contra o C5, revolucionou o gerenciamento do aHUS. O tratamento com
eculizumab é capaz de controlar a atividade da doença e preservar a função renal
no aHUS associado ao complemento.
Além disso, embora pacientes com síndrome nefrótica resistente a esteróides
que tenham fi Quando o diagnóstico genético rmed aumentou os riscos de
progressão da doença em direção à insuficiência renal, os riscos de recorrência
após o transplante renal são extremamente baixos em comparação com aqueles
sem (30% - Risco de 50%) (1,55,56). O diagnóstico genético também é importante
na avaliação de membros da família para doação de rim vivo, especialmente em
casos de associações genéticas complexas, como APOL1 e complementar genes.
Contudo, causas genéticas subjacentes foram identificadas apenas fi em
aproximadamente 30% da síndrome nefrótica resistente a esteróides e 50% de
aHUS. Melhor compreensão da biologia do glomerular fi A barreira de filtração e a
triagem adicional de grandes coortes populacionais aumentarão, sem dúvida, o
rendimento dos testes genéticos para alcançar um diagnóstico molecular.
Muita esperança foi colocada na terapia genética em desordens genéticas.
Estudos mostrando viabilidade e prova de princípio foram realizados em
camundongos Alport. Incorporando colágeno uma 3 uma 4 uma 5 (IV) cadeias após a
montagem inicial através da ativação por uma proteinúria retardada por transgene
induzida por tetraciclina (57). Isso sugere um possível alvo para resgate genético
na síndrome de Alport. De fato, pesquisas anteriores mostraram que um transgene
foi capaz de resgatar Col4a3 2/2 camundongos, que tinham um fenótipo Alport,
resultando em níveis normais de proteinúria após 6 meses de acompanhamento
(58). Ainda existem muitos obstáculos a serem superados antes que essa
modalidade de tratamento possa ser tentada em um modelo humano, incluindo
considerações éticas e transporte de vetores.
Sumário
Nossa capacidade de alcançar um diagnóstico molecular para crianças e
adultos com doença glomerular foi transformada nas últimas três décadas devido
a descobertas genéticas. A lista crescente de desordens genéticas também
fornece informações importantes sobre a biologia subjacente da glomerular fi barreira
de filtragem. O agrupamento ontológico de genes destaca o importante papel do
diafragma de lodo de podócitos, o citoesqueleto e sua interação com o GBM.
detectar e responder a esforços mecânicos do sangue capilar fl Agora, porque
nosso tratamento mais eficaz para esses distúrbios (bloqueio do RAAS) reduz a
pressão hidrostática capilar. A genética das células endoteliais destaca a
suscetibilidade do endotélio glomerular para complementar a desregulação e a
resolução desses mecanismos levou a resultados altamente eficazes
8 CJASN

Tabela 1. Mutações genéticas associadas a manifestações extrarrenais

Gene Manifestações extrarrenais associadas

WT1 Denys - Síndrome de Drash: genitália ambígua, tumor de Wilms, anormalidades urogenitais Síndrome de Frasier: genitália
ambígua, gonadoblastoma
LMX1B Síndrome unha-patela: unhas hipoplásicas, patelas ausentes, anormalidades esqueléticas, glaucoma
SMARCAL1 Displasia imuno-óssea de Schimke: baixa estatura, lordose lombar, imunodo de células T fi eficiência,
hiperpigmentação da pele, isquemia cerebral
E2F3 Retardo mental
NXF5 Bloqueio cardíaco

PAX2 Coloboma, deficiência auditiva

LMNA Lipodistrofia parcial familiar
WDR73 Síndrome de Galloway-Mowat: microcefalia, atraso no desenvolvimento, convulsões, hérnia hiatal, óptica
Complexo KEOPS ( OSGEP, TP53RK, atrofia, distúrbios do movimento, deficiência intelectual
TPRKB, LAGE3) MAFB
Síndrome de retração de Duane: anomalia de movimento ocular
MYH9 Síndrome de Epstein: perda auditiva leve, trombocitopenia com plaquetas gigantes
INF2 Charco - Marie - Doença dentária: neuropatias motoras periféricas e sensoriais crônicas
ARHGDIA Convulsões, cegueira cortical
KAT2B Cardiomiopatia
COQ2 Coenzima Q10 de fi eficiência, encefalomiopatia progressiva
COQ6 Coenzima Q10 de fi perda auditiva neurossensorial
PDSS2 Síndrome de Leigh: coenzima Q10 de fi consciência, hipotonia, convulsões, ataxia, surdez, crescimento
retardo
MTTL1 Síndrome MELAS: encefalomiopatia mitocondrial, acidose láctica, episódios semelhantes a
diabetes, surdez
MT-ATP6 Síndrome NARP: neuropatia, ataxia, retinite pigmentosa
SCARB2 Actionmyoclonus - síndrome da insuficiência renal: mioclonia, convulsões, tremor, audição neurossensorial
perda

ZMPSTE24 Displasia mandibuloacral: hipoplasia mandibular e clavicular, acro-osteólise, cutânea

atrofia, lipodistrofia parcial
PMM2 Defeito congênito de glicosilação
SPGL1 SPL insuf fi síndrome de ciencia: hidropisia fetal, insuficiência adrenal primária fi neurológica
deterioração, imunodo fi ciência, acantose, anormalidades endócrinas
LAMB2 Síndrome de Pierson: anormalidades oculares, hipotonia, distúrbio do movimento
COL4A3 / 4/5 Síndrome de Alport: perda auditiva neurossensorial, anormalidades oculares
ITGA3 Epidermólise bolhosa, doença pulmonar intersticial
ITGB4 Epidermólise bolhosa, atresia pilórica

terapia baseada no entendimento mecanicista do processo subjacente da doença. Referências

Nas décadas seguintes, novas dissecções dos mecanismos da doença devem
levar a novas terapias para preservar a função renal nativa e impedir a progressão
para insuficiência renal.
Agradecimentos
Agradecemos a Siddharth Banka (geneticista clínico consultor da Universidade de
Manchester - National Health Service Foundation Trust e professor sênior clínico da
Universidade de Manchester) pela revisão crítica do manuscrito e Craig Lawless pela ajuda na
análise de enriquecimento da Ontologia Genética.
Divulgações
Lennon atuou como consultor para as seguintes empresas nos últimos 36 meses:
Liponext, Ono Pharmaceuticals e Retrophin. Dr. Ingham e Li não têm nada a revelar.
Financiamento
O Dr. Ingham é um médico de 3 anos que realiza treinamento acadêmico apoiado pela
Universidade de Manchester. O Prof. Lennon é apoiado pelo prêmio Wellcome Trust Senior
Fellowship 202860 / Z / 16 / Z e recebeu financiamento de pesquisa da Kidney ResearchUK e
1. TrautmannA, BodriaM, Ozaltin F, Gheisari A, MelkA, AzocarM, Anarat A, Caliskan S,
Emma F, Gellermann J, Oh J, Baskin E, Ksiazek J, Remuzzi G, Erdogan O, Akman S,
Dusek J, Davitaia T, O¨ zkaya O, Papachristou F, Firszt-Adamczyk A, Urasinski T, Testa
S, Krmar RT, Hyla-Klekot L, Pasini A, O¨ zcakar ZB, Sallay P, Cakar
N, GalantiM, Terzic J, AounB, CaldasAfonsoA, Szymanik-Grzelak
H. Lipska BS, Schnaidt S, Schaefer F; Consórcio PodoNet: Espectro da síndrome
nefrótica resistente a esteróides e congênita em crianças: a coorte de registros
PodoNet. Clin J Am Soc Nephrol
10: 592-600, 2015
2. Sadowski CE, Lovric S, Ashraf S, Pabst WL, Gee HY, Kohl S, EngelmannS,
Vega-WarnerV, FangH, Halbritter J, SomersMJ, Tan
W, Shril S, Fessi I, Lifton RP, Bockenhauer D, El-Desoky S, Kari JA, Zenker M, Kemper
MJ, Mueller D, Fathy HM, Soliman NA, Hildebrandt F; Grupo de Estudo SRNS: Uma
causa monogênica em 29,5% dos casos de síndrome nefrótica resistente a esteróides. J
Am Soc Nephrol 26: 1279-1289, 2015
3. Bierzynska A, McCarthy HJ, Soderquest K, Sen ES, Colby E, Ding WY, Nabhan MM,
Kerecuk L, Hegde S, Hughes D, Marks S, Feather S, Jones C, WebbNJ, OgnjanovicM,
ChristianM, Gilbert RD, Sinha MD, Lord GM, Simpson M, Koziell AB, Welsh GI, Saleem
MA: O perfil genômico e clínico de uma coorte nacional de síndrome nefrótica defende
uma abordagem de precisão médica para o gerenciamento de doenças. Kidney Int 91:
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4. Wang M, Chun J, Genovese G, Knob AU, Benjamin A, Wilkins MS, Friedman DJ, Appel
GB, Lifton RP, Mane S, Pollak MR: Contribuições de variantes raras de genes para

do Medical Research Council. O Dr. Li é um pesquisador de treinamento clínico financiado FSGS familiar e esporádico.
J Am Soc Nephrol 30: 1625-1640, 2019
pela Shire e pela instituição de caridade Kidneys for Life na forma de uma bolsa educacional.
5. Retterer K, Juusola J, Cho MT, Vitazka P, Millan F, Gibellini F, Vertino-Bell A, SmaouiN,
Neidich J, MonaghanKG, McKnightD, Bai R, Suchy S, FriedmanB, Tahiliani J,
Pineda-AlvarezD, Richard
CJASN 15: ccc - ccc, Dezembro, 2020
G, Brandt T, Haverfield E, ChungWK, Bale S: Aplicação clínica do seqüenciamento de
exoma completo através de indicações clínicas. Genet Med 18: 696–704, 2016
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7. WareJoncasZ, Campbell JM, Martı ´nez-Ga´lvezG, GendronWAC,
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precisão e aplicações em nefrologia. Nat Rev Nephrol 14: 663–677, 2018
8. Braun DA, Rao J, Mollet G, Schapiro D, Daugeron MC, Tan W, Gribouval O, Boyer O, Revy P,
Jobst-Schwan T, Schmidt JM, Lawson JA, Schanze D, Ashraf S, Ullmann JFP, Hoogstraten O
objetivo do presente trabalho foi avaliar o efeito da aplicação de um questionário de avaliação
de desempenho em um grupo de pessoas com deficiência auditiva em um grupo de pacientes
com transtorno do déficit de atenção / hiperatividade (TDAH). Os resultados mostraram que a
maioria dos pacientes foi submetida a um procedimento cirúrgico, que foi realizado com o auxílio
de um aparelho de ultrassonografia.
O objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia do uso de antimicrobianos em pacientes
com câncer de próstata, bem como sobre o uso de antibióticos em pacientes com câncer
de próstata. Os dados foram analisados ​por meio de questionários, entrevistas,
entrevistas e entrevistas.
O objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia de um agente antimicrobiano no tratamento
de doenças infecciosas e parasitárias, bem como sobre o uso de antibióticos e
antimicrobianos. MTF, Wong SN, Leidel SA, Truglio G, Dedon PC, Poduri
A maioria dos casos de câncer de próstata é causada por um câncer de colo de útero,
ou seja, um câncer de mama, que pode ser causado por uma infecção bacteriana, que
pode ser causada por uma infecção bacteriana. Nat Genet 49: 1529-1538, 2017
9. Rennke HG, Cotran RS, Venkatachalam MA: Papel da carga molecular na
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MoritaT, NissinenM, HervaR, Kashtan CE, Peltonen L, Holmberg C, Olsen A,
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NakayamaM, MannN, MajmundarAJ, TanW, Gee HY, Sadowski CE, Rinat C,
Becker-Cohen R, Bergmann C, Rosen S, Somers M, Shril S, Huber TB, Mane S,
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20. Ozaltin F, Ibsirlioglu T, Taskiran EZ, Baydar DE, Kaymaz F, BuyukcelikM, KilicBD, BalatA,
IatropoulosP, AsanE, AkarsuNA, Schaefer F, Yilmaz E, Bakkaloglu A; Consórcio
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22. MeleC, Iatropoulos P, Donadelli R, CalabriaA, Maranta R, Cassis
O objetivo do presente trabalho foi avaliar a eficácia do uso de antimicrobianos em
pacientes com insuficiência cardíaca congestiva (DPOC), em pacientes submetidos a
cirurgia bariátrica. Ibsirlioglu T, Benigni A, Remuzzi G, Noris M; Consórcio PodoNet:
Mutações no MYO1E e glomerulosclerose segmentar focal familiar na infância. N Engl J
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25. Gee HY, Zhang F, Ashraf S, Kohl S, Sadowski CE, Vega-Warner V, ZhouW, Lovric S,
Fang H, NettletonM, Zhu JY, Hoefele J, Weber LT, Podracka L, Boor A, FehrenbachH,
Innis Washburn JW Levy J
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um detector de coincidência de tirosina versus fosforilação de serina / treonina para a
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Estudo britânico da Síndrome Nefrótica: MAGI2 mutações causam síndrome nefrótica
congênita. J Am Soc Nephrol 28: 1614-1621, 2017
28. Ashraf S, KudoH, Rao J, KikuchiA, Widmeier E, Lawson JA, TanW, Hermle T, Warejko JK,
Shril S, Airik M, Jobst-Schwan T, Lovric S, Braun DA, Gee HY, Schapiro D, Majmundar
O objetivo do presente trabalho foi avaliar o efeito da terapia de reposição hormonal em
pacientes com insuficiência cardíaca congestiva (AVC) em pacientes com insuficiência
cardíaca congestiva (AVC). Os dados foram coletados por meio de entrevistas
semiestruturadas e entrevistas semi-estruturadas, com o objetivo de avaliar o
desempenho dos participantes. O objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia do uso de
antimicrobianos em pacientes com câncer de próstata, bem como sobre a importância
da prevenção de câncer de colo de útero. Hildebrandt F: Mutações nos genes da seis
nefrose delineiam uma via patogênica passível de tratamento. Nat Commun 9: 1960,
2018
29. Lipska BS, Ranchin B, Iatropoulos P, Gellermann J, Melk A, Ozaltin F, Caridi G, Seeman
T, Tory K, Jankauskiene A, Zurowska
A, Szczepanska M, Wasilewska A, Harambat J, Trautmann A, Peco-AnticA, BorzeckaH,
MoczulskaA, SaeedB, BogdanovicR, KalyoncuM, SimkovaE, ErdoganO, VrljicakK,
TeixeiraA, Azocar
M, Schaefer F; Consórcio PodoNet: Associações genótipo-fenótipo na glomerulopatia
WT1. Kidney Int 85: 1169-1178, 2014
30. Vivante A, Chacham OS, Shril S, Schreiber R, Mane SM, PodeShakked B, Soliman NA,
Koneth I, Schiffer M, Anikster Y, Hildebrandt F: As mutações dominantes do PAX2
podem causar síndrome nefrótica resistente a esteroides e FSGS em crianças. Pediatr
Nephrol 34: 1607-1613, 2019
31. BraunDA, Sadowski CE, Kohl S, Lovric S, Astrinidis SA, PabstWL, Gee HY, Ashraf S,
Lawson JA, Shril S, AirikM, TanW, SchapiroD, Rao J, Choi WI, Hermle T, Kemper MJ,
Pohl M Ozaltin F, Konrad
M, Bogdanovic R, Bucher S, Helmchen U, Serdaroglu E, Lifton RP, Antonin W,
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Langefeld CD, Oleksyk TK, Uscinski Knob AL, Bernhardy AJ, Hicks PJ, Nelson GW,
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37. Braun DA, Warejko JK, Ashraf S, Tan W, Daga A, Schneider R, Hermle T, Jobst-Schwan
T, Widmeier E, Majmundar AJ, Nakayama M, Schapiro D, Rao J, Schmidt JM,
Hoogstraten CA, Hugo H, Bakkaloglu SA, Kari JA, El Desoky S, Daouk G, Mane S,
Lifton RP, Shril S, Hildebrandt F: Variantes genéticas no gene LAMA5 na síndrome
nefrótica pediátrica. Nephrol Dial Transplant
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38. Jeanne M, Labelle-Dumais C, Jorgensen J, Kauffman WB, Mancini GM, Favor J, Valant V,
Greenberg SM, Rosand J, Gould DB: as mutações COL4A2 prejudicam a secreção de
COL4A1 e COL4A2 e causam acidente vascular cerebral hemorrágico. Am J Hum
Genet 90: 91–
101, 2012
39. Malik R, Chauhan G, Traylor M, Sargurupremraj M, Okada Y, Mishra A, Rutten-Jacobs L,
Giese AK, van der Laan SW, Gretarsdottir S, Anderson CD, Anderson CD, Chong M,
Adams HHH, Ago T, Almgren P O objetivo do presente trabalho foi avaliar o efeito de
um programa de controle de qualidade de alimentos na indústria alimentícia.
CL, Chasman DI, Chen WM, Cole JW, Correa A, Cotlarciuc I, Cruchaga C, Danesh J, de
Bakker PIW, DeStefano AL, den Hoed
O objetivo do presente trabalho foi avaliar a eficácia do uso de esteroides anabolizantes
em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva (AVC). Os dados foram analisados
​por meio de entrevistas semiestruturadas e entrevistas semi-estruturadas, com
entrevistas semiestruturadas e entrevistas semiestruturadas. O objetivo do presente
trabalho foi avaliar o efeito da aplicação do método de regressão linear em relação ao
modelo de regressão linear, utilizando-se o modelo de regressão linear de regressão
linear. Hopewell JC, Saleheen D, Stefansson K, Worrall BB, Kittner SJ, Seshadri S,
Fornage M, Markus HS, Howson JMM, Kamatani Y, Debette S, Dichgans M; Consórcio
AFGen; Coortes para Pesquisa sobre Coração e Envelhecimento em Consórcio de
Epidemiologia Genômica (CHARGE); Consórcio Internacional de Genômica da Pressão
Arterial (iGEN-BP); Consórcio INVENT; STARNET; Grupo Hospitalar Cooperativo
BioBank Japão; Consórcio COMPASS; Consórcio EPIC-CVD; Consórcio EPICInterAct;
International Stroke Genetics Consortium (ISGC), METASTROKEConsortium,
NeurologyWorking Group do CHARGE Consortium; Rede de Genética de Stroke da
NINDS (SiGN); Estudo de DNA Lacunar Jovem do Reino Unido; MEGASTROKE
Consortium: o estudo multiancestry de 520.000 indivíduos identificou 32 loci associados
a acidente vascular cerebral e subtipos de acidente vascular cerebral [correção
publicada aparece em Rede de Genética de Stroke da NINDS (SiGN); Estudo de DNA
Lacunar Jovem do Reino Unido; MEGASTROKE Consortium: o estudo multiancestry de
520.000 indivíduos identificou 32 loci associados a acidente vascular cerebral e subtipos
de acidente vascular cerebral [correção publicada aparece em Rede de Genética de
Stroke da NINDS (SiGN); Estudo de DNA Lacunar Jovem do Reino Unido;
MEGASTROKE Consortium: o estudo multiancestry de 520.000 indivíduos identificou 32
loci associados a acidente vascular cerebral e subtipos de acidente vascular cerebral
[correção publicada aparece em Nat Genet 51: 1192–
1193, 2019]. Nat Genet 50: 524-537, 2018
40. SalemRM, Todd JN, SandholmN, Cole JB, ChenWM, AndrewsD, Pezzolesi MG, McKeigue
PM, Hiraki LT, Qiu C, Nair V, Di Liao C, Cao JJ, Valo E, Onengut-Gumuscu S, Smiles
AM, McGurnaghan SJ, Haukka JK, Harjutsalo V, Brennan EP, van ZuydamN, Ahlqvist
O objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia de um agente antimicrobiano no tratamento
de doenças infecciosas e parasitárias, bem como sobre o uso de antibióticos e
antimicrobianos.
O objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia do uso de antimicrobianos em pacientes
com câncer de próstata em pacientes com câncer de próstata e em pacientes com
câncer de próstata.
Sokolovska R Rov J Eu te V, P Eu r uma O objetivo do presente trabalho foi avaliar o efeito
de um grupo de indivíduos em relação ao sexo masculino, em relação ao sexo
masculino, em relação ao sexo masculino. Hadjadj S, McKnight AJ, Forsblom C, McKay
G, Godson C, Maxwell AP, Kretzler M, Susztak K, Colhoun HM, Krolewski A, Paterson
AD, Groop PH, Rich SS, Hirschhorn JN, Florez JC; SUMMIT Consortium, DCCT / EDIC
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renal diabética destaca a biologia envolvida no colágeno da membrana basal
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O objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia do uso de antimicrobianos em pacientes
com câncer de próstata, bem como sobre o uso de antidepressivos em pacientes com
insuficiência renal crônica. O objetivo do presente trabalho foi avaliar o efeito da terapia
de reposição hormonal em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva em
pacientes com insuficiência renal crônica.
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Publicado on-line antes da impressão. Data de publicação disponível em www.cjasn.org.