Vacunas virales. Respuesta inmune a bacterias. Vacunas bacterianas.

RESPUESTA INMUNE A VIRUS (Continuación)

La calidad de la respuesta inmune depende de si el antígeno se expone al sistema linfático para

que se pueda reconocer.

No en APC, no en tejido linfoide: Puede haber indiferencia inmunológica cuando el antígeno

inicialmente o el virus no está en el tejido linfoide y no infecta las células, por ello habíamos visto
como ejemplo el virus de la rabia, que se transmite directamente por mordedura e inicialmente no
se expone en el tejido linfático o en los nódulos, y entonces no activa la respuesta inmune.

Solamente cuando el virus se transporta tras-sinapticamente, neurona tras neurona hasta llegar al
cerebro. Cuando llega a este lo infecta y después si puede drenar vía linfática y allí si ocurre la
activación de la respuesta inmunológica.

El otro ejemplo que habíamos visto es el virus del papiloma, que infecta las células basales de la
epidermis y las inmortalizaba. Entonces se empieza a formar el papiloma, cuando las células
basales se diferencian a queratinocitos sigue creciendo la verruga, y en la punta es cuando el virus
se empieza a replicar, se replica en queratinocitos y excreta virus. Entonces, allí sería el momento
cuando el sistema inmune puede detectar proteínas.

Y las células que son capaces de atrapar virus y atrapar proteínas virales están aquí, entonces
estas atrapan el antígeno y drenan a nódulos linfáticos activando la respuesta inmune. Pero ya es
tarde porque ya se formó la verruga, ya se formó el papiloma. Si inicialmente tan pronto hay
infección no hay contacto directo entre el virus y las células dendríticas no se estimula la respuesta
inmune rápido, hay indiferencia inmunológica.

Todas las APC: El otro escenario es completamente opuesto, cuando todas las células dendríticas
se infectan o la mayoría, inicialmente porque hay demasiados virus. Llega el virus o el antígeno a
los nódulos linfáticos, se activa la respuesta inmunológica, por lo que constantemente el sistema
inmune está siendo activado. Y esos linfocitos se agotan inmunológicamente, y se mueren las
clonas, por lo que el individuo se queda sin respuesta inmunológica, lo cual es muy grave, porque
se quedaría sin esas clonas específicas de respuesta a esos epítopes virológicos.

Pocas APC en tejido linfoide: El escenario ideal es que unas pocas células dendríticas o
presentadores de antígeno se infecten y se induzca una respuesta inmune adecuada, que es lo
que ocurre en la mayoría de las infecciones, en las agudas. En las crónicas no ocurre esto,
generalmente ocurre el tercer caso (ver imagen arriba).
 Eje X: Días de evolución de la infección viral

En la gráfica se observa la dinámica o cinética de los principales factores inmunológicos en

respuesta a los virus. En una infección viral aguda en las dos primeras semanas en que hay
síntomas el virus se replica, en la primera semana a un alto título y después la infección viral se
elimina. Esa sería como la curva de crecimiento o de replicación del virus.

Después tenemos los factores inmunológicos innatos, donde los interferones destacan como un
factor soluble para evitar la infección en la célula. Cuando hay una infección viral se dispara el
sistema inflamatorio, pero hay una preponderancia del interferón tipo I. Hay interferones y
también células, como macrófagos, monocitos, hay fagocitosis. Pero hay unas células que
aparecen predominantemente en las infecciones virales, que no aparecen tanto en infecciones por
bacterias o parásitos, que son las células NK, que también infiltran el área, ejercen su función
inmunológica, lisan por perforinas, y después cuando el sistema inmune adaptativo empieza a
cobrar fuerza, a activarse, entonces las NK se inactivan por activación de receptores inhibidores.

Después viene la respuesta de infiltración de linfocitos T CD4 y T CD8 que son muy
importantes en eliminar la infección viral. Observen en la gráfica como cuando hay máximo pico de
NK e interferón todavía hay bastantes virus, pero observen como cuando la infiltración de linfocitos
T es máxima se acaba la replicación viral, y posteriormente se detecta la respuesta de anticuerpos,
primero IgM y después IgG.

Estos anticuerpos duran toda la vida, se produce memoria inmunológica y se siguen secretando
anticuerpos. Entonces, la coincidencia entre la máxima concentración linfocitaria y la máxima
inhibición de virus ha permitido concluir que las células más importantes para eliminar la
infección viral son los linfocitos T, y quizá los anticuerpos se elevan cuando ya la máxima
cantidad de virus se ha eliminado, por lo que estos son importantes más para prevenir una
reinfección por el mismo virus, que para eliminar una infección actual.

Pero hay otros virus que continúan presentes, no se eliminan completamente, son las infecciones
virales persistentes. Allí la respuesta inmune es un poco distinta, se estimulan las células, pero
cuando hay demasiado antígeno estas células se empiezan a morir y no son capaces de eliminar la
infección.

Nathalie 00:08:27 a 00:16:53

¿Cómo el sistema inmune específico reconoce las infecciones virales?

Los linfocitos necesitan (para el reconocimiento de antígenos) presentación antigénica. Los
linfocitos reconocen a través del TCR que reconoce péptidos presentados a través de la molécula
de MHC I para los LT CD8+ y a través de MHC II para los LT CD4+.

Los LT CD8+ reconocen MHC I con el péptido en las células dendríticas (que son células
presentadoras de antígeno) pero también en todas las células nucleadas, y en este caso en todas
las células infectadas con virus.

Recordemos la replicación de los virus se hace en diferentes compartimentos de la célula, pero

independientemente si se replican en el núcleo o en el citoplasma, siempre tiene que sintetizar las
proteínas en el citoplasma; esas proteínas sintetizadas de novo van a ser procesadas (en el
proteosoma) y van a presentarse estos péptidos en el contexto de MHC I y MHC II; y así es como el
linfocito detecta células infectadas por virus en el organismo.

El virus soluble (que no está dentro de la célula, sino el que se libera) es reconocido por los
anticuerpos, recordemos que estos detectan antígenos, que son proteínas o glicoproteínas, y que
pueden ser:

● Péptidos lineales: parecidos a los que están en el bolsillo de la molécula MHC

● También pueden ser epítopes conformacionales (recuerden que las proteínas tienen
estructuras secundarias y terciarias, y se puede detectar 10 aminoácidos que están unos
alejados de otros, porque la proteína se dobló y así acerca aminoácidos que estaban
distantes). Estos epítopes conformacionales están en la superficie de los virus, ya sean virus
envueltos, desnudos; se detectan entonces las proteínas virales en la cápside o en la
envoltura.

Una célula infectada expresa en su superficie proteínas virales, especialmente glicoproteínas

con las cuales el virus se va a envolver con los pedazos de membrana, entonces los anticuerpos
también pueden detectar una célula infectada cuando está expresando en su superficie proteínas
virales.

Después del reconocimiento los anticuerpos unidos pueden activar el complemento, este
complemento se puede depositar sobre una envoltura viral o cápside o sobre una célula infectada.
Entonces la célula infectada se lisa por anticuerpos y complemento o a la partícula viral se le
destruye su infectividad.
Los anticuerpos también pueden bloquear una infección neutralizando un virus: Los anticuerpos
neutralizantes se estimulan contra las proteínas de superficie del virus (es la respuesta del virus),
específicamente contra el pedazo del virus que le sirve para interaccionar con el receptor (de la
célula que busca invadir), lo que va a unirse al receptor.

El anticuerpo no se une a los receptores de la célula, porque eso sería tener un autoanticuerpo;
como terapia podríamos crear anticuerpos que bloqueen los receptores celulares, pero eso seria un
medicamento o reactivo, que afectaría el correcto funcionamiento de la célula.

Hay otra forma de neutralización, cuando tenemos una proteína con muchos epitopes. Los
anticuerpos dirigidos contra otros epítopes que no son contra el que se pega al receptor (de la
célula que el virus quiere invadir), se producen también y en abundancia, y como ellos ocupan
volumen hacen un estorbo para que el virus pueda llegar, porque el virus se recubre de anticuerpos,
así el receptor no puede interaccionar con la proteína del virus que es la que le sirve para pegarse.

Esto ocurre en las infecciones virales donde hay altos títulos. Ej: virus dengue, donde hay 4
serotipos distintos: ¨tienen este pedacito que le sirve al receptor distinto. Es decir que para cada
virus dengue necesitamos anticuerpos neutralizantes distintos. Los anticuerpos neutralizantes del
serotipo 1 no me sirven para los serotipos restantes. Pero todos los anticuerpos de los otros
epítopes, que se llaman de reactividad cruzada, si son iguales en todos los serotipos de dengue.
Cuando a uno le da una infección por dengue 1 yo produzco anticuerpos neutralizantes para este
pedacito, pero también produzco anticuerpos neutralizantes para los otros que tienen reactividad
cruzada con los otros serotipos de dengue, 1, 2, 3 y 4.

Cuando pasa el tiempo estos anticuerpos se reducen, estos quedan y cuando viene otro serotipo de
dengue, como el dengue 2 si paso mucho tiempo, estos anticuerpos no me sirven porque son para
el dengue 1, pero los anticuerpos de reactividad cruzada si me sirven pero están en poco titulo,
entonces yo me infecto hasta que vuelvo a generar anticuerpos. Pero si pasa poco tiempo y yo
tengo apenas 2 o 3 meses de haberme infectado con dengue 1 y ahora viene una epidemia…

Camilo V 16:53-25:20
... de dengue 2, en el cuerpo va haber abundantes anticuerpos de muchos epítopes. Los
anticuerpos específicos para dengue 1 no van a servir, porque el epítope de dengue 2 es diferente,
sin embargo, todos los demás sí y aunque no evitan directamente la unión de la proteína viral con
su receptor, estéricamente* sí lo impiden, ya que al estar en abundancia, bloquean los otros
epítopes y hacen que el virus no tenga la capacidad de entrar en contacto con las células.

Resumiendo, hay 2 formas de neutralización, una específica para las proteínas virales que pueden
interactuar con los receptores celulares y otra, en la cual intervienen anticuerpos con reactividad
cruzada, que sirven cuando están en abundancia solamente, pues después de varios años estos
disminuyen y puede llegar nuevamente el virus e infectar las células, obligándome a generar una
nueva respuesta inmune ante ese serotipo.

Pregunta: ¿Los anticuerpos neutralizantes son solamente los que se unen a esa proteína específica
o todos en general? R/. En general se podrían llamar todos, pero los que de verdad son
neutralizantes y que son los que se necesitan generar con una vacuna, son los específicos a un
virus.

Pregunta: ¿El complemento puede hacerle algo al virus? R/. Claro, hay que recordar que una
envoltura viral es igual a la bicapa lipídica de una célula. ¿Y la cápside al ser proteica, puede
afectarse? R/. Sí, puede destruirla, ya que en la cápside la unión entre proteínas no se hace
mediante enlaces covalentes sino uniones débiles (Van der Waals, puentes de hidrógeno, etc.) que
son fácilmente disociables.

Pregunta: ¿También habría lisis por NK? La profesora aquí no entiende bien la pregunta y dice que
no, que sólo harían lisis por perforinas y granzimas. Sin embargo, otro compañero aclara la
pregunta después y se confirma que las NK podrían hacer ADCC. Para esto necesitan los
receptores Fc.
¿Cómo hacen los LTCD8+ para actuar sobre las células infectadas? Los LTCD8+ llamados
citolíticos (CTL) tienen 2 formas de destruir células infectadas:
1. Mecanismo citolítico. Es el que le da el nombre a los CTL. No obstante, hay que recordar
que lo que ellos causan es apoptosis y no una destrucción celular inmediata. Aquí, los CTL
inducen apoptosis a través de perforinas (proveniente de gránulos preformados), que abren
poros en las células, por donde ingresan granzimas y activan caspasas, llevando a la muerte
celular.
2. Mecanismo FAS/FASL. En virus no se cree que es el más importante. Sin embargo, es
relevante para los LTCD4+ y en últimas, esta interacción también induce apoptosis.

Por otra parte, el Mecanismo No Citolítico es aquel que se lleva a cabo con la producción de IFN-
γ (interferón tipo II). Las células que producen en mayor cantidad este tipo de interferón son los
LTCD4 y LTCD8+. Las células NK también producen IFN-γ, pero lo hacen en la RII, en los primeros
días de la infección.
El IFN-γ interactúa con células que expresan receptores para este interferón y tiene una función
antiviral directa que ya se vio: induciendo la producción de oligoadenilato sintetasas (OAS), síntesis
de RNAsas que degradan el RNA de los virus (genómico o mensajero), induce la fosforilación de
factores de iniciación de síntesis de proteínas y también activa la respuesta inmune, haciendo que
las células de la respuesta inmune como las APC, expresen moléculas de MHC y que los linfocitos
sean mejores citolíticos para destruir las células infectadas.

Adicionalmente, otra manera de hacer citólisis, es la producción de TNF-α, que también es

producido por los LT y es capaz de inducir apoptosis en células infectadas.

Resumiendo, los LTCD8+ reconocen péptidos virales sintetizados de novo dentro de la célula
infectada (después de la replicación), que deben ser presentados en el contexto de MHC y luego
esos LT causan apoptosis y producen CQ antivirales que inactivan virus directamente (IFNs), o que
activan a las células del sistema inmune para que sean mejores APC o mejores fagocitos.
A continuación se observan los mecanismos efectores en una infección viral aguda. Hay que
recordar que en este tipo de infecciones, el virus se replica y la respuesta inmune lo elimina del
organismo. Los virus estimulan una muy buena respuesta de los LT-CD4+, LT-CD8+, anticuerpos
neutralizantes y no neutralizantes, anticuerpos fijadores de complemento y el virus es eliminado.

¿Qué pasa en una infección viral persistente? En este tipo de infecciones, el antígeno está presente
todo el tiempo. Hay de alto título o bajo título. En las infecciones de bajo título se encuentran las de
los Herpes, Citomegalovirus, Epstein Barr (EPV), que infectan a las personas desde temprana
edad, pero no producen enfermedad.. Danly G.25:20-33:46...porque la respuesta inmune se parece
a la primera curva, es muy eficaz y los títulos de virus es muy bajo todo el tiempo, pero hay otras
infecciones virales persistentes donde los títulos virales son altos: VIH, Hepatitis B, Hepatitis C,
donde el sistema inmune está constantemente siendo activado, hasta que la célula se agota y
perdemos clonas importantes para defendernos de esos virus, generando anergia en la periferia y
con el tiempo el virus puede reactivarse y causar enfermedad.

¿Qué más pasa en una infección viral persistente? El virus constantemente está replicándose a
altos títulos. Recordemos que hay virus que mutan, los RNA son los que más mutaciones tienen,
entonces, si la mutación ocurre en un epítope que le sirve para unirse a los anticuerpos, pues se
necesita que se forme otro anticuerpo, porque ese ya no le sirve. Si la mutación ocurre en un
epítope del virus que sirve para unirse a la molécula de histocompatibilidad, ya no va haber
presentación antigénica. Cuando las mutaciones ocurren en esos sitios, no va haber respuesta
inmunológica, así ya la hubiera formado para el nuevo virus, la cuasiespecie viral que apareció, no
tendría respuesta inmunológica, por lo que el virus se escapa a la neutralización de los anticuerpos
y se puede escapar a la respuesta inmunológica de los LT también.
Se tienen estos tres escenarios:

● Infección Aguda: se tiene una carga viral baja y en la primera semana se ve una respuesta
inmune dada por LT-CD8+, LT-CD4+, que son capaces de eliminar la infección.
● Infección Crónica de Bajo Título Viral: (como el Epstein Barr, Citomegalovirus) se tiene el
virus en fase aguda, donde hay una respuesta inmunológica que no es tan buena como en
la infección aguda, pero es abundante y logra controlar el virus todo el tiempo, a pesar de
que el virus se puede estar excretando en baja cantidad.
● Infecciones Crónicas de altos títulos virales: se da un agotamiento inmunológico y el
virus siempre tiene altos títulos virales, porque los LT se agotan por tanta reacción
inmunológica. Las infecciones crónicas persistentes de bajo títulos se parecen mucho a la
respuesta inmune de las infecciones agudas, a menos que el individuo que por alguna
razón se inmuno-suprima por una razón externa (por VIH por ejemplo) entonces ya los LT-
CD8+ que lo estaban defendiendo ya no lo hacen.

¿En qué consiste el agotamiento inmunológico? ¿cómo se agota un LT-CD8+ en las

infecciones virales crónicas? Inicialmente se tiene un LT virgen que se activa por antígenos y
se convierte en un LT efector y luego en LT de memoria, los cuales están listos para cuando
entre el antígeno nuevamente y vuelven a cumplir sus funciones inmunológicas (como ya se
vio, para los LT-CD8+ son: producción de IFN-γ, CQs, tener perforinas, proliferar por acción de
IL-2, etc.) y eso ocurre en poquitas cantidades de antígeno y una ayuda muy buena de los LT-
CD4+.
 Los LTCD4 en las infecciones virales son muy importantes para mantener la función intacta de
los LTCD8, cuando en una infección viral se mueren los LTCD4, los LTCD8 que quedan se
inhiben, o se mueren o se agotan

El escenario ideal: siempre en infecciones virales agudas se da así, pero cuando sufre
agotamiento por aumento de antígeno o pérdida de los LTCD4, ese proceso ocurre en una
cascada de forma gradual

El Agotamiento parcial I: lo primero que le pasa a un LTCD4 que se está agotando ya no se

quieren dividir, ya no se quieren reproducir, dejan de producir IL-2 que es la que le sirve para
dividirse, y no tienen actividad citolitica, esto es lo primero que se pierde cuando un linfocito se
empieza a agotar, pero siguen allí.

Agotamiento parcial II: quedan produciendo IFN-γ, pero las otras citoquinas ya no las
producen ya no producen Perforinas, el linfocito está casi inmóvil, no se puede dividir, esto
ocurre cuando hay más antígeno y hay menos ayuda de los LTCD4, generalmente cuando ya
no tenemos ninguna ayuda de los LTCD4, tenemos mucha carga viral, el linfocito se queda sin
ninguna función, y una célula que no cumple ninguna función, se muere, y generalmente se
puede morir por necrosis, entonces ya no tenemos esa clona de linfocitos y ya no tenemos
respuesta inmune, si tenemos otra pues bien salvados, hasta que se le agote. Eso es lo que
pasa en las infecciones virales crónicas.

Ejem: en la infección VIH sida el signo patognomónico es que se pierden los LTCD4, y
decimos que una persona progresa a sida, cuando esos LTCD4 han bajado por debajo de 200
mcL de sangre, pero las primeras infecciones oportunistas que tiene una persona VIH sida, no
son por los virus oportunistas (Citomegalovirus, Epstein Barr) puede tener muchas infecciones
virales persistentes, se tiende a pensar que si, que son las primeras que se reactivan. Las
Primeras infecciones oportunistas que él tiene son por agentes externos ¿porque? Porque
tiene LTCD8 funcionales

Henry C. 33.46 a 42.13

...si no tiene LTCD4+ ¿qué tiene? LTCD8+ aún funcionales. Cuando la persona con VIH SIDA tiene
un recuento extremadamente bajo de LTCD4+, en rangos casi indetectables en sangre, empieza a
presentarse fallas en los LTCD8+, y es cuando empiezan a aparecer infecciones como linfomas por
virus de Epstein-Barr, encefalitis por Citomegalovirus, coriorretinitis por Citomegalovirus, pues los
LTCD8+ eran quienes estaban protegiendo a la persona de este tipo de infecciones (en otras
palabras, se presentan estas infecciones cuando la inmunosupresión es muy profunda, al punto de
no encontrar ni LTCD4+ ni LTCD8+.

Por lo general, los Ac se presentan cuando la viremia ha pasado. Recordar que en las infecciones
virales agudas la viremia va opuesta a los Acs, y cuando hay fiebre hay virus (relación fiebre-virus),
y cuando no hay fiebre hay Acs (relación no fiebre-Acs)

Los Acs se presentan cuando ya no se tiene el virus. Como en todas las infecciones, la IgM es la
primera en expresarse, y ésta IgM puede seguir siendo detectada hasta 2-3 meses posteriores a la
infección. NO siempre que se tenga una IgM positiva se trata de una infección actual, pues puede
tratarse de una que ocurrió hace 2-3 meses atrás; ahora, para poder verificar si se trata de esa
infección se tendría que medir los niveles de IgM aquí (señalando en la gráfica la parte donde la
curva de IgM empieza a ascender, donde su recuento es pequeño) y la otra prueba o medición una
semana después, donde la IgM está muy elevada. El cambio de títulos resultante entre los 2
puntos, es el que indica si la persona está infectada por ese virus a través de IgM.

Los otros Acs que se presentan son los IgG, IgA, y ¨el resto¨, donde los más abundantes son los
primeros, pero se van a detectar uno días-una (s? min 36.23) semana después de la IgM, y esos
son positivos y detectables en sangre y constituyen los Acs para el resto de la vida.

Recordar que los Acs neutralizantes pueden ser en los isotipos IgG, IgA, IgM. Aquí la profe dice ¨y
estos Acs se pueden seguir detectando por muchos años en el individuo, que finalmente es el
objetivo de las vacunas¨, me imagino que sólo hace referencia a los IgG min 36.54.

Los Acs antivirales detectan cualquier glicoproteína viral de superficie o proteínas de la cápside
viral, o glicoproteínas virales en la membrana de la célula infectada, y el mecanismo de control es
la neutralización, opsonización de partículas virales (la célula fagocítica va a detectar mejor a una
partícula cubierta por Acs y lo hace por los receptores Fc), activación del complemento y lisis de la
partícula viral.

Siempre se debe recordar que la respuesta inmune adaptativa de los virus está mediada por
LTCD4+ que producen citoquinas antivirales como IFN gamma (no escucho bn min 37.51), TNF
alfa, IL-2; LT citotóxicos, y la inmunidad mediada por Acs. Estos principalmente (señalando la
diapo), son los que eliminan la infección viral aguda y éstos son los que están ahí y (señalando otro
punto en la diapo) puede que contribuyan a la infección viral aguda, pero su mayor papel está en
bloquear una nueva infección o que no haya nuevas reinfecciones en las células.

A pesar de que hay una respuesta inmunológica, el problema es que los virus han desarrollado
estrategias para evadir esa respuesta inmune causar enfermedad.

Mecanismos de evasión de la respuesta inmunológica:

● Hacer latencia (significa infectar una célula, pero al virus no se le permite la replicación,
para que no se expresen proteínas virales, y así el sistema inmune no lo pueda reconocer).

Cuando esto se hace en un órgano inmunoprivilegiado como gónadas, cerebro, ojo, estos órganos
inhiben la respuesta inmunológica ahí.

● Cuando el virus infecta células del sistema inmune, las funciones de este sistema no van a
actuar adecuadamente y hay inmunosupresión.
● Los virus pueden evadir el sistema de interferones (IFNs), o evitar que se produzca o si una
vez se produce, los virus tienen proteínas que bloquean la señalización del IFN. A pesar de
que haya abundante producción, no funciona adecuadamente.
● Los virus tienen la capacidad de modular la presentación antigénica. Si recuerdan cuando
se veía la interacción virus-células que se decía que los virus tenían proteínas que
 endocitaban a las moléculas CD4, a las moléculas de histocompatibilidad clase I. Esto
genera que no haya presentación antigénica.

Los virus, por ejemplo a los herpes los llaman los piratas moleculares porque tienen proteínas que
se parecen o imitan a proteínas de la célula, pero no funcionan igual……

Laura O

…..al virus del herpes los llaman "piratas moleculares" porque tienen proteínas que se parecen o imitan a
proteínas de la célula, pero no funcionan igual, entonces tienen proteínas que actúan como por ejemplo la
tapasina (actúa en la presentación antigénica en el endosoma), imitan proteínas ya que son parecidas
estructuralmente y entonces las bloquean y no dejan que funcionen ya que la proteína viral no tiene la
función que tiene la proteína de la célula, causando modulación de la presentación antigénica de esa
manera, podría ser parecido a mimetismo molecular.

Mutaciones virales: Estos tienen mutaciones y evaden, escapan a la respuesta de los LT CD8+ o a la
respuesta de los anticuerpos neutralizantes (estos serían los mecanismos de evasión del sistema inmune).

Los virus tienen capacidad de infectar diferentes células del sistema inmune y al infectar sus células,
causan una inmunosupresión que es específica para el virus, o generalizada para muchos otros patógenos,
el virus puede hacer que se endocitan moléculas CD4, MHC e inhiben la expresión sobre la superficie de la
célula de esas moléculas, entonces la célula no puede inmunológicamente actuar, no es reconocida (por
NK o LT CD8+), puede haber mayor virulencia, esa es una forma de Patogénesis.

Los virus evolucionan rápidamente debido a que se replican a alto título, tienen un tiempo corto de
replicación, altas tasas de mutaciones y cambios genéticos; entonces con estos cambios la respuesta
inmune no es adecuada.
Los anticuerpos también pueden evadirse el virus puede evitar su respuesta inmune una de las formas es
por ejemplo en los virus envueltos las glicoproteínas de superficie están altamente glicosiladas (100 veces
más azúcares que lo que tienen nuestras células), por alguna razón a pesar que los azúcares se los
adicionan en la célula hospedera, ellos tienen más señales para la glicosilación se le pegan más azúcares,
el anticuerpo puede detectar la proteína pero cubierta con los azúcares impidiendo su reconocimiento
funcionando como escudos que evitan el acceso de los anticuerpos a la proteína, esta es una forma de
evadir la respuesta de los anticuerpos neutralizantes.

Hay mutaciones en regiones variables de la glicoproteína de superficie en Hepatitis, VIH, Influenza.

Enmascaramiento conformacional: en este caso los epítopes que se unen a los anticuerpos la mayoría
de las veces como en algunos virus con VIH están metidos como en un cañón, recuerden que las proteínas
tienen estructuras secundarias, terciarias a veces cuaternaria, entonces si el epítopo que le sirve para
unirse al anticuerpo esta metido por alla en un bolsillo y el anticuerpo ocupa un volumen no puede tener
acceso lo bloquea, ese epitope solo se expone a los anticuerpos cuando ya se a pegado a la célula, cuando
ya se unido al receptor en este momento el anticuerpo ya no sirve, porque así se haya formado el receptor
eso pasa con el virus del VIH este tiene una glicoproteína en su superficie que se llama la glicoproteína 120
(GP120) y el sitio que le sirve para pegarse al anticuerpo neutralizantes está oculto en un bolsillo, cuando
esa proteína entra en contacto con la molécula CD4 se pega, se expone ese sitio, momento en el cual los
anticuerpos tendrían acceso pero ya no funcionan, debido el virus ya está unido a la célula, eso es lo que
pasa en VIH SIDA y por eso es difícil hacer a una vacuna, "las personas forman anticuerpos pero no sirven
para nada".

Recordemos los virus.

● Los virus hacen latencia en órganos inmunoprivilegiados.
● Varían antigénicamente porque hay mutaciones escapando a la respuesta de los linfocitos.
● Tienen moléculas que pueden inmunosuprimir
 ● Capacidad de infectar células del sistema inmune.
● Si los LT mueren por sobreactivación inmunológica, se genera una tolerancia inmunológica en la
periferia.

VACUNAS

La respuesta inmune la dividimos en RII y RIA, estas respuestas no son independientes por eso no se
puede hacer una división tan drástica, sabemos que tiene características diferentes (memoria, una es
mediada por correceptores o receptores pero distintos, una tiene anticuerpos, células.... etc ).

Para vacunas nos vamos a centrar en RIA aunque debe quedar claro que RII es importante para que se
genere la RIA, la vacuna debe inducir una RII parecida a la que se genera o se estimula en una infección
natural, con el fin que la memoria inmunológica sea adecuada, la que va a tener un efecto al final del
proceso para evitar la infección es la RIA, esta se puede dividir en RIA pasiva o activa, las cuales pueden
ser naturales o artificiales

RIA pasiva artificial: No se genera activamente por una infección, la ponemos o administramos
transitoriamente, de corta duración por ejemplo transferir anticuerpos de tipo neutralizantes para esa
infección, es una fuente externa....

David O. administrar inmunoglobulinas a una persona para defenderla de una infección viral sería la
artificial.

RIA pasiva natural: Como ejemplo de ello, tenemos la transferencia natural de anticuerpos de madre a
hijo a través del calostro de la leche materna o a través de la placenta.

En una mujer embarazada, después del segundo trimestre, empiezan un paso masivo de IgG de la placenta
al feto, y si la madre tiene esa respuesta inmune, el bebé se va a proteger de esos virus a los cuales la
mamá tenía respuesta inmunológica. Es por esto, que cuando en una mujer embarazada se reactiva un
virus, por ejemplo, Citomegalovirus, la madre ya tenía anticuerpos, porque la infección era vieja, los cuales
ha transferido al bebé. Entonces, hay menos riesgo, porque el bebé ya tienen IgG contra el citomegalovirus,
y lo neutraliza. Pero si una embarazada nunca ha estado expuesta a citomegalovirus, y contrae la infección,
hay más riesgo de que lo pase al feto, ya que la madre no tiene anticuerpos por ello no se los ha transferido
pasivamente.

Respuesta inmune activa

Es cuando uno se expone a un virus, se infecta, o se vacuna (porque le inyectaron el antígeno viral), y se
genera una respuesta inmune. Entonces, se genera una respuesta inmunológica, que puede ser de larga
duración, sí es una infección natural o más corta si es una infección vacunal.
RIA activa artificial: Es que me infectan con una vacuna.
RIA activa natural: Es cuando uno se infecta con el virus directamente.

La inmunidad pasiva, generalmente es de fuente exógena, ya sea un suero hiperinmune,

inmunoglobulinas que se han obtenido de un pool de sueros de gente con inmunidad, o se han obtenido de
animales, como el virus de la rabia (obtenido de caballos). O naturalmente la madre puede transferir sus
anticuerpos al feto. Entonces, son sueros específicos que causan una inmunidad transitoria, ya que las
inmunoglobulinas tienen una vida media, van a durar semanas o meses y después se degradan.

También, existen anticuerpos monoclonales que se venden comercialmente, que se llaman "humanizados",
porque una parte es de ratón y otra parte es de humano. La fracción variable que se une al antígeno es de
ratón y la fracción Fc que es la fracción efectora es de humano.

Las ventajas de la inmunidad pasiva: es que la inmunidad es inmediata, y eso sueros generalmente se
usan cuando hay una emergencia, cuando hay una persona que no puede recibir vacunas como los
inmunosuprimidos, entonces se les aplican sueros hiperinmunes. Cuando alguien tiene contacto con una
persona infectada, de emergencia hay que aplicarle el suero hiperinmune para protegerlo o las mujeres
embarazadas no pueden recibir vacunas vivas.

Ejemplos de sueros hiperinmunes

Varicela zoster: causa la varicela, la reactivación se llama zoster, en las personas de edad mayor o que
tienen cáncer; que se queda latente pero cuando se reactiva causa zoster; como es una vacuna viva de
virus que se replica, no se puede usar en personas con inmunodeficiencias, entonces, a esas personas hay
que aplicarles el suero hiperinmune de anticuerpos neutralizantes a varicela para poderlos proteger.

Vacuna de la rabia: Recordemos que el virus de la rabia se transporta por la sinapsis, de neurona a
neurona, por lo tanto, hay que actuar rápido, lo primero que se pone a una persona expuesta, es un suero
hiperinmune con gran cantidad de anticuerpos para que bloquee el virus; y posteriormente se le pone la
vacuna.

Hepatitis B: para personas post exposición, inmediatamente para que no se infecte, hay unos sueros
hiperinmunes que se pueden aplicar.

Virus respiratorio sincitial (VRS): Causa enfermedades en niños menores de un año, dos años es el virus
más prevalente causando infecciones respiratorias, pero en niños a riesgo, por ejemplo, Los que nacieron
prematuramente o con problemas cardiopulmonares, es fatal, se mueren muchos niños por VRS, para el
cual no se tiene vacuna aún. Entonces, existe un medicamento, el cual es una vacuna pasiva, que son los
anticuerpos monoclonales humanizados, conformados por una fracción variable de virus respiratorio
sincitial y la fracción Fc es humana, este suero hiperinmune con anticuerpos monoclonales específico para
este virus, se aplican a niños prematuros o a riesgo de desarrollar enfermedades graves por VRS.

Lina Ch. (00:59:06 - 01:07:32)

El medicamento se llama Palivizumab, se aplica a niños pequeños con riesgo de infección, la

desventaja es que es costoso, se tienen que aplicar varias dosis, en épocas donde hay brotes del
virus tiene que aplicarse como forma de prevención, esto representa un gasto demasiado elevado
para el sistema de salud. Necesitamos urgentemente una vacuna.

CRITERIOS PARA UNA VACUNA EFECTIVA

● Para que una vacuna sea efectiva, se necesita que más del 90% de las personas vacunadas
se protejan, si este porcentaje es menor, se duda de la efectividad de la vacuna.
● Debe brindar una protección de larga duración, o sea generar memoria inmunológica.
● Debe requerir pocos refuerzos, entre más refuerzos tenga la vacuna, la gente menos se la
aplica, por lo tanto va a ser menos efectiva.
● Bajo costo.
● Fácil administración.
● Pocos efectos secundarios.
● Para el caso de los virus, debe inducir una respuesta inmune humoral y celular.
TIPOS DE VACUNAS

“Vivas” atenuadas (se coloca la palabra vivas entre comillas porque no se sabe si el virus es un
ser vivo): vivas se refiere a que se puedan replicar; atenuado a que los factores de virulencia se
hayan quitado, es decir que el virus ya no cause enfermedad, pero debe tener la capacidad de
infectar, ojala por la misma ruta que la infección natural para estimular una respuesta inmune
parecida. En las vacunas vivas atenuadas hay una abundante cantidad de LTCD4 y LTCD8, porque el
virus infectó las células y generó la respuesta, pero también de Ac neutralizantes.

Inactivadas o “muertas”: pueden tener partículas completas o pedazos de partículas, de la proteína,

ya no se pueden replicar, si no que se administran, las células ya no van a ser infectadas, pero las
células dendríticas tienen la capacidad de endocitar, procesar y presentar la partícula en contexto de
las moléculas del MHC-II principalmente, o sea que estimula una respuesta de Ac y de LTCD4 muy
buena, pero las vacunas también se pueden procesar por presentación cruzada, en la cual los Ag que
tienen acceso al citoplasma se presentan por proteasoma en contexto de moléculas del MHC-I y
generan una respuesta por parte de LTCD8, ese es el propósito de las vacunas inactivadas, estimular
una muy buena respuesta de Ac neutralizantes (muy vigorosa), pero también de LTCD8.

Las vacunas inactivadas pueden tener el virus completo, subunidades o VLPS (viral like proteins), que
se refiere a cápsides vacías, sin ácidos nucleicos, son membranas iguales a los de virus envueltos o
cápsides vacías que van a “engañar” inicialmente, porque como es una cápside, tiene capacidad
infectiva, esta entra a la célula, pero al no tener genoma no se puede replicar. Lo importante es que
entre a la célula dendrítica, monocito y/o macrófago y parezca como la infección, se procese y se
presente para estimular una respuesta parecida a la de virus inactivados, ejemplos de este tipo son la
vacuna contra VPH o VHB.
Ejemplos de vacunas atenuadas: Sarampion, Paperas, Rubeola, Polio, Varicela, Fiebre Amarilla, todas
estas cepas de virus se pueden replicar, pero son avirulentas, no causan enfermedad.

VENTAJAS

● Respuesta inmune muy similar a la de la infección natural, de hecho hay vacunas donde la
memoria inmunológica es muy larga, por ejemplo la vacuna contra el Virus de la Fiebre
amarilla, fabricada hace mas de sesenta años, a una persona vacunada hace sesenta años sin
refuerzos, le encontramos Ac neutralizantes, pero como la vacuna no es perfecta, en algunos
otros casos, la memoria inmunológica no es tan larga, se ha calculado que podría ser de doce
a quince años en su máxima cantidad de Ac neutralizantes, entonces se ha propuesto que
cada diez años es mejor poner un nuevo refuerzo, por eso las vacunas vivas atenuadas, a
pesar de que se replican, también les ponen refuerzos, pero menos que a las inactivadas,
estas últimas necesitan más refuerzos para que la memoria inmunológica perdure por el
tiempo.
● Son menos costosas que las vacunas inactivadas, se necesita poco inóculo de vacuna porque
el virus puede replicarse, sin aumentar excesivamente su título, esto es lo que hay que evitar.
● Necesitan una estricta cadena de frío, si las exponemos al calor, la efectividad disminuye, cabe
resaltar que la vacuna inactivada no se puede repicar, pero si los títulos son muy altos,
entonces eso compensaría el hecho de que no se pueda replicar.

Victor G. 01:07:32 - 01:15:59

Desventajas:

- De alguna forma, debido a que se replica y, recuerden que los virus mutan, se podría, pero no es el
caso de todas, de pronto generar una mutación que compense y la vuelva nuevamente virulenta; o en
un individuo inmunodeprimido, cualquier virus podría cobrar ventaja así no haya mutado y causar
patogenicidad, esa es la desventaja y por eso no es recomendada en personas inmunosuprimidas o
con enfermedades de base.
- Pueden tener reacciones adversas en las personas inmunocomprometidas, no necesariamente que
se vuelva virulenta, sino que pueden generar reacciones adversas como fiebre.

- Son inestables, es decir, necesitan cadena de frío.

- Las vacunas vivas podrían causar interferencia con cepas parecidas, por ejemplo, el virus de Polio
tiene 3 serotipos, pero pertenece a una familia que se llama Picornaviridae donde hay otros enterovirus
primos hermanos del polio que tienen epítopes parecidos de reactividad cruzada, similar al ejemplo
con dengue, sin embargo, en este caso de polio el epítope de adherencia es diferente y los otros
epítopes son similares, uno se infecta través de la vida con muchos enterovirus, estos virus se
encuentran en muchos alimentos y uno se infecta con ellos y no le pasa nada porque uno los elimina,
ellos se replican en el tracto gastrointestinal, todos tenemos anticuerpos anticuerpos de reactividad
cruzada contra el polio así no nos hayamos infectado con el polio; en la vacuna del polio están todos
los 3 serotipos, pero cuando una persona se vacuna, si de pronto tiene una gran cantidad de
anticuerpos neutralizantes porque hace poco se infectó con un enterovirus, este paciente tiene muchos
anticuerpos de reactividad cruzada y ahora lo vacunan con el polio, ese es un ejemplo extremo pues
que no ocurre porque esa vacuna se aplica en los bebés, pero es un ejemplo que sirve para el caso,
¿qué pasa?, como el inóculo de la vacuna atenuada es muy poquito porque yo lo que necesito es que
se replique, ese inóculo en pequeña cantidad es neutralizado por los anticuerpos que se generaron
contra la otra infección del enterovirus y bloquean la vacuna y, por ende, no dejan que se replique el
virus de la vacuna y la respuesta inmune natural contra la vacuna no se genera. Eso es lo que se
refiere sobre que las vacunas atenuadas podrían, de cierta forma, generar interferencia con
anticuerpos de reactividad cruzada que uno tenga, afortunadamente ese no es el caso en las vacunas
más importantes, pero para que lo tengan pendiente en personas que no les funcionan las vacunas y
no saben el por qué.

Ejemplos de vacunas vivas/atenuadas:

- Vacuna de la varicela
Es una vacuna atenuada, busca prevenir la varicela hay tres vacunas de uso en Estados Unidos:

Varivax: que se usa en niños mayores de 12 meses.

Proquad: se aplica con sarampión, rubéola, paperas y varicela (MMRV), se aplican a los 12 meses y
hay que aplicar dosis de refuerzos de 4 a 6 años.

Zostavax: es para prevenir el herpes zóster, el virus de la varicela en la infección primaria causa
varicela y cuando se queda latente y recurre se llama herpes zóster, donde algunas personas le llaman
la culebrilla. Esta vacuna ha sido muy infectiva porque el virus de herpes zóster causa unas secuelas
muy horribles en las personas mayores, donde un porcentaje de las personas que se les reactiva el
virus de herpes zóster, se les genera una neuralgia postherpética que es supremamente dolorosa,
incluso los mismos pacientes dicen que prefieren morir a tener ese dolor. Esa vacuna, obviamente la
persona ya está infectada latentemente con el virus, lo que busca la vacuna es potenciar la respuesta
inmune para que no se presente esa complicación de la neuralgia postherpética y no se reactive tan
frecuentemente el virus del herpes zóster.

Las dos primeras previene la infección y la última sirve para evitar la reactivación del virus de varicela.

- Vacuna herpes zoster:

Esta la vemos más adelante en una clase específica.

Vacunas inactivadas
Ventajas:

Estas vacunas no se pueden replicar, es un antígeno que se coloca; son seguras en personas a riesgo
o inmunocomprometidas.

Desventajas:

Por la misma razón de que no se replican, la respuesta inmunológica de memoria no es de larga

duración y por eso se necesitan más refuerzos para generar una memoria de mayor duración; los
títulos de anticuerpos decaen con el tiempo y por eso se necesitan muchos refuerzos

Ejemplos de vacunas inactivadas

 - Microorganismos completos

Los virus que son como "mortales" como el virus de la rabia o como el ébola o del VIH, de esos
microorganismos no se hacen vacunas vivas atenuadas, se usan vacunas inactivadas. También
tenemos polio, de esta vacuna se tienen dos: un atenuada que es la polio oral y otra que es la polio
inyectable intramuscular. Hepatitis A también es inactivada. Influenza tiene dos versiones: una atenuada
y una inactivada.

- Fracciones purificadas

También tenemos de hepatitis B y virus de influenza.

Antes de finalizar, en esta diapositiva se pueden recordar los mecanismos por los cuales se presentan
los antígenos inactivados, es decir, esas vacunas ya no se pueden replicar en la célula dendrítica, por
lo que se necesita es que este antígeno se endocite, la célula presentadora de antígeno (APC) lo
endocita, se procesa y se presenta en MHC clase II a los LT CD4+ y también se producen anticuerpos,
por eso es que principalmente las vacunas inactivadas producen anticuerpos neutralizantes, pero
también se pueden presentar en el contexto de MHC clase I por reactividad cruzada, de alguna forma
ese antígeno endocitado en una vacuola endocítica, gana acceso al citoplasma, se degrada en el
proteosoma y se presenta en el contexto de MHC clase I y también se estimula una respuesta inmune
por LT CD8+, que es menos predominante que la de anticuerpos, pero es efectiva también.
 Camilo A. 01:15:59 01:24:25

Vacunas vivas atenuadas: generan mucha respuesta inmune celular por parte de los los LT CD8 y
también buena respuesta de los anticuerpos neutralizantes.

Vacunas inactivadas: Generan abundante producción de anticuerpos neutralizantes, LT CD4 y menor

producción de TCD8

Memoria
Vacunas atenuadas vivas generan una respuesta inmune con memoria inmunológica a largo alcance

Vacunas inactivadas: memoria de corto alcance por lo que necesitan refuerzos

Ejemplo: la vacuna del Polio, la cual genera una desventaja, no generan respuesta de IgA en
mucosas, en cambio las vacunas vivas atenuadas generan una abundante cantidad de IgA en
mucosas

EN EL EXAMEN SE PUEDEN PREGUNTAR LAS DIFERENCIAS ENTRE CADA TIPO DE VACUNA

Pregunta: ¿la IgA tiene relevancia clínica importante en polio?
Respuesta: la igA es muy importante, por ejemplo, en leche materna, para el caso de polio es
importante, pero las dos vacunas son efectivas, tanto la que genera anticuerpos neutralizantes en la
sangre, como la que no.

Una ventaja adicional de la vacuna es que posiblemente ayude más si cuenta con IgA, ya que puede
neutralizar al virus antes de que entre al organismo,ejemplo el virus del polio pude entrar por la
mucosas y la IgA, lo puede neutralizar para bloquearlos

VACUNAS DE ORIGEN BACTERIANO

¿CUAL ES LA DIFERENCIA ENTRE INMUNIDAD ACTIVA Y PASIVA?

Inmunización pasiva: es la administración de algunos componentes del sistema inmune, como

anticuerpos, células, sin hacer exponer al individuo con el antígeno.

Ejemplo: suero hiperinmune anti-tetánico, este suero se administra al paciente que ha sufrido contacto,
por una laceración, contra una superficie infectada por este microorganismo, esa superficie puede
contener esporas que colonizan la piel, las cuales se pueden reactivar y generar la patología.

Para administrar estos componentes de inmunización pasiva se puede usar:

● Inmunoglobulina recombinantes
● Inmunoglobulina clonales
● Fragmentos de inmunoglobulinas recombinantes

Existen más mecanismos para hacer inmunización pasiva, como la lactancia, donde la madre
transfiere IgA, o través de la barrera placentaria donde se puede transferir al feto IgG que protege de
manera momentánea de la adquisición de enfermedades infecciosas.

Existen 2 patologías para las cuales la inmunización pasiva es importante:

Infección por Clostridium tetani - donde si no se realiza adecuado manejo puede llevar a la muerte.
Botulismo, producido por Clostridium botulinum, el cual tiene un mecanismo de acción diferente a
Clostridium tetani, esta bacteria es adquirida por ingestión de alimentos contaminados. Estas dos
patologías pueden generar afectaciones en el sistema nervioso y conducir a la muerte .

La inmunización pasiva sirve tanto para el tratamiento de infecciones virales, bacterianas o de

enfermedades o afecciones de etiología no infecciosa.

Jessica G.

Se debe tener en cuenta que durante un primer encuentro con un microorganismo, a través de los
mecanismos efectores de la inmunidad innata y de la inmunidad adquirida, podemos desarrollar
anticuerpos protectores y células que van a eliminar ese microorganismo, pero después, por ejemplo,
si nos reencontramos con ese microorganismo, vamos a tener unas células de memoria tanto de LB
como de LT, que pueden reaccionar de una manera más rápida y mucho más amplificada para
controlar mejor el estímulo o la infección por este microorganismo.

Como un ejemplo, se observa en ésta diapositiva cómo durante una respuesta inmunológica primaria
los LB vírgenes pueden reconocer algunos antígenos que son expresados por bacterias; en este caso
son muy importantes el reconocimiento de polisacáridos que se encuentran en las cápsulas
bacterianas. Éstos polisacáridos capsulares son reconocidos por el receptor de las células B y eso
genera una señal positiva que lleva a la activación y producción de anticuerpos por parte de estas
células.

La característica de los anticuerpos de clase IgM (que son los que se producen durante las
infecciones primarias) es que son de alta avidez pero de baja afinidad.

En segundo lugar, cuando tenemos un segundo contacto con un microorganismo nosotros vemos
cómo los LT vírgenes, generalmente, su respuesta ante antígenos de polisacáridos es controlada
negativamente a través del siguiente mecanismo: observemos que durante el primer contacto ya se
tuvieron que haber generado anticuerpos de clase IgG y esos anticuerpos pueden reconocer los
antígenos capsulares e inducir una señal negativa en los LB vírgenes; esa señal negativa conlleva a
que estos LB vírgenes no produzcan anticuerpos y lo que ocurre principalmente durante las
respuestas secundaria es una activación de los LB de memoria y básicamente estos producen
anticuerpos de la clase IgG que sí tienen alta afinidad, y esas son las principales estrategias o
mecanismos por los cuales durante las respuestas secundaria se generan unas respuestas más
efectivas y más rápidas contra los microorganismos.
En esta diapositiva les quiero mostrar cómo durante una respuesta inmune secundaria podemos
encontrar elevadas concentraciones de IgM (en verde) y de la clase IgG (en azul). Adicionalmente,
durante esta respuesta secundaria podemos encontrar incrementos en la afinidad de estos
anticuerpos lo que refuerza la importancia de los refuerzos cuando se está hablando de vacunas
porque eso va a permitir que se genere unas respuestas sobre todo de anticuerpos de mayor cantidad
y mayor afinidad lo cual genera protección contra el encuentro con los microorganismos patógenos.

Esta tabla nos está mostrando cuáles son las principales vacunas que están disponibles actualmente
para el control de algunas enfermedades infecciosas bacterianas.
Las que se utilizan con mayor frecuencia son la vacuna contra Corynebacterium difteriae, la cual
causa una enfermedad mediada por toxinas que inhiben la síntesis de proteínas eucarióticas y de esta
manera puede causar su principal mecanismo de patogénesis. Para ello entonces una de las
estrategias para la elaboración de estas vacunas contra Corynebacterium difteriae es la producción de
un toxoide, cuyo concepto se abordará más adelante.

En el contexto de la inmunización pasiva, se tiene la vacuna contra Clostridium tetani que también se
hace a través de un toxoide. Para el manejo de la infección por Clostridium tetani se pueden utilizar
dos tipos de enfoque de inmunización: pasiva, que no genera memoria inmunológica porque la
estamos suministrando anticuerpos preformados y activa, a través del toxoide. La vacuna que se
administra para protegernos contra el tétano es el toxoide DPT (es el usado con mayor frecuencia) la
cual la debe tener todo el personal de salud en su esquema de vacunación; es una vacuna que incluye
toxoide de Difteria, Pertussis (tos ferina) y Tétanos, y cubre contra los tres microorganismos. Es una
vacuna que se debe administrar a diferentes dosis.

Otro ejemplo es el de Haemophilus influenzae, que es uno de los principales agentes causantes de
meningitis bacteriana y de sepsis bacteriana. Tiene una vacuna disponible actualmente y ésta con una
puede ser de dos tipos: la primera vacuna que se desarrolló contenía los antígenos capsulares de este
microorganismo pero posteriormente se mejoró y se introdujo la vacuna conjugada, cuyo concepto se
revisará más adelante.

Otra vacuna que tenemos disponible es para Streptococcus pneumoniae que también causa sepsis y
neumonía, y también es un agente importante en la meningitis bacteriana. Tiene vacunas capsulares y
conjugadas.

El meningococo (Neisseria meningitidis) también posee una vacuna capsular y conjugada.

Existen otros microorganismos en esta tabla que pueden ser controlados a través de diferentes
vacunas, por ejemplo: Vibrio cholerae, que tiene una vacuna de organismos muertos y por eso se
pone en la parte de la tabla de “condiciones especiales” porque se suministra en unas condiciones
específicas, por ejemplo cuando se viaja a lugares endémicos para cólera (Bangladesh, por ejemplo),
y en esos casos es recomendado aplicarse este tipo de vacunas.

Luis O.

La desventaja principal de esas vacunas (como la del Vibrio cholerae) es que no genera una
inmunidad protectora a largo plazo entonces hay que colorcarsela cada 6 meses si se va a ir a esas
áreas endémicas.

Existen otras vacunas disponibles para Yersinia pestis, Bacillus anthracis, Mycobacterium bovis que es
la BCG que se recomienda en áreas endémicas para tuberculosis y sobretodo en países en vía de
desarrollo. En algunos países como Estados Unidos no está dentro de los esquemas de vacunación
de los neonatos pero en nuestro país sí se utiliza. Más adelante hablaremos de eso pero les anticipo
que es una vacuna de bacterias vivas atenuadas. En la anterior tabla existen otros ejemplos que se
utilizarian en áreas endémicas (haciendo referencia a la sección: Situaciones Especiales).
Este gráfico permite ver cuales son las diferentes estrategias para el desarrollo de vacunas
bacterianas, podemos tener:

● Vacunas de bacterias muerta: ejemplo la vacuna contra Vibrio cholerae. Esas bacterias se
pueden matar por medios físicos, químicos o a través de calor; lo importante es que el M.O
muera pero que no haya cambios drásticos en las moléculas que contienen los antígenos
inmunodominantes.

● Vacunas de bacterias atenuadas: el ejemplo es la BCG. Esa atenuación (en el caso

específico de la BCG) se obtiene a través de las mutaciones espontáneas que la bacteria va
adquiriendo a través del tiempo; yo la voy cultivando a través de mucho tiempo y ella va
sufriendo mutaciones espontánea en algunos factores de virulencia y eso hace que la bacteria
no sea patogénica para el hombre y que conserve las características inmunogénicas.

● Vacunas de subunidades: esta estrategia es la más utilizada sobretodo para vacunas

bacterianas. Entonces en este grupo tenemos 3 tipos:
●Vacunas de polisacáridos bacterianos
●Vacunas conjugadas
●Toxoides

En todos estos tres casos yo tengo una fracción o subunidad del M.O en interés, no estoy
obteniendo la célula completa como en los dos casos anteriores.

Existen otras estrategias en desarrollo actualmente como el uso de:

● Vacunas de DNA: donde se requiere el apoyo de ingeniería genética, pero lo traigo como
ejemplo para que ustedes vean no solamente lo que tenemos en vacunas actualmente, por
ejemplo el uso de M.O completos o las subunidades es lo que se está trabajando. Existen otras
estrategias que tienen ventajas y desventajas, principalmente las desventajas están
relacionadas con la menor inmunogenicidad o menor protección que generan las vacunas de
subunidades o vacunas de DNA comparadas con los M.O enteros, estos tipos de vacunas
presentan inmunidad a mayor plazo.
 Características generales de las vacunas (para todos los tipos vacunas contra
microorganismos)

● Eficacia: deben generar una inmunidad protectora a largo plazo contra el M.O de tal manera
que cuando me exponga al M.O virulento yo pueda evitar la enfermedad o muerte, y eso se
realiza a través de diferentes mecanismos: la producción de anticuerpos protectores o
neutralizantes, el estímulo y la producción de LT efectores y de células de memoria.

● Disponibilidad: es importante poder tomar esos M.O y poderlos cultivar a gran escala por que
eso disminuye los costos de producción; eso es un requerimiento aunque en algunos casos no
se cumple.

● Estabilidad: se requiere que las vacunas sean estables, sobretodo la temperatura, para que
las vacunas no se desintegren o inactiven a temperatura ambiente porque eso permitirá su
adecuada implementación sobretodo en países de desarrollo.

● Costos de producción deben ser bajos: para poder implementar eficientemente en países
en desarrollo.

● Seguras: en el caso de vacunas de bacterias vivas o atenuadas, la patogenicidad se

disminuye pero no se elimina completamente al igual que, por ejemplo, con el virus de la fiebre
amarilla que pusieron la vacuna del virus atenuado; en bacterias también esos M.O podrían
revertir la patogenicidad y por eso es importante tener cuidado en grupos especiales como los
inmunocomprometidos.

Vamos analizar algunos de los tipos de vacunas más utilizados para el control de bacterias.
 Vacunas de polisacáridos bacterianos

Algunos tipos de bacterias tienen una cápsula (no todos). La cápsula es un importante factor de
virulencia. ¿Para qué le sirve la cápsula a la bacteria? R/:
❖ Para evadir la respuesta inmunológica a través de cargas negativas.
❖ Generar un impedimento estérico para el depósito de proteínas del complemento que evitan la
formación de complejo de ataque de membrana.
❖ La cápsula las protege de la penetración de los antibióticos o de metales pesados que les
puedan hacer daño, es decir que es un factor de virulencia importante pero no es esencial.
❖ La mayoría están hechas de polisacáridos, con excepción de la cápsula de Bacillus anthracis
que es de proteinas, pero en la mayoría de bacterias son de polisacáridos.

Karina V.

¿Qué son los polisacáridos? son carbohidratos, pero son unos polímeros de unas subunidades que
son repetidas y desde el punto de vista inmunológico tiene unas características especiales para el
reconocimiento (segundo ítem diapositiva), los polisacáridos no se presentan al sistema inmune al
igual que se presentan los antígenos proteicos, estos polisacáridos se conocen como antígenos T-
independientes y en ese sentido, se puede pensar en las posibles desventajas de este tipo de
vacunas, si son fabricadas con componentes antígenos T- independientes.

Algunos ejemplos de las principales vacunas de polisacáridos:

★ Vacuna contra Streptococcus pneumoniae: (bacteria causa neumonía y meningitis

bacteriana en individuos en los extremos de edad), esta vacuna contra neumococo fue una de
las primeras que se produjo y contiene 23 serotipos capsulares.

★ Vacuna contra Haemophilus influenzae tipo B: también causa meningitis bacteriana

(principal agente causal de esta enfermedad sobre todo en pacientes pediátricos)

★ Vacuna contra Salmonella Typhi: la vacuna está constituida por el antígeno Vi que es el
principal antigeno polisacarido de la cápsula de esta bacteria. Salmonella es un patógeno
entérico que causa diarreas.
Este es uno de los principales mecanismos por los cuales se podría generar inmunidad (imagen
superior) frente a estos antígenos polisacáridos, estos antígenos son reconocidos por los linfocitos B,
(pero ellos no van a hacer presentados como sucede con los péptidos) y pueden inducir activación de
los linfocitos B de tal forma que estas células pueden producir y secretar anticuerpos de la clase IgM
(estos anticuerpos tiene características como alta avidez y baja afinidad).

¿Que desventajas tiene el uso de estas vacunas de polisacáridos?

Cuando se hicieron los primeros estudios de eficacia de por ejemplo la vacuna Haemophilus
influenzae, veían que el tiempo de duración y de la protección en los neonatos era muy bajo y esto se
debe a que estas personas menores de 16-18 meses no son capaces de disparar unas respuestas
contra antígenos T- independientes, esa es una de las principales desventajas a tener en cuenta.

Siempre que se utilice una subunidad bacteriana, la respuesta inmune desde el punto de vista de la
eficacia de la protección va a ser menor comparada cuando se utiliza un microorganismo completo
que contiene todos los PAMPs o antígenos inmunodominantes que podrían inducir protección.

¿La mayor desventaja no sería que no es a largo plazo (protección)? Exacto, ahi no se va a tener
memoria inmunológica, para que esta se dé es necesario que haya cooperación LB-LT.

Intervención compañera: Eso obedece a que no se da la reacción de centro germinal, no se

producirán células plasmáticas de larga vida y eso implica que no haya cambio de isotipo, no hay
cooperación LB - LT. ¿Por esto es que hacer varios refuerzos de las vacunas de polisacáridos?
si vamos a utilizar la vacuna de polisacáridos tendríamos que hacer refuerzos sin embargo para evitar
ese problema de que no hay células de memoria, no hay una respuesta inmunológica duradera pues
se generaron las vacunas conjugadas para Neumococo y para Haemophilus influenza.

Intervención compañero: Tengo entendido que aunque no haya cooperación LB-LT si se producen
pequeñas cantidades de IgG que no son suficientes para generar memoria, pero ¿las vacunas
conjugadas son las que "engañan" porque presentan un polisacárido pero como si fuera un
péptido para hacer cooperación LB-LT y asi generara memoria? El término no sería "engañar" no
es así, porque en el caso de las vacunas conjugadas tanto los polisacáridos como los péptidos van a
actuar en conjunto para inducir una respuesta protectora. Los polisacáridos son poco inmunogénicos
pero de todos modos se pueden generar una respuesta inmune frente a esos antígenos, entonces en
las vacunas conjugadas también funcionaria así.

Como problema o desventaja de las vacunas de polisacáridos se tiene que no hay una respuesta
protectora a largo plazo, por esto se generaron las vacunas conjugadas, que son producidas a partir
de componentes capsulares y a estos se le une covalentemente una proteína; ¿Cuales son las
proteínas que se utilizan? los toxoides que es una proteína o toxina bacteriana que se ha manipulado,
expuesto a un componente químico de tal manera que ya esta toxina no va a actuar, no va a ser
dañina para el individuo. O en otro caso se pueden utilizar proteínas de la membrana externa de
algunas bacterias.

Nosotros tenemos disponibles vacunas conjugadas contra el neumococo,(imagen superior) la primera

se realizó fue una heptavalente, ¿que quiere decir heptavalente? recordemos que las cápsulas
bacterianas están hechas de polisacáridos pero estos son pueden tener diferencias antigénicas entre
un mismo aislado de Streptococcus pneumoniae, quiere decir que esas bacterias hacen variación
antigénica a través de su cápsula, entonces se puede tipificar o encontrar diferentes serotipos de esta
bacteria, por ejemplo se pueden tener más de 80 serotipos de Streptococcus pneumoniae basado en
las diferencias antigénicas de la cápsula y eso es un problema.

Karol A. 01:49:45-01:58:11

Se ha visto que cuando se empezaron a hacer los estudios epidemiológicos para saber cuáles eran los
principales serotipos de neumococo que estaban asociados a las infecciones invasivas, se encontró
que habían unos serotipos que eran más prevalentes y eso llevó a que fueran esos serotipos los que
se incluyeran en las primeras vacunas; una de ellas la meningitis bacteriana que influye en los 7
principales serotipos que causaban enfermedad invasiva, sin embargo, ya hay otra vacuna que
contiene 13 serotipos.

Estas vacunas conjugadas protegen contra menos cantidad de serotipos comparada con la vacuna del
neumococo capsular (23 serotipos) y eso es importante con relación a la protección que pudiera
generar ésta vacuna.
Neisseria Meningitidis (al igual que con neumococo) se hicieron estudios epidemiológicos y se
identificaron los serotipos capsulares que causaba mayor enfermedad invasiva y éstos (A, Y, C y el
W135) fueron los que se incluyeron en la vacuna.

- En ambos casos anteriores los componentes capsulares están unidos covalentemente a

Toxoide Tetánico.

Para el caso de Haemophilus Influenzae, el polisacárido capsular está unido a proteínas de la

membrana externa, puede ser de Neisseria meningitidis o de Neisseria gonorrhoeae, en todos los
casos vemos que los carbohidratos están conjugados con proteínas.

¿Qué implicaciones tiene el uso de las vacunas conjugadas para el desarrollo de la inmunidad?
Tenemos un polisacárido que está unido a el toxoide o a la proteína y ese componente va a ser
reconocido por un Linfocito B, este sería el primer paso que sería el reconocimiento de los
componentes de polisacáridos de la vacuna conjugada, allí está siendo el vehículo para que sea
reconocido la vacuna, posteriormente tanto el polisacárido junto con el toxoide van a ser interiorizados
en las células y ellos pueden ser procesados y posteriormente pueden ser presentados a los linfocitos
T a través de los mecanismos ya conocidos.

Miren que ya hay activación de las cel. T y éstas en respuesta al reconocimiento de estos antígenos
del toxoide, van a producir citoquinas y van a activar la cel. B para que produzcan anticuerpos
principalmente contra el componente tanto polisacárido como el componente proteico de la vacuna.

En muchas de estas vacunas es importante la producción de anticuerpos protectores que

posteriormente van a bloquear, muchos van a estar dirigidos contra la cápsula neutralizando los
microorganismos.

- Pregunta: Tenia entendido que la especificidad era por el polisacárido y la proteína era solo
para activar a los linfocitos B.
- Corrección del profesor: Estamos utilizando polisacáridos capsulares de neumococo y el
toxoide es de difteria, es decir, de otro microorganismo lo que va a hacer la proteína es inducir
esta señal que va a generar presentación antigénica y va a inducir la activación de los linfocitos
B para que produzcan anticuerpos específicos contra el polisacárido. La respuesta que se
produce protectora es contra los polisacáridos (en este caso) que provienen del neumococo, de
haemophilus o de neisseria. Y el toxoide en este caso se podría decir que es un
coadyuvante para mejorar esta respuesta y que se genere una respuesta protectora a largo
plazo, aunque para este tipo de vacunas también es preferible hacer o colocar refuerzos porque
como se observó en el gráfico, cada vez que tenemos una mayor exposición a
microorganismos o a las vacunas, eso va a amplificar la respuesta.

Aquí vemos un ejemplo de la infectividad, un gráfico similar se puede observar cuando usamos el
impacto de las vacunas conjugadas por Haemophilus influenza. Aquí está mostrando la disminución de
la mortalidad a través del tiempo que se introdujo la vacuna contra el neumococo, en este caso se
observó disminución de los casos de neumonía y también disminución en los casos de meningitis
bacteriana. Acá (gráfica derecha) podemos ver una disminución a través de los años, pero en los
últimos años se ha observado un incremento en los casos de meningitis causadas por neumococo
(descartando la disminución de la cobertura, asumiendo que estos estudios se hacen en países con
dinero) ¿Porque se está dando este aumento en los casos de meningitis por neumococo a un en
presencia de una vacuna que incluye los serotipos invasivos?

Andres M.
Porque se ha cambiado el perfil de serotipos que ahora son causantes de meningitis.
Esas vacunas son selectivas, no tienen todos los serotipos. Miren que se comporta como una línea
descendiente, todos los casos en caída; pero las bacterias siempre evolucionan (generan mecanismos de
adaptación). Existen serotipos que antes eran conocidos como microbiota normal del tracto respiratorio y
ahora se han convertido en serotipos virulentos.
Los cambios en la capacidad de virulencia en un determinado microorganismo obedece a cambios genéticos
o mutaciones. En este caso las mutaciones no serán perjudiciales para el microorganismo sino que
contribuyen para la evolución, las mutaciones no son malas en todos los casos.

Desventajas de vacunas conjugadas

● Son de mayor costo de producción comparadas con las vacunas polisacáridas. Además de tener el
componente polisacárido, requiere tener una proteina y hacer un enlace covalente entre ellos.
● Incluyen menor número de serotipos. Principalmente por el costo. Los pacientes están menos
protegidos ante los microorganismos que se encuentran circulando en un determinado ambiente.
● Adaptación de serotipos no virulentos a serotipos virulentos.

Ventajas de vacunas conjugadas

● Al estimular la cooperación B-T, hay mejoría en la memoria inmunológica.

TOXOIDES
Son otro tipo de vacunas que se utilizan principalmente para el control de la infección por Corynebacterium
diphtheriae, infecciones por Clostridium tetani o Clostridium botulinum.
Es una proteína, generalmente proveniente de una toxina.
Esas proteínas contienen diferentes epítopes (representados en azul), estos epítopes pueden ser resistentes
a algún tipo de modificación química, se requiere que sea asi, sino no generaría inmunidad protectora.
La idea es que aquellas regiones de la proteína que son importantes para la patogenicidad y para el
reconocimiento celular son modificadas químicamente para que sean inactivadas; y se conservan algunas
regiones inmunodominantes.

Aquí vemos un ejemplo de cómo podría actuar la difteria. Causada por Corynebacterium diphtheriae, ella
produce una toxina con el componente A y el componente B. El componente B es importante para el
reconocimiento de las células eucarióticas (es el receptor); y el componente A es la subunidad catalítica.
Una vez es reconocida la fracción B de la toxina, es internalizada y posteriormente se proteoliza dentro de la
célula. La subunidad A queda libre e inhibirá el factor de elongación 2, que es una proteína importante para
la síntesis de proteínas en el ribosoma, llevando a muerte celular, posteriormente a la formación de
pseudomembranas que promueven el bloqueo de la vía aérea. Difteria actualmente es poco común, pero en
el siglo pasado causaba muchas muertes, principalmente en población pediátrica.

Alison E.

generan memoria.

Es importante hacer refuerzos para poder mantener el estímulo o la inmunidad protectora a largo
plazo.
Generalmente estas vacunas tienen una protección de 10 años, pero en algunos casos especiales se
pueden realizar los refuerzos en menos tiempo.

Vamos a finalizar con las vacunas atenuadas que para el caso de las bacterias sería el caso de la
BCG.
Miren uds: nosotros podemos hacer la atenuación espontánea, nosotros tenemos una bacteria que se
llama Mycobacterium bovis que puede ser virulenta pero si yo la subcultivo, la coloco en unos
cultivos por largos años esa bacteria puede sufrir mutaciones y esas mutaciones pueden llevar a
disminución de la virulencia y eso es lo que conocemos de la BCG como la cepa vacunal.
Básicamente cuando nosotros estudiamos el genotipo de esa cepa, nosotros vemos que a través de
esos subcultivos ellos tuvieron una pérdida de un grupo específico de genes, que son estos genes que
se encuentran en Mycobacterium tuberculosis, en las cepas virulentas pero que han sido perdidos
aquí en Mycobacterium bovis, y que cuando uds vean tuberculosis van a ver la importancia de estas
dos proteínas de ESAT6 y CFP10 sobretodo en la modulación de la respuesta inmune y que no se
expresan porque han sido perdidas por la cepa vacunal.

Este es un ejemplo de atenuación espontánea, la bacteria que vimos a traves del subcultivo disminuyó
su virulencia de manera espontánea, pero nosotros también podemos hacer u obtener vacunas a
través de mutagénesis dirigida, yo conozco los genes que son importantes para una determinada
característica de virulencia entonces yo puedo utilizar herramientas de ingeniería genética para
delectarlos. Sin embargo ese no es el caso específico de la BCG pero se los comento para que lo
tengan en cuenta; yo puedo pasar cualquier bacteria de un estado virulento a un estado avirulento a
través de mutagénesis, y en el caso de la BCG es una vacuna que nos aplican cuando recién
nacemos, es una vacuna que contiene bacterias vivas atenuadas, y esas bacterias una vez la aplican
intradermicamente ellas pueden entrar en contacto con células dendríticas.

Miren que las células dendríticas podrían reconocer principalmente en este caso DNA bacteriano que
se encuentra a nivel extracelular, algunas bacterias pueden morir y ellas liberan DNA, y ese DNA
puede ser reconocido a través de receptores tipo Toll como por ejemplo el tipo Toll 9, y esas células
dendríticas pueden producir interferones tipo alfa que van a servir en la activación de otros
componentes del sistema inmune innato.

Por otro lado el bacilo Calmette Guerin (BCG) también podría ser reconocido por células NK a través
de receptores de la respuesta inmune, y estas células NK son importantes en la producción de
Gamma interferón y finalmente estos interferones podrían coadyuvar en la activación de células del
sistema inmune, por ejemplo células dendríticas que además también tienen la capacidad de
reconocer, y procesar y finalmente de presentar antígenos bacterianos. Mire que aquí estamos viendo
el proceso de presentación antigénica de un microorganismo que esta entero, completo y ya digamos
que los demás pasos uds los conocen: Activación de Linfocitos vírgenes, es este caso particular es
muy importante la respuesta de LT CD4+ y posteriormente la polarización de esos LT CD4+
principalmente al perfil Th1.
Una de las ventajas de este tipo de vacunas es que ellos inducen una respuesta protectora fuerte y de
larga duración comparada con las vacunas de subunidades. Estas vacunas o en el caso específico de
la BCG no protege de la infección por Mycobacterium tuberculosis, porque todos hemos sido
vacunados con BCG y sin embargo nosotros podemos infectarnos con Mycobacterium
tuberculosis. Esta es una vacuna que es muy importante para la protección de la tuberculosis
diseminada en neonatos, entonces fue que se implementó y por eso en áreas endémicas se utiliza
pero no protege contra la infección por Mycobacterium tuberculosis, entonces es una vacuna que
es útil porque disminuyo la mortalidad neonatal por tuberculosis diseminada; pero no disminuye la
incidencia de tuberculosis.

¿Cuales son las desventajas de este tipo de vacunas? R/. Las ventajas las acabamos de ver
anteriormente: inmunidad a largo plazo y una inmunidad más fuerte, más potente.

Por otro lado las desventajas al igual que los virus, estas vacunas o estas bacterias pueden revertir su
estado de atenuación de la virulencia, y esto entonces lleva a que estas bacterias al tener una
virulencia residual deben ser suministradas con algún tipo de precaución en algunos casos.

Las ventajas que vimos ahora para la producción de vacunas se han incrementando muy
eficientemente, como uds vieron estos gráficos de disminución de la incidencia de las enfermedades
digamos que han sido experiencias exitosas y muchas de ellas ya han sido validadas clínicamente, sin
embargo nosotros tenemos una seria de problemas actualmente, sobre todo con esas superbacterias
que son resistentes a los antibióticos y para los cuales es necesarios o imperativo desarrollar nuevas
vacunas y en eso es en lo que se esta trabajando, ¿cual es el problema de esas bacterias: Chlamydia,
Gonococo, Estreptococo beta hemolítico del grupo B ? R/. que esas bacterias presentan alta
variabilidad antigénica y para el desarrollo de esas vacunas se requeriría una eficiente respuesta de
linfocitos t, y para eso se están tratando de implementar nuevos enfoques sobre todo basados en la
aplicación de las ciencias ómicas entonces vacunas que no están disponible pero que actualmente es
un área muy activa de investigación.