CLASE 4: INMUNOPATOGÉNESIS VIRAL.

Karol A.

Virulencia se define como la habilidad de un virus para causar enfermedad pero a pesar de que
eso es una habilidad biológica del virus, también depende de la dosis del virus, no es lo mismo
que haya un inóculo grande de virus a que haya un inóculo mínimo de la dosis, de la ruta de
infección, no es lo mismo inocular directamente en la sangre a que tenga que replicar primero en
un sitio o a hacer una diseminación a órganos o a hacer una viremia primaria, o una viremia
secundaria.

Las cepas que son las avirulentas se denominan atenuadas y algunas de esas cepas avirulentas
se han usado en vacunas. Por ejemplo la vacuna de la fiebre amarilla fue una cepa atenuada que
no era virulenta que se encontró, se usó y se sigue usando como vacuna.

La virulencia se compara entre cepas relacionadas, debo comparar una especie de ébola con
otra especie de ébola.

La virulencia se puede medir por la habilidad de causar muerte o en los virus oncogénicos por la
capacidad de producir tumores o por falla de un órgano, por alguna enfermedad, eso depende de
la estrategia que tiene el virus para causar enfermedad.

Relación del virus cuando infecta a la célula

La clase pasada habíamos visto las etapas de replicación de los virus, en donde el virus
necesitaba infectar la célula a través de un receptor o de una molécula correceptora que
interaccionaba con una proteína de la superficie del virus, había una interacción de los
aminoácidos de uno con los del otro, parecido a la alteración antígeno-anticuerpo y que así el
virus se absorbía, penetraba y dependiendo en donde se replicara (sí en el núcleo o en el
citoplasma), entonces se sintetizan las proteínas, se replicaba el genoma, se ensamblan y era
liberado, en este proceso algunos virus, causan más daño que otros a la célula llamándose
citolíticos afectando el metabolismo de la célula de alguna manera, causan apoptosis y a los
que NO afectan la célula se les llama No citolíticos.
 ¿Quienes son más virulentos o patogénicos?

Los citoliticos de cierta manera causan inflamación pero al final la respuesta inmune termina
limpiandolo incompletamente (Eyder R.) y los no citolíticos, que empiezan a replicarse
silenciosamente, se vuelven crónicos. La mayoría de los virus crónicos son aquellos que en la
fase aguda no causan citólisis, persisten en tejidos y a largo plazo terminan causando
infecciones persistentes que tienden a ser peor. Por lo que este concepto es relativo.

Inhibición de sintesis proteica por destrucción de eIF-4G

Ejemplos de la interacción virus-célula son virus citolíticos como el virus de polio. La

poliomielitis es una enfermedad que causa parálisis flácida porque el virus destruye las neuronas
motoras, y se ha encontrado que el virus de polio tienen una proteasa viral que inhibe la
traducción de proteínas celulares, destruyendo el factor de iniciación 4 de síntesis proteica.

Recordar que para la traducción de proteínas el ribosoma debe ensamblarse en el ARNm, las
subunidades 40s y 60s, pero para que se ensamble deben haber factores de iniciación que
reconozcan el capuchón de 5’ de metil guanosina que tienen todos los ARNm.

Pero el virus de polio no tiene capuchón de metil-guanosina porque tiene esta estructura que no
necesita ninguno de los factores de iniciación que se pegan allí. El virus tiene una proteasa que
corta o daña el factor de iniciación, porque no lo necesita. Entonces se sintetizan todas las
proteínas virales pero no de la célula, en este caso de la neurona.
Cuando se infecta in vitro con el virus de polio algunas células y hace una electroforesis, hay
muchas proteínas al inicio, se ve todo negro, pero 7 horas después de la infección solamente se
ven las proteínas del virus del polio, y todas las proteínas de la célula fueron abolidas, no hay
síntesis, por lo que se muere la neurona. Este es un factor de virulencia del virus del polio.

Inhibición de síntesis proteica por secuestro de capuchón metil-guanosina

Cuando el virus de influenza infecta causa una necrosis del tracto respiratorio, la célula se muere
por necrosis porque el virus también inhibe la síntesis de proteínas de la célula a la que infecta,
pero utiliza una estrategia distinta a la del virus del polio.

Danly G. El virus de influenza no tiene capuchón de metil-guanosina pero lo necesita para que
sus proteínas se sinteticen. Tiene una proteína que le roba los capuchones de metil-guanosina a
los RNA celulares y se los pega a los RNA del virus, de esta forma toda la maquinaria celular se
orienta a sintetizar proteínas del virus de la influenza y no sintetiza las de la célula, causando
necrosis de las células del tracto respiratorio.

Posteriormente las infecciones bacterianas pseudo-agregadas buscan esa mucosa afectada,

como en el caso del virus de la influenza. Este virus tiene tres proteínas que se llaman PB1, PB2
y PA, que son la polimerasa del virus RNA dependiente (vista en la clase pasada). Estas tres
subunidades toman ese RNA celular, le cortan el capuchón de metil-guanosina y lo usan como un
cebador, como un primer para iniciar la síntesis de RNA viral.
Empieza a copiar este RNA viral formando un RNA viral que tiene un capuchón de metil-
guanosina, que le roba a la célula, y ahora se pueden sintetizar como un RNA mensajero con
capuchón de metil-guanosina, por lo que las proteínas virales y los RNA celulares se quedan sin
ser traducidos a proteínas. Esta es la forma como los virus de la influencia causan necrosis.

Inhibición de expresión de proteínas en superficie celular

Otro mecanismo por el cual los virus infectan las células es inhibiendo la expresión de proteínas
en la superficie. Eso lo hacen el virus de VIH, ciertos herpes y el citomegalovirus. Inhiben la
expresión de moléculas de histocompatibilidad de clase I (MHC-I) en la superficie de la célula
inmunológica, que necesita esa molécula para presentar antígenos.

Inhibe la expresión de moléculas CD4 sobre la superficie de la célula. Por ejemplo el virus del VIH
expresa la proteína de la envoltura en la superficie del citoplasma de la célula, tiene proteínas
como la NEF que interactúa con otras proteínas y endocita las moléculas de la superficie.
Endocita la molécula CD4, por lo que la célula se queda sin moléculas CD4. (4. Lina Ch) otra
forma es que la molécula de la envoltura del virus, esta proteína, pueda interactuar con la
molécula CD4 en el retículo endoplásmico, las dos están ahí, como tienen afinidad se pegan y la
proteína del virus no deja que la molécula CD4 salga a la superficie, la atrapa ahí, entonces estos
mecanismos lo que hacen es inhibir la expresión de moléculas importantes para que la célula
funcione, por ejemplo si se trata de una célula inmunológica esta no puede funcionar sin
moléculas CD4 o del MHC-I, la consecuencia es que el virus puede evadir la respuesta inmune y
tener mayor virulencia.
Los virus también pueden alterar el ciclo celular, ¿si lo alteran, qué puede pasar? ¿el ciclo celular
que determina? Rta/ que se divida la célula, y si un virus lo que hace es por ejemplo alterar los
puntos de control del ciclo celular, lo que sucede es que se altera la mitosis, por ejemplo los
Poliomavirus o Papilomavirus, que afectan las proteínas como la p53 y la pRB (proteína del
retinoblastoma), estas dos proteínas controlan el paso de la fase G1 a síntesis, los virus las
inhiben, entonces si los virus son capaces de regular estas proteínas, la célula siempre va a estar
en fase de síntesis, (siempre dividiéndose) no hay quien la controle, es como si los virus
inmortalizaran las células, eso es un problema grande, que una célula que no debe estar
dividiéndose, continue dividiéndose sin control, es el paso precedente a que suceda un cáncer, si
esa célula sufre una mutación tipo cancerígeno, ahora si que va a favorecer en el desarrollo de un
tumor, esta es la participación que tienen los virus al desarrollo del cáncer, por que hay virus que
no son cancerígenos per se, pero ahora si favorecen el desarrollo del cáncer. Uno de estos
mecanismos entonces es inmortalizar las células, (convirtiendo una célula que se división sin
ningún control) y eso es lo que hace regula la proteína p53 y la proteína del retinoblastoma
participan en la inhibición, en el paso de la fase G1 a la fase de síntesis. El Virus del Papiloma
humano tiene dos proteínas E6 y E7, causan ubiquitinización o degradación de la proteína p53 o
un bloqueo de la pRB, entonces la célula ya no tiene control y sigue constantemente pasando a
mitosis, está en mitosis todo el tiempo. Karina V.

De esta manera se forman por ejemplo las verrugas. El VPH infecta la piel y lo hace generalmente
por un traumatismo, casi nunca tenemos la piel intacta.
Este virus se transmite por descamación de los queratinocitos de la punta de una verruga o un
papiloma que alguien tiene, en la punta siempre hay virus excretado, se transmite por una
laceración. El virus va a infectar las células de la capa basal de la epidermis, pero no se replica
allí, estas células no le permiten una replicación productiva de partículas virales, sino que el se
queda ahí latente y expresa alguna que otra proteína como lo es la proteína E6 y la E7, estas
proteínas van a promover que estas células se inmortalicen, se van a dividir sin control y van
formando un tumulto de células basales, sobrecreciendo; la capa basal que debería ser una, se
convierte en muchas más.

Después las células empiezan a diferenciarse a queratinocitos en el estrato espinoso, en el estrato

queratinizado y el virus se replica en la punta cuando la célula se convierte a queratinocito
entonces deja que el virus se replique y es el que está en la punta de la verruga, los queratinocitos
descaman y tienen virus infeccioso, que va a infectar a otra persona o la persona se autoinocula y
se le forman más verrugas.

Verruga

Esa es una consecuencia en el caso de VPH y se forma la verruga con forma de "coliflor" o el
papiloma si es una mucosa no queratinizada pero adicional a esto las cepas de bajo riesgo
causan verrugas o papilomas que son benignos realmente, pero hay cepas que se consideran de
alto riesgo que tienen la capacidad de integrarse al genoma de la célula, pero además sumado a
otros factores de riesgo que tiene la persona, que podría ser el consumo de anticonceptivos
orales, que fume, entre otros factores que se han determinado que son de riesgo que hacen
entonces que esta cepa se vuelva virulenta y que cause cancer. Es el caso de la que causa el
carcinoma de cérvix.

Para que el VPH cause cáncer por las cepas de alto riesgo pueden pasar 15 años desde que una
persona se infecta, por ejemplo si una mujer se infecta a las 15 años de edad más o menos a los
30 años estaría desarrollando cáncer… Andres M esto lo veremos cuando veamos papiloma
virus, ocurre en varias etapas, el virus empieza a generar cambios en el epitelio, porque ocasiona
lesiones tipo CIN I y II que pueden ser reversibles, más o menos el 50% de las personas que se
infectan se pueden quedar con el virus persistente y eso puede generar cambios en el epitelio,
pero esto también pueden ser reversibles; pero finalmente el virus termina integrándose y si tiene
todos los cofactores puede terminar desarrollando un carcinoma in situ y luego un carcinoma
invasivo. Los serotipos de VPH 16,45 y 18 son los más riesgosos para producir CA. Ahora se tiene
otra vacuna llamada “nonavalente”, sirve para nueve cepas, entre ellas las que causan cáncer de
cérvix, anal, etc.

Así el virus haga que la célula prolifere más, no está causando el cáncer, por ej una verruga no
es cáncer, pero ahí se inmortalizó la célula; la RI termina eliminando el virus. Si la persona tiene
problemas de RI, posiblemente harían que se invada la persona completamente y le generan
todas esas verrugas en el resto de la piel, pero no es un cáncer. Si esa persona tiene factores de
riesgo para desarrollar cáncer, porque tiene mutaciones, porque se expone a la luz UV del sol,
eso se le puede convertir en epidermodisplasia verruciforme (hombre árbol es un ejemplo de una
complicación del papiloma virus) y después desarrollo de cáncer.

La infección por el VPH es necesaria pero no es suficiente. No todas las mujeres que tienen el
VPH de alto riesgo desarrollan cáncer, pero todas las que desarrollan cáncer si lo tienen.

Pregunta: Cuando una mujer está infectada por el VPH pero la vacunan, dejaría de tener los
virus en sus sistema? Eso lo vamos a ver (Victor G.) cuando veamos virus del papiloma humano
(HPV), pero se ha visto que más o menos el 50% o más eliminan el virus en una infección y que
hay otro porcentaje que, a pesar de que ya avanzó a un estadio, por ejemplo, de neoplasia
infiltrante I, se puede devolver y eliminar el virus, lo que significa que se tiene una respuesta
inmune excelente para el virus y las verrugas terminan desapareciendo espontáneamente y
eliminando el virus. Entonces, una de las razones por las cuales a una persona o a una mujer,
que ya ha sido infectada por el virus de papiloma se le debe vacunar, es porque la vacuna le va a
reforzar la respuesta inmunológica y le va a ayudar a que elimine el virus.

El desarrollo de cáncer ocurre en etapas y existe una ventana de tiempo en el cual hay que
intervenir antes de que el proceso sea irreversible. Se tienen años para volver reversible este
proceso y una de las estrategias para esa reversión, es la vacunación.

Pregunta: Las cepas que contiene la vacuna, ¿protege contra el cáncer de ano en los hombres?
Respuesta: Se protegerían si se los vacunara, pero en Colombia la política sólo ha aprobado la
vacunación para mujeres. Los hombres son los principales portadores del virus y generalmente
son asintomáticos y son de las personas que más difunden el virus, por lo tanto, en muchos otros
países están vacunando a los hombres y, de hecho, sería excelente que el hombre se vacunara,
porque gracias a eso muchas mujeres no van a tener virus de papiloma. No obstante, no en todas
las vacunas se han hecho ensayos clínicos en hombres (la profe cree que sólo una ha sido
aprobada en hombres), y sería ideal que tanto los hombres como las mujeres se vacunaran; sería
una medida mucho más efectiva.

RESPUESTA INMUNE A VIRUS

Las respuestas inmunes para los virus, al igual que para los otros microorganismos, requieren de
los dos componentes del sistema inmune, es decir, vamos a requerir de la respuesta inmune
innata y adaptativa y, a pesar de que muchas personas piensan que la respuesta inmune
específica o adaptativa es la más importante, vemos que la respuesta inmune innata también es
esencial y quizás es la responsable de que no nos enfermemos tanto por una infección de tipo
viral.

Así, se podrían enfocar los mecanismos inmunológicos efectores contra los virus de dos formas:
como lo podemos observar en esta gráfica, en la parte superior se observan los principales
mecanismos de la RII, que están eliminando infecciones virales y, en la parte inferior, los
mecanismos de la RIA mediada por linfocitos; pero quizás, como lo deberíamos interpretar
siempre, es de izquierda a derecha o viceversa, (Camilo V.) por lo la mejor interpretación sería: la
protección frente a una infección, o sea, los mecanismos que evitan que la célula se infecte.

No obstante, esto no ocurre siempre y las células pueden infectarse, por lo que se hace
necesario mecanismos de eliminación para que el virus no se disemine. De esta forma, existen
distintos instrumentos o estructuras que erradican una infección viral ya establecida y, tanto los
que protegen contra una infección como los que la eliminan, son mecanismos tanto de la RII
como de la RIA.

A pesar de que todos los virus generan inflamación y muchos leucocitos participan en su
eliminación (neutrófilos, monocitos/macrófagos, etc.), hay factores que son predominantes o de
mayor magnitud hacia los virus que hacia otros microorganismos como bacterias o parásitos.
 Para los virus se debe tener muy presente y nunca se debe olvidar el sistema de los
Interferones, que son factores inmunes innatos solubles y se liberan abundantemente después
de una infección viral. Su nombre fue dado por su capacidad de interferir con la replicación viral.

Los principales interferones (aunque no los únicos) que se producen en la RII son los IFNs tipo I
(IFN-α e IFN-β). En las infecciones virales son producidos esencialmente por las DC
plasmacitoides, sin embargo, también son producidos por células infectadas, células epiteliales,
otros leucocitos y fibroblastos.

Por otro lado, cuando la célula se infecta, uno de los principales mecanismos efectores para
destruir esa célula en los primeros días de infección son las células NK, las cuales, cuando hay
poca expresión de moléculas de MHC clase I, tienen sus receptores activados, haciéndolas
capaces de lisar por perforinas-granzimas a una célula infectada por virus, este mecanismo es
similar con los CTL.

Estos son los dos mecanismos de inmunidad innata predominantes, no obstante, esto no quiere
decir que los monocitos/macrófagos no participen, pero las dos mencionadas tienen un papel
muy preponderante.

(David O).En el caso de la respuesta inmune adaptativa, vamos a tener factores que protegen
contra la infección de la célula como los anticuerpos, que bloquean la infección y la neutralizan
para evitar que el virus interaccione con el receptor celular; estos anticuerpos que se unen a la
superficie del virus (a una proteína que le sirve para interactuar con el receptor) se llaman
anticuerpos neutralizantes y son los que se necesita generar en la vacunación para que el virus
no pueda infectar.

Hay anticuerpos que depositan complemento, por lo que, si el anticuerpo reconoce una proteína
en la superficie del virus, puede hacer que se deposite el complemento y la partícula viral se lisa y
ya no es infectiva. El anticuerpo puede reconocer en una célula infectada proteínas virales y
provoca una lisis por complemento de esa célula infectada.

En el caso de la respuesta inmune adaptativa, erradicando una infección ya establecida en una

célula, tenemos a los LT-CD8+ citolíticos, que reconocen a través de su TCR a cualquier célula
del cuerpo que está expresando MHC clase I y el péptido del virus; si la célula está infectada se
expresan péptidos virales y los LT reconocen la célula infectada y le inducen apoptosis, mediada a
través de perforinas y granzimas.

En cuanto a la inmunidad antiviral, el reconocimiento inmune innato es esencial para que se

desarrolle posteriormente una respuesta inmune adaptativa contra los virus.

Este reconocimiento se realiza porque los virus tienen PAMPs y sus ácidos nucleicos, se
reconocen como algo distinto a los ácidos nucleicos de la célula, si fueran iguales no tendríamos
ese reconocimiento. Parte de esto, es que son RNAs largos de doble banda (las células
eucarióticas no tienen RNAs largos de doble cadena); también se encuentran los RNAs 5’
trifosfato; (Jessica G) y los virus que son DNA pueden tener Islas CpG no metiladas, en cambio,
las células eucarióticas y en las bacterianas sí tienen el DNA metilado;
Están ubicados en el endolisosoma. Recordemos que hay TLRs que están ubicados en los
endosomas y parte del ciclo replicativo de los virus es entrar a la célula por endosomas, entonces
aquí empieza la interacción de esos ácidos nucleicos con los receptores moleculares de
patógenos para iniciar la respuesta inmunológica.

Debido a que los virus penetran y se replican en el citoplasma van a expresar sus ácidos
nucleicos en el citoplasma en el cual también hay PRRs intracelulares, pues no solamente hay
de estos receptores en la superficie.

El hecho de que el virus sea capaz de penetrar la célula, de una vez lo pone en una condición de
susceptibilidad para ser reconocido por los receptores de la respuesta inmune innata.

PRRs INTRÍNSECOS

Entre los PRRs intrínsecos están los RIG y MDA-5.

Virus como el de la influenza y el de la hepatitis son detectados a través de RIG.
Los Picornavirus que tienen DNA largos de doble cadena van a ser reconocidos por MDA-5.

Hay otros virus como el Dengue y los Flavivirus que utilizan los dos receptores mencionados.

PRRs EXTRÍNSECOS
 Dentro de los receptores extrínsecos se encuentran los TLRs 3,7 y 9 que se encuentran en los
endosomas para reconocer los virus y generar toda la cascada de señalización que termina con
la activación de factores de transcripción que van al núcleo, a las áreas que regulan los genes de
las citoquinas, entonces elevan la expresión de citoquinas como IFN-1, IFN-alfa e IFN- beta.

Factores Inhibidores Innatos anti-virales

Nuestras células tienen factores innatos antivirales y un típico ejemplo es el del VIH. Contrario de
lo que se piensa, las células dendríticas son refractarias a la infección por el virus del VIH y esto
es un problema porque para que se estimule una respuesta inmune adecuada a los virus y una
memoria inmunológica de largo plazo,necesitamos que el virus se replique en las células
dendríticas porque si no lo hacen, se estimula LT pero van a ser malos respondedores y la
memoria inmunológica va a ser muy mala, y esto favorece a que el virus persista porque no se
elimina completamente (Alison E.) y eso es un problema. El problema es que hayan virus y que
nos infecten, pero una vez infecten repliquense en las células dendríticas para que yo pueda tener
una muy buena memoria inmunológica, sino se replica hay problemas.

Resulta que la células dendríticas tiene unos factores innatos que hacen que la célula sea
refractaria a replicarse el virus adecuadamente en ellas. Por ejemplo las células tienen unas
enzima que se llama APOBEC3G que es una enzima editora del ácido nucleico y lo que hace es,
en el DNA, deaminar o quitar el grupo amino a la citosina y al hacer eso la convierte en un uracilo
entonces causa una mutación.

Entonces esta APOBEC3G cuando el virus de VIH infecta y convierte su RNA a un DNA copia
para integrarlo en el genoma de la célula hospedera, estas enzimas APOBEC3G lo que hacen
(antes de que se integren) es deaminar ese DNA viral y lo convierten en uracilo, entonces otras
enzimas correctoras dicen “esto está malo, un DNA no tiene por qué expresar uracilos, eso es
del ARN”, entonces lo degradan y no dejan que el DNA del virus se integre en esa célula por lo
que no hay replicación del virus en esa célula dendrítica.

Las células también tienen unas enzimas enzimas que se llaman TREX1 que son DNasas que
degradan el DNA; tienen unas enzimas que se llaman SAMHD1 que hidrolizan los dNTPs; si
no hay dNTPs, entonces no se puede sintetizar el ácido nucleico, o sea que el virus no
puede convertir el RNA a DNA viral para poderse integrar.

De esta manera hay infinidad de factores inmunes innatos en las células dendríticas que
previenen que el virus se pueda replicar adecuadamente, pero el virus tiene la manera de
esquivar eso a veces, como por ejemplo el virus del VIH, mediante proteínas y entonces hacen
que el virus se pueda replicar algunas veces.

La célula también tiene otro factor que se llama la Tetherina que lo que hace es evitar que el
virus geme y se libere de la célula (Es capaz de prevenir que el HIV abandone la superficie de la
célula infectada, inhibiendo la liberación de las partículas ya maduras del retrovirus).

El virus ha diseñado estrategias, tiene proteínas que le permiten evadir la respuesta inmune
innata que monta la célula contra él, entonces por ejemplo la proteína (Luis O.) vif , vpx , vpu
son proteínas que la sintetiza el virus del VIH que bloquean todas estas enzimas, entonces el
virus tiene la oportunidad de replicarse; el problema no es que se replique en la célula dendrítica
sino que esto ocurra en otro tipo de células como los LT CD4+, que esos factores van a estar
bloqueados en esa célula blanco y se replica.

Pregunta: cuando el virus logra evadir las replicaciones eso no sería benéfico?
Respuesta: podria ser, eso no lo sabemos difícil estudiarlo. Pero si eso esto estaría ocurriendo en
una célula blanco como los LT CD4+ alli hay problemas, por que necesitamos que se replique en
un lado pero no en el otro.

Esto es exactamente lo mismo, la célula dendrítica tiene problemas para reconocer el virus del
VIH y el virus puede endocitarse en una vacuola endocítica y la célula dendrítica puede viajar a los
nodos linfáticos y hacer una transistosis del virus , es decir lo tiene alli en la vacuola y cuando
está en contacto con el linfocito T le pasa el virus, el virus sale de la celula dendritica intacto asi
como entró, va e infecta al LT CD4+. Entonces si esta célula no permite la replicación del virus no
estimula una muy buena respuesta y lo que hace es transportar el virus para el que el LT CD4+ se
infecte.

Para que haya una buena señalización y buena presentación antigénica se necesita la Señal 1:
mediada a través del TCR y la molécula de histocompatibilidad de clase I con el péptido.

Señal 2: mediada por la IL-2 y los factores coestimuladores

Señal 3: mediada por otras citoquinas como el IFN-α o tipo I es muy importante para la señal 3
igualmente la IL-12; sin estas 3 señales no vamos a tener una buena activación, el problema es
que en una celula denditrica infectada que no se infecte con el virus del VIH esta señal 3 no se va
a dar adecuadamente, o sea que el linfocito se activa en ausencia casi de la señal 3 y al hacerlo
no vamos a tener una respuesta inmune adecuada .

Pregunta: yo tenia entendido que la señal 2 era dada por las moleculas coestimuladoras CD80-
CD86

Respuesta: si tambien las señales coestimuladoras y eso genera un aumento de los receptores de
IL-2 y sus funciones.
Camilo A
 Tenemos que los componentes celulares innatos,
las células que participan en la escisión de los virus en la respuestas inmune son : celulas
dentriticas , los monocitos macrofagos y las celulas NK, siendo estos los más importantes.

Células dendríticas se tiene muchas subclases, en los virus las células dendríticas mieloides son
muy importantes

● células dendríticas mieloides: Son importantes en términos de infecciones de las

mucosas de la lámina propia, su función es atrapar antígenos para ir a los nódulos
linfáticos, procesar el antígeno y presentarlo a los LT, la principal función de las células
dendríticas mieloides es presentar antígenos a los linfocitos T , para activar la respuesta
inmunológica

● Células dendríticas plasmacitoides: productoras de IFN´s tipo I

El papel de las células dendríticas en infecciones virales es importante, por un lado las
plasmacitoides reconocen patrones moleculares de patógenos, y en respuesta a esto produce
interferón I o tipo alfa que es esencial para que las células dendríticas mieloides presenten
adecuadamente los antígenos, esta es la señal 3, que necesita una célula dendrítica mieloide
para poder activar a los LT CD4+ y LT CD8+ de una manera adecuada

Si esta señalización se da solo con señal 1 o 2 la memoria inmunológica, no va a ser la mejor, va

hacer de corta duración, va a haber defectos en los LT que se activen ausencia de IFN alfa o en
ausencia de los virus, por tanto esta C.D.mieloide activa los LT CD4+ que posteriormente va a
activar LB , que produce anticuerpos, los LT CD4 + produce citoquinas los cuales son importantes
para mantener la función de los LTCD8+ en una respuesta a virus, cuando hay una infección viral
y están los LTCD8+ , es una enfermedad crónica, si se empiezan a morir los LT CD4+ , los
LTCD8+ también lo hacen

Por tanto en los virus hay una relación fuerte entre los linfocitos TCD4 y TCD8, donde se observa
la ayuda (helper de los LT CD4+) para mantener la función adecuada de los LCD8,como en el
caso de virus VIH SIDA (Henry) cuando se pierden los linfocitos TCD4+ y su recuento es inferior a
200 la persona progresa a SIDA, empiezan a aparecer la infecciones oportunistas, pero las
oportunistas adquiridas externamente como por ejemplo criptococosis y toxoplasmosis.

Aquí uno se pregunta, pero si una persona en el organismo tiene virus persistentes como los
herpes, el citomegalovirus, el Epstein Barr ¿por qué no son estas las principales infecciones
oportunistas que deberían aparecer cuando ocurre ese descenso de LT CD4+? Porque la
persona tiene intacto sus LTCD8+ que son los que están manteniendo a raya el virus; pero cuando
esa persona se inmunosuprime aún más, y los niveles de LTCD4+ son ínfimos, es cuando surge la
reactivación de todas las infecciones oportunistas virales como Epstein Barr que causa linfomas o
citomegalovirus que causa encefalitis en esos pacientes con VIH SIDA, debido a que no existen
LT CD4+ porque se murieron, entonces la función de los LTCD8+ se empieza a deteriorar y ahora
la persona empieza a tener enfermedades por los virus persistentes que tenía anteriormente.
Para que se activen las células dendríticas plasmocitoides y haya IFN-α y se active la célula
dendrítica mieloide y haya una excelente respuesta inmunológica a los virus, se requieren de
receptores virales intracitoplasmáticos que detecten a los virus que la están infectando
internamente, porque probablemente los de la superficie no le van a servir. Para esto se requiere
que el virus sintetice proteínas propias y de novo y replicarse dentro de la célula dendrítica
mieloide, para tener una buena respuesta.

EL IFN es un mecanismo efector muy importante, y el estímulo para que una célula lo produzca es
el contacto del PAMP del virus con su receptor molecular de patógeno. En el caso del IFN tipo II
que es el IFN-γ, (que en la respuesta inmune innata lo producen las células NK, pero que se
produce en mayor abundancia en la respuesta inmune adaptativa), sus principales productores
son los linfocitos TCD4+ y TCD8+.(Laura O.) El estímulo para producir IFN en estos dos son
distintos, aquí necesitamos solo el antígeno viral para la producción de IFN tipo I y en IFN tipo II,
necesitamos IL-12 principal estímulo que una célula necesita para producir IFN-γ (mas el
antígeno), entonces una vez esta célula produce los IFN va a actuar sobre ella misma, si tiene
receptores para IFN o sobre una célula vecina (que tenga receptores y ocurre una señalización),
luego ocurre una señalización mediada a través de JAK-STAT y genera una cascada que al final
termina activando una serie de proteínas. El IFN es capaz de inducir en una célula hasta
50,100,150 proteínas de diferente tipo que participan en diferentes funciones en la célula, una de
esas funciones es tener una actividad antiviral; Evita que el virus se replique si ya la infecto. Activa
las células NK a que produzcan IFN-γ a que sean más citolíticas, activan los monocitos, y hace
que se induzcan en las APC moléculas clase I y clase II.
si vemos acá el IFN tiene una actividad antiviral directa, es decir directamente inhibe la
replicación, pero tiene una actividad antiviral indirecta que es mejorar la rta inmunológica para que
las otras células sean capaces de eliminar a los virus.

Tres funciones importantes del IFN:

1. Facilitar la señal 3 de la activación de los linfocitos

2. General una actividad antiviral
3. Activar a otras células o aumentar la expresión del MHC de histocompatibilidad, para que haya
una mejor respuesta inmune específica.

"ahora vamos entendiendo porque se llaman IFN".

Deben recordar dos actividades:

Induce un estado antiviral en la célula, evita que el virus se replique y por otro lado aumenta la rta
inmune a los virus, aumenta la citólisis de los LT CD8+ porque favorecen la expresión de
moléculas MHC, favorece la presentación antigénica a nivel del proteosoma, lo activa, para que
hayan péptidos virales para que se presenten en el contexto de las moléculas de MHC clase I.
Activan las células NK para que produzcan IFN-γ. Estas son algunas de las moléculas antivirales
que son inducidas por el IFN que están en rojo, la Oligoadenylate synthetase (OAS) es una de
ellas, que activan la RNasas L, Nathalie T.(en la imagen se encuentra en rojo con la figura de
tijera) porque las ARNasas se encargan de degradar ARN viral y los ARNm que se sintetiza en
una célula; pero como efecto secundario no solo degradan el ADN viral sino también el de la
célula, por eso el IFN puede llegar a ser tóxico. Ej: si no existe una infección viral y se aplica IFN
puede ser tóxico para las células, por eso el IFN se usa también como antitumoral o
anticancerígeno, porque destruye células.

Hay otra proteína que se sintetiza en una célula infectada con virus y que es estimulada por IFN,
es PKR, una protein kinasa que fosforila factores de iniciación de la síntesis de proteínas, es
decir que a nivel del ribosoma se bloquea la síntesis de proteínas en una célula estimulada con
IFN, luego las proteínas del virus no se pueden sintetizar.

Otras otras proteínas que se producen son la viperina, quien evita la formación de balsas
lipídicas que son importantes para la formación de la envoltura que hará parte de la membrana
viral.

Otra proteína que se sintetiza en respuesta al IFN es la tetherina quien agarra al virus y no lo
deja que se libere de la célula para que infecte células nuevas.

Esas son algunas de las propiedades antivirales que tiene el IFN.

El IFN tiene otra actividad antiviral: modifica el colesterol, el IFN tiene la capacidad de generar,
en una célula estimulada por IFN, colesterol 25 Hidroxilasa; esta enzima hidroliza el colesterol
generando 25 Hidroxicolesterol, de este modo, la célula al no tener colesterol adecuado, van a
proveer a las membranas lipídicas de los virus de un colesterol modificado. Esa bicapa lipídica
con fosfolípidos y colesterol es muy importante para los virus para su infectividad, las membranas
virales que tiene colesterol intacto tienen una curvatura (imágen), mientras que las membranas
virales que tiene 25 hidrocolesterol (que es la modificación que el IFN hace) van a ser
membranas rígidas y así el virus no puede infectar las células, porque la envoltura está mala, así
se evita la infecciosidad de un virus a una célula.