Generated by Foxit PDF Creator © Foxit Software

http://www.foxitsoftware.com For evaluation only.

5/11/2012

ANTIVIROTICI

Maja Tomić
Katedra za farmakologiju
Univerzitet u Beogradu - Farmaceutski
fakultet

Virusi
 mali infektivni agensi koji se sastoje od
nukleinske kiseline (DNK ili RNK)
obmotane proteinskim omotačem
(kapsidom). Neki virusi imaju i
lipoproteinski omotač.

 obavezni intracelularni paraziti - koriste

metaboličke procese ćelije domaćina
za svoju replikaciju.

1
 Generated by Foxit PDF Creator © Foxit Software
http://www.foxitsoftware.com For evaluation only.
5/11/2012

Virion

Replikacija
eplikacija virusa
1. vezivanje virusa za odgovarajuće receptore na
površini osetljivih ćelija domaćina
2. ulazak virusa u ćeliju domaćina
3. uklanjanje kapsida → oslobađanje virusne
nukleinske kiseline (NK)
4. sinteza ranih regulatornih proteina, npr.
polimeraze nukleinskih kiselina
5. sinteza novih molekula virusne RNK ili DNK
6. sinteza kasnih, strukturnih, proteina
7. “sastavljanje” novih viriona (maturacija)
8. oslobađanje virusa iz ćelije

2
 Generated by Foxit PDF Creator © Foxit Software
http://www.foxitsoftware.com For evaluation only.
5/11/2012

HIV – virus humane imunodeficijencije, HSV – herpes simpleks virus,

CMV – citomegalovirus,RSV – respiratorni sincicijalni virus, HBV, HCV – virusi
hepatitisa B, odnosno C

ANTIVIROTICI
 Lekovi koji sprečavaju replikaciju virusa
tako što:
 blokiraju ulazak virusa u ćeliju ili izlazak iz
nje ili
 deluju unutar inficirane ćelije domaćina tako
što inhibiraju korake u sintezi virusne NK ili
virusnih proteina.

• Svi antivirusni lekovi deluju kao “virustatici”

– deluju samo na viruse koji se repliciraju,
ali ne i na latentne viruse.

3
 Generated by Foxit PDF Creator © Foxit Software
http://www.foxitsoftware.com For evaluation only.
5/11/2012

LEKOVI KOJI SE KORISTE U

TERAPIJI INFEKCIJA
IZAZVANIH DNK
VIRUSIMA

DNK virusi

 poksvirusi (velike boginje),

 herpes virusi (oralni i genitalni herpes,
varičele, herpes zoster, infekcija
citomegalovirusom)
 adenovirusi (faringitis, konjunktivitis),
 hepadnavirusi (hepatitis B – HBV)
 papilomavirusi (bradavice)
 Epstein-Barr virus (infektivna
mononukleoza)

4
 Generated by Foxit PDF Creator © Foxit Software
http://www.foxitsoftware.com For evaluation only.
5/11/2012

Replikacija DNK virusa (primer herpes virusa)

sa mestom dejstva antivirotika

 DNK virusi obično ulaze u jedro ćelije

domaćina, gde se vrši transkripcija virusne
DNK (vDNK) u mRNK (uz pomoć RNK-
polimeraze ćelije domaćina)
 Zatim se vrši translacija mRNK u specifične
virusne proteine:
• enzime koji učestvuju u sintezi dodatne
količine vDNK → važna je vDNK
polimeraza - ciljno mesto dejstva
antivirotika
• strukturne i dr. proteine
 Novoformirani virioni se oslobađaju iz ćelije
domaćina lizom ćelije ili procesom pupljenja.

5
 Generated by Foxit PDF Creator © Foxit Software
http://www.foxitsoftware.com For evaluation only.
5/11/2012

1. Lekovi u terapiji infekcija izazvanim

virusima iz familije herpes virusa
Nukleozidni analozi:
 aciklovir (Aciklovir®, Zoviraks®) - tablete,
prašak za infuziju, mast za oči, mast i krem za spoljašnju upotrebu

 valaciklovir
 famciklovir
 ganciklovir (Cymevene®)
prašak za rastvor za injekcije

 valganciklovir (Valcyte®)
tablete

Mehanizam dejstva:
 Za oslobađanje aktivnih oblika ovih lekova
potrebna je (trostepena) fosforilacija – za
stvaranje monofosfata (1stepen) neophodna je
virusna timidin-kinaza (ili dr. virusni enzimi)
→ selektivno dejstvo na virusom inficirane ćelije
domaćina
 Aktivni oblici inhibiraju sintezu vDNK tako
što:
1) konkurišu endogenom deoksiGTP-u prilikom
njegovog vezivanja za vDNK polimerazu
(kompetitivna inhibicija vDNK polimeraze).
2) se (umesto deoksiGTP) ugrađuju u vDNK lanac
što dovodi do zaustavljanja rasta vDNK lanca.

6
 Generated by Foxit PDF Creator © Foxit Software
http://www.foxitsoftware.com For evaluation only.
5/11/2012

 Nukleozidni analozi su aktivni protiv

virusa iz familije herpes virusa, ali ne
obezbeđuju njihovu eradikaciju!
 Aciklovir se može koristiti oralno, i.v. i
površinski. Ima malo neželjenih efekata, u
poređenju sa drugim antiviroticima.
 Valaciklovir je pro-lek (estar) aciklovira, sa boljim
farmakokinetičkim osobinama. Famciklovir je pro-lek penciklovira.

 Aciklovir se koristi u terapiji: herpes

simpleks infekcija kože i mukoznih
membrana (uključujući genitalni herpes),
kao i infekcija herpes zoster virusom.

7
 Generated by Foxit PDF Creator © Foxit Software
http://www.foxitsoftware.com For evaluation only.
5/11/2012

 Ganciklovir je 100 puta aktivniji prema

citomegalovirusu (CMV) od aciklovira →
lek izbora u CMV infekcijama. Daje se
i.v.
 Mnogo toksičniji od aciklovira, pa bi
trebalo da se propisuje samo onda kada
potencijalna korist znatno nadmašuje rizik
od upotrebe ovog leka.
 Ozbiljni neželjeni efekti su supresija
koštane srži i nefrotoksičnost.
 Valganciklovir je pro-lek ganciklovira. Daje
se per os.

Terapija infekcija izazvanih herpes

virusima
 Infekcije herpes virusom tipa 1 (HSV-1)
najčešće zahvataju usta, usne ili oko. Kod
imunokompetentnih osoba blaga infekcija
usta, usana i oka leči se lokalnom primenom
antivirotika (aciklovira).
 Teške infekcije herpesom, infekcije u
novorođenčadi i u imunokompromitovanih
pacijenata zahtevaju sistemsko lečenje
antiviroticima.
 Genitalna infekcija je najčešće izazvana herpes
virusom tipa 2 (HSV-2), ali i može biti izazvana i
HSV-1. Primarni ili rekurentni genitalni herpes leči
se sistemski.

8
 Generated by Foxit PDF Creator © Foxit Software
http://www.foxitsoftware.com For evaluation only.
5/11/2012

 Varičela-zoster virus (VZV) izaziva ovčije

boginje (“varičele”). U inače zdrave dece,
uzrasta 1mesec-12 godina bolest je najčešće
blaga i ne zahteva terapiju.
 Bolest ima teži oblik kod (inače zdravih)
adolescenata i odraslih, pa antivirotik (p.o.),
započet unutar 24h od pojave raša, može
ublažiti simptome i skratiti trajanje bolesti.
 Terapija se generalno preporučuje kod
imunokompromitovanih osoba i
novorođenčadi.
 Reaktivacija virusa (imunokompromitovane i
starije osobe) izaziva herpes zoster.
Sistemski antivirotik može umanjiti širenje
kožne lezije, težinu i trajanje bola, i pojavu
komplikacija (postherpetička neuralgija).
Terapiju treba započeti unutar 72h od pojave
lezije i nastaviti 7-10 dana.

Infekcije citomegalovirusom (CMV) su tipično

posedica reaktivacije latentne infekcije i najčešće se
javljaju u stanjima izrazite imunosupresije:
 pacijenti sa AIDS-om (oportunistička infekcija)
 pacijenti sa transplantiranim organima na
imunosupresivnoj terapiji.

 Infekcija CMV može zahvatiti oko (retinitis), GIT

(ezofagitis, kolitis), CNS i pluća.
 Terapija: ganciklovir (i.v.), valganciklovir (p.o.).

 Foskarnet (takođe inhibitor DNK polimeraze) je

druga linija odbrane od CMV infekcije. Može da
izazove ozbiljnu nefrotoksičnost.

9
 Generated by Foxit PDF Creator © Foxit Software
http://www.foxitsoftware.com For evaluation only.
5/11/2012

2. Lekovi u terapiji hepatitisa

 Terapija nekomplikovanog akutnog virusnog
hepatitisa je uglavnom simptomatska.
 Glavni uzročnici hroničnog hepatitisa su
hepatitis B (HBV) i hepatitis C (HBC) virusi.

 U terapiji hroničnog hepatitisa B koriste se:

 Interferoni: interferon alfa (IFN-α) 2a i
peginterferon alfa (PEG IFN-α) 2a
 Oralni antivirotici: lamivudin (Epivir®) , adefovir i
entekavir (inhibitori vDNK polimeraze).

U terapiji hroničnog hepatitisa C koriste se

IFN-α 2b (ili PEG IFN-α 2a ili 2b) i ribavirin, u
kombinaciji. Ribavirin (Copegus®)- inhibira sintezu
virusne mRNK. (HCV spada u RNK viruse!)

Interferoni
 Kada se primenjuju u virusnim infekcijama,
interferoni imaju antivirusno dejstvo, ali i
stimulativno dejstvo na imuni odgovor
domaćina.

 Antivirusno dejstvo: nakon vezivanja za

membranske receptore na inficiranim ćeljama
domaćina, IFN-α indukuje intraćelijske signale
koji inhibiraju penetraciju virusa, transkripciju
i translaciju virusne mRNK u virusne
proteine, maturaciju i oslobađanje novih
viriona. Dakle, IFN-α sprečava umnožavanje
virusa.

10
 Generated by Foxit PDF Creator © Foxit Software
http://www.foxitsoftware.com For evaluation only.
5/11/2012

 Interferoni se daju isključivo parenteralno.

 Pegilovani interferoni dobijeni su
konjugacijom sa PEG. Imaju duže dejstvo.
 Registrovani: IFN-α 2a i 2b; PEG IFN-α 2a i
2b
 Neželjena dejstva IFN: simptomi slični gripu
(groznica, mijalgija), povećanje enzima jetre,
depresija koštane srži, reakcije na mestu
aplikacije (bol, crvenilo i retko nekroza).

 Vakcina protiv hepatitisa B deo je

obavezne imunizacije dece u Srbiji.
 Još ne postoji vakcina protiv hepatitisa C.

LEKOVI KOJI SE KORISTE

U TERAPIJI INFEKCIJA
IZAZVANIH RNK
VIRUSIMA

11
 Generated by Foxit PDF Creator © Foxit Software
http://www.foxitsoftware.com For evaluation only.
5/11/2012

RNK virusi
 rubela virusi (rubeola)
 paramiksovirusi (morbili, zauške)
 ortomiksovirusi (influenca-grip)
 rabdovirusi (besnilo)
 pikornavirusi (poliomijelitis, meningitis,
prehlada, hepatitis A)
 arenavirusi (meningitis, Lasa groznica)
 flavivirusi (hepatitis C)
 koronavirusi (SARS – severe acute respiratory
syndrome, prehlada)
Posebna grupa RNK virusa su retrovirusi:
 HIV-1 (SIDA – AIDS)
 HIV-2 (drugačije imunosupresivno oboljenje od
SIDE, manje virulentan od HIV-1)

Replikacija RNK virusa (primer virusa influence)

sa mestima dejstva antivirotika

12
 Generated by Foxit PDF Creator © Foxit Software
http://www.foxitsoftware.com For evaluation only.
5/11/2012

 RNK virusi obično stvaraju nove virusne

partikule bez prethodnog ulaska u jedro ćelije
domaćina.Virus influence je izuzetak - ulazi u
jedro ćelije domaćina.
 Ulasku u jedro prethodi uklanjanje omotača –
posledica aktivacije M2 jonskih kanala koji
propuštaju H+ jone u virion.
 Prilikom replikacije RNK virusa mRNK se
stvara po uzoru na virusnu RNK (vRNK) ili
vRNK služi kao sopstvena mRNK.
 mRNK služi za sintezu proteina, među kojima
je RNK polimeraza – učestvuje u sintezi
novih vRNK (umnožavanje vRNK) i mRNK za
strukturne proteine virusa.
 Novo-formirani virioni izlaze iz ćelije
domaćina uz pomoć enzima neuraminidaze.

Lekovi u terapiji infekcija izazvanih

virusima influence
 Virusi influence (gripa): tip A, B i C
 Virusi tipa A klasifikuju se u 16H (hemaglutinin) i
9N (neuraminidaza) podtipova, na osnovu površinskih
proteina (H i N). Virusi tipa A, pored čoveka, mogu
inficirati i različite životinje (svinjski grip, ptičji grip).
 Trenutno u humanoj populaciji “cirkulišu” H1N1,
H1N2 i H3N2 virusi (tipa A).

 Mnogi sojevi virusa tipa A su

rezistentni na trenutno
raspoložive lekove!

13
 Generated by Foxit PDF Creator © Foxit Software
http://www.foxitsoftware.com For evaluation only.
5/11/2012

Inhibitori neuraminidaze:
 oseltamivir (Tamiflu®)
 zanamivir (Relenza®)
Kompetitivno blokiraju neuraminidazu - enzim
smešten na površini viriona, značajan za izlazak
novoformiranih viriona iz ćelije domaćina
 aktivni protiv virusa gripa tipa A i B
 imaju blaga neželjena dejstva

Blokatori M2 jonskih kanala:

 rimantadin (Remavir®)
Blokadom M2 kanala inhibira se uklanjanje
omotača virusa unutar ćelije domaćina, čime se
sprečava njegova replikacija.
 aktivni protiv virusa gripa tipa A

Replikacija retrovirusa (primer HIV virusa) sa

mestima dejstva antivirotika

14
 Generated by Foxit PDF Creator © Foxit Software
http://www.foxitsoftware.com For evaluation only.
5/11/2012

 RNK retrovirusi sadrže enzim reverznu

transkriptazu (virusnu RNK-zavisnu DNK
polimerazu), koja sintetiše kopiju DNK na osnovu
virusne RNK.
 Ova DNK kopija se integriše u genom ćelije domaćina
(uz pomoće enzima integraze) i naziva se provirus.
 Provirusna DNK se prepisuje u nove molekule vRNK
(umnožavanje) i mRNK pomoću koje se sintetišu
različiti virusni proteini. U sintezi virusnih proteina
učestvuje enzim proteaza (deluje intracelularno!).
 Novoformirani virusi se oslobađaju procesom
pupljenja.
 Pojedini RNK retrovirusi mogu da dovedu do
transformacije normalnih ćelija u maligne ćelije (virus
leukemije T-ćelija).

Lekovi u terapiji HIV infekcije

1. Inhibitori reverzne transkriptaze (RTI):

a) Nukleozidni – NRTI (nukleozidni analozi)
b) Nenukleozidni – NNRTI

2. Inhibitori HIV-proteaze (PI)

3. Ostali anti-HIV lekovi:
Maravirok (Celsentri®) koriste se u kombinaciji sa
Enfuvirtid (Fuzeon®) drugim antiretrovirusnim
lekovima
Raltegravir (Isentress®)

15
 Generated by Foxit PDF Creator © Foxit Software
http://www.foxitsoftware.com For evaluation only.
5/11/2012

Nukleozidni inhibitori reverzne

transkriptaze (NRTI)
 zidovudin (Zidosan®)
 stavudin (Zerit®)
 lamivudin (Epivir®)
 telbivudin (Sebivo®)
 didanozin (Videx®)
 abakavir (Ziagen®) FIKSNE KOMBINACIJE:
 tenofovir (Viread®)  abakavir+lamivudin (Kivexa®)
 zalcitabin  abakavir+lamivudin+zidovudin
 emtricitabin (Trizivir®)
 lamivudin + zidovudin
(Combivir®)

Mehanizam dejstva NRTI:

 kompetitivna inhibicija enzima reverzne
transkriptaze HIV-a

 Aktivan oblik leka je trifosfat (fosforilacija se

odvija u ćeliji domaćina) → inkorporiše se
(umesto prirodnog nukleotida) u kopiju DNK
(cDNK, koja se stvara po uzoru na vRNK) i
dovodi do terminacije lanca

 Humana α-DNK polimeraza je relativno

rezistentna na dejstvo NRTI, ali je
mitohondrijalna γ-DNK polimeraza osetljivija →
verovatan mehanizam nekih neželjenih efekata

16
 Generated by Foxit PDF Creator © Foxit Software
http://www.foxitsoftware.com For evaluation only.
5/11/2012

Neželjena dejstva NRTI:

 GIT smetnje (nauzeja, povraćanje, bol u
stomaku, dijareja)
 supresija koštane srži (anemija,
neutropenija, trombocitopenija)
 efekti na NS (nesanica, vrtoglavica, glavobolja,
periferne neuropatije)
 bolovi u mišićima (miopatija)
 relativno retko se može javiti laktična
acidoza obično udružena sa
hepatomegalijom i hepatičkom steatozom
(masnom jetrom) - može biti fatalna
 Rezistencija na NRTI se mnogo ređe javlja
nego na NNRTI i PI!

 Lipodistrofični sindom – skup

metaboličkih efekata koji se mogu javiti
pri terapiji antiretrovirusnim lekovima.
Obuhvata:
 redistribuciju masti (gubitak potkožnih
masnih naslaga i taloženje masti u
abdomenu,“buffalo” grba, povećanje
grudi) - može se javiti prilikom primene
NRTI i PI.
 rezistenciju na insulin i dislipidemiju
– posebno je u vezi sa primenom PI!

17
 Generated by Foxit PDF Creator © Foxit Software
http://www.foxitsoftware.com For evaluation only.
5/11/2012

Nenukleozidni inhibitori reverzne

transkriptaze (NNRTI)
 nevirapin (Viramune ®)
 efavirens (Stocrin ®)
 etravirin (Intelence ®)

Mehanizam dejstva - vezivanje za reverznu

transkriptazu van katalitičkog mesta →
konformacione promene enzima znatno
smanjuju njegovu aktivnost. NNRTI deluju kao
nekompetitivni inhibitori reverzne
transkriptaze i za dejstvo nije potrebna
fosforilacija.

Neželjena dejstva NNRTI:

 raš - često tokom prvih 6 nedelja terapije, u
retkim slučajevima može da poprimi ozbiljnu
formu (Stevens-Johnson sindrom)
 GIT smetnje, hepatotoksičnost, dislipidemije
 psihijatrijski i CNS poremećaji
 indukcija i inhibicija mikrozomalnih
enzima jetre (važno u kombinovanoj
terapiji)!
 Rezistencija može da se razvije nakon
nekoliko dana ili nedelja od početka
monoterapije. Međutim, ovi lekovi su
visokoefikasni, ako se kombinuju sa bar još dva
antiretrovirusna leka.
 NNRTI nisu efikasni protiv HIV-2.

18
 Generated by Foxit PDF Creator © Foxit Software
http://www.foxitsoftware.com For evaluation only.
5/11/2012

Inhibitori HIV
HIV--proteaze (PI)
 sakvinavir (Invirase ®)
 indinavir (Crixivan ®)
 ritonavir (Norvir ®)
 fosamprenavir (Telzir ®)
 darunavir (Prezista ®)
 lopinavir+ritonavir (Aluvia ®)
 nelfinavir
 atazanavir

Mehanizam dejstva PI:

kompetitvna reverzibilna inhibicija HIV-
proteaze. Inhibicijom sinteze strukturnih i
regulatornih proteina virusa, u krv se
oslobađaju nezrele, neinfektivne virusne
partikule.
 Kako je ovaj enzim virus-specifičan, ostvaruje
se selektivno dejstvo na sintezu virusnih
proteina.
Neželjena dejstva PI:
 GIT smetnje
 lipodistrofični sindrom
 krvne diskrazije
 interakcije sa drugim lekovima

19
 Generated by Foxit PDF Creator © Foxit Software
http://www.foxitsoftware.com For evaluation only.
5/11/2012

Principi terapije HIV infekcije

(SIDE)
HIV infekcija je neizlečiva!

 Antiretrovirusni lekovi usporavaju

progresiju bolesti i produžavaju
životni vek, ali je njihova primena praćena
mnogim (ponekad životno ugrožavajućim)
neželjenim efektima.To su skupi lekovi.

 Cilj lečenja je smanjivanje broja virusa u

plazmi u što većoj meri i što duže
vreme.

 Trebalo bi početi sa terapijom pre nego što se

imuni sistem trajno ošteti.
 Otpočinjanje terapije trebalo bi uskladiti sa
rizikom od ispoljavanja toksičnih efekata
lekova.
 Neophodno je striktno pridržavanje
propisanoj terapiji godinama.
 Razvoj rezistencije na lekove je smanjen
kombinovanjem, čime se postiže sinergizam ili
aditivnost u antivirusnom dejstvu, ali ne i u
toksičnim efektima.
 Neuspeh u lečenju može da bude posledica
razvoja rezistencije.

20
 Generated by Foxit PDF Creator © Foxit Software
http://www.foxitsoftware.com For evaluation only.
5/11/2012

 Kada započeti terapiju? Ovo zavisi od:

broja CD4+ ćelija (< 200 ćelija/µL), broja
virusa u plazmi i kliničkih simptoma.

 Danas se od početka uvodi kombinovana,

visoko aktivna antivirusna terapija –
HAART (highly active antiretroviral
therapy):
2 NRTI + NNRTI
 Kombinacije 1. izbora su:
 Abakavir + lamivudin + efavirens ili
 Tenofovir + emtricitabin + efavirens

 Kombinacija 2 NRTI + PI je rezervisana za

pacijente koji su pokazali rezistenciju na
kombinacije 1. izbora, za žene koje žele da
zatrudne ili za pacijente sa psihijatrijskim
bolestima.

 Promena terapije ili dodatak drugog

antivirusnog leka najčešće je potrebno pri
pogoršanju stanja (uključujući kliničke i
virološke promene).

21
 Generated by Foxit PDF Creator © Foxit Software
http://www.foxitsoftware.com For evaluation only.
5/11/2012

Trudnoća i laktacija

 Cilj anti-HIV terapije u trudnoći je da se

minimizira progresija bolesti majke i
prevenira transmisija infekcije na
novorođenče. Teratogeni potencijal
većine antiretrovirusnih lekova nije
poznat.

 HIV-pozitivne majke ne bi trebalo da doje,

jer se infekcija može preneti sa majke na
bebu.

Uzročnici najčešćih oportunističkih infekcija

kod obolelih od SIDA-e:
 Pneumocystis carinii
 Mycobacterium tuberculosis
 Mycobacterium avium
 Candida spp.
 CMV
 Cryptococcus neoformans
 Toxoplasma gondii
 Varicella zoster virus, HBV, HCV
 Histoplasma capsulatum
 Coccidioides immitis
 Salmonella species

22