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2.6. Operación Unitaria de Granulación.

2.6.1. Objetivos, métodos, fundamento.
2.6.2. Granulación seca.
2.6.3. Granulación húmeda.
2.6.4. Equipo, características.
2.6.5. Criterios de elección de los métodos.

Granulación
•Operación unitaria que tiene como objetivo el
aumento de tamaño de partículas.
•Proceso por el cual las partículas primarias de
polvo se preparan para adherirse y formar
estructuras mayores con múltiples partículas,
que se conocen como gránulos.

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Granulación
•Los gránulos farmacéuticos tienen habitualmente un
intervalo de tamaño entre 0,2 y 4 mm, dependiendo de su
uso futuro.
•En la mayoría de los casos, el proceso tiene lugar durante la
fabricación de comprimidos o cápsulas.
•Los gránulos se elaboran como un producto intermedio,
tienen un tamaño normal entre 0.2 y 0.5 mm.
•Pueden utilizarse gránulos de mayor tamaño como formas
posológicas

Finalidad
• Aumentar la precisión en la dosificación del principio activo,
mejorando el grado de mezcla.
• Mejorar la fluidez de las partículas.
• Aumentar la capacidad de unión entre las partículas.
• Aumentar la densidad aparente de la mezcla de polvos.

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GRANULACIÓN
Partículas primarias de polvo

Formación de estructuras agregadas

Gránulos

GRANULACIÓN

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GRANULACIÓN

GRANULACIÓN
Se tamiza para homogeneizar el tamaño:

Las partículas menores vuelven a granularse y las mayores se dividen

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GRANULACIÓN

Métodos

Granulación Húmeda.
Granulación Seca

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Métodos

Granulación Húmeda: que usan un

líquido en el proceso
Granulación Seca:en los que no se usan
líquidos.

Aumento de Tamaño de Partículas

Granulación

Factores a tener en cuenta durante el

proceso:

•Tamaño de partícula inicial. •Equipo de amasado.

•Tamaño de partícula final.
•Humedad de la mezcla.
•Tipo de aglutinante.
•Tipo de solvente.
•Velocidad de adición.
•Tiempo de amasado.
•Tipo de amasado.
•Equipo de secado.
•Temperatura de secado.
•Tamices usados en la
granulación y en la reducción
del granulado seco.

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Métodos
¿Qué se necesita para una formulación adecuada?
excipientes
•aglutinantes, que son los responsables de la formación
del gránulo.

• diluyentes, que producen un peso de dosis unitaria del

tamaño adecuado.

•disgregantes que se añaden para facilitar la

fragmentación del gránulo cuando alcanza el medio
líquido, por ejemplo, cuando el paciente lo ingiere.

Métodos

Granulación por Agregación de partículas por

compactación compresión

Granulación con Agregación de partículas por

líquidos adhesión

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Granulación Seca (compactación)

Las partículas primarias de polvo se agregan a alta presión.
•Hay dos procesos principales, en los que se produce un fragmento
grande (conocido como preforma) en una máquina de comprimir
de alta presión, (proceso que se conoce como doble compresión), o
bien el prensado entre dos rodillos para producir una lámina de
material (compactación por rodillos).

•Estos productos intermedios se fragmentan usando una técnica de

molienda adecuada para producir el material granular que después
se tamiza para separar la fracción del tamaño deseado.

•El material fino no utilizado puede reelaborarse para evitar los

desperdicios.

Mecanismos de granulación

•En los métodos de granulación por vía seca tiene lugar la

adhesión de partículas por efecto de la presión aplicada.

• Se genera un producto compacto o laminado que tiene un

tamaño mayor que el tamaño requerido del gránulo y, por tanto,
el tamaño necesario puede alcanzarse mediante triturado y
tamizado.

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Granulación por Vía Seca

Se aplica cuando los componentes de la mezcla son sensibles a la humedad,
no pueden resistir temperaturas elevadas de secado o no cuentan con
suficiente adhesión intrínseca de las partículas muchas veces este método
recibe el nombre de pre compresión o doble compresión

Sustancia Activa

Reducción de Mezcla Granulación Fractura

tamaño

Excipientes Reducción de
tamaño
Excipientes
Mezcla
Técnicas
•Briqueteado (Slugging): Altas presiones, Compresión
punzones planos, Ø 2,2-2,5 mm
•Compactación por rodillos (Chilsonator).
Inconvenientes
•Se produce gran cantidad de polvos finos que deben ser reciclados.
•Altas presiones pueden prolongar el tiempo de disolución.

Compresión Directa
Sustancia Activa Excipientes

Reducción de
tamaño Mezcla Compresión

Limitaciones
La diferencia de densidades y tamaño de partículas entre la sustancia activa y
los excipientes puede producir estratificación de la mezcla y a su vez
producir problemas de uniformidad de contenido.
Las sustancias activas que se dosifican en grandes cantidades y que no poseen
capacidad de compresión son difíciles de manejar por éste método.
Debido a que el proceso se realiza en seco, se produce gran cantidad de polvo,
pudiendo generar cargas electrostáticas y una distribución no uniforme de la
sustancia activa en la mezcla y en el comprimido final.

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Granulación Vía Seca (Doble Compresión)

El método consiste en compactar una mezcla de polvos
en unidades de peso mayor que las tabletas finales,
posteriormente son trituradas y tamizadas para dar el
tamaño de gránulo, se adiciona el lubricante y
desintegrante, se mezcla y se comprime para obtener
las tabletas deseadas.
Granulación Vía Seca (Doble Compresión)

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Granulación Vía Seca (Doble Compresión)

EQUIPOS
máquinas rotativas
•Un cabezal con una cantidad de juego de punzones y matrices que giran en forma continua
•la mezcla de polvos o granulado se desliza desde la tolva a través de un bastidor de
alimentación para llegar a las matrices colocadas sobre un placa de acero que gira debajo.
•La compresión tiene lugar cuando los punzones superior e inferior pasan entre un par de
rodillos.
•Esta acción produce un efecto lento de compresión sobre la cavidad matriz desde arriba y
abajo, lo cual posibilita el escape del aire atrapado.

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Equipo de granulación en seco

•Se encuentra en la capacidad de procesar

diferentes tipos de materiales y darles forma de
tabletas.

•El equipo de granulación en seco se caracteriza

por su sencilla estructura, desempeño estable y
fácil limpieza y mantenimiento.

• Es un equipo particularmente adecuado para el

procesamiento de materiales que no pueden ser
procesados por granulación húmeda.

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Granulación Húmeda
•Implica el amasado de una mezcla de las partículas primarias de
polvo usando un líquido de granulación.

•El líquido contiene un disolvente que debe ser volátil para que
pueda eliminarse durante el secado, y no debe ser tóxico.

•Los líquidos que se usan habitualmente son agua, etanol e

isopropanol, solos o en combinación.

•El líquido de granulación puede usarse solo o, más

habitualmente, como un disolvente que contiene un aglutinante
que se usa para garantizar la adhesión de partículas una vez que
el granulado está seco.

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Granulación Húmeda

•En los métodos de granulación por vía húmeda, el

líquido que se añade a los polvos secos debe
distribuirse por todo el polvo mediante la agitación
mecánica que crea el granulador.

• Las partículas se adhieren unas a otras por las

películas de líquido y una nueva agitación o adición de
líquido hace que se adhieran más partículas.

Métodos
•El agua se usa habitualmente por razones económicas y
ecológicas.

•Desventajas: afectar negativamente a la estabilidad del fármaco,

hidrólisis de los productos sensibles, tiempo de secado más

•Ventaja: no es inflamable.

•Los disolventes orgánicos se usan cuando se procesan fármacos

sensibles al agua, como alternativa a la granulación seca, o
cuando se requiere un tiempo de secado rápido.

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Húmeda
•La masa húmeda debe atravesar un tamiz para
producir gránulos húmedos que se secan
posteriormente.

•El paso posterior de tamizado rompe los

aglomerados de gránulos y elimina el material
demasiado fino, que se puede reciclar.

•Las variaciones de este método tradicional dependen

del equipo utilizado, pero el principio general de
agregación inicial de partículas con un líquido se
mantiene durante todo el proceso.

Granulación Húmeda
Es el método clásico y tradicional para el aumento de tamaño de
partículas. Se basa en aumentar la adhesión de las partículas mediante la
adición de una sustancia aglutinante y de un solvente adecuado.

. Curva de secado.
Se busca 2-3% humedad
Solución
Sustancia Activa
Aglutinante

Reducción de
Mezcla Amasado Secado
tamaño

Excipientes Reducción de
tamaño
Excipientes
Mezcla

Compresión

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Granulación Húmeda

Mecanismos de unión entre partículas

•Fuerzas de adhesión y cohesión con películas de

líquido inmóvil entre partículas
•Fuerzas interfaciales con películas de líquido móvil
dentro de los gránulos
•Formación de puentes sólidos
•Fuerzas de atracción entre partículas sólidas
•Entrelazamiento mecánico

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Fuerzas de adhesión y cohesión con películas de líquido

inmóvil entre partículas

Fuerzas de adhesión y cohesión con películas de líquido

inmóvil entre partículas

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Fuerzas interfaciales con películas de líquido móvil

dentro de los gránulos

Fuerzas interfaciales con películas de líquido móvil

dentro de los gránulos
•Durante la granulación por vía húmeda se añade un líquido a la mezcla de
polvos y se distribuye como películas que rodean y se introducen entre las
partículas.
• Habitualmente, se añade líquido en exceso con respecto al que sería
necesario para una capa inmóvil y para producir una película móvil.
• Hay tres estados de distribución del agua entre las partículas.

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Granulación Húmeda

Formación de puentes sólidos

•Fusión parcial
•Endurecimiento de aglutinantes
•Cristalización de sustancias disueltas

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Fusión parcial

•Aunque no se considera un mecanismo predominante

dentro de los materiales farmacéuticos, es posible que
las presiones usadas en los métodos de granulación por
vía seca puedan provocar la fusión de los materiales
que tengan un punto de fusión bajo en los que se
desarrolla el contacto entre las partículas y altas
presiones.

•Cuando se disminuye la presión, se produce la

cristalización y unión de las partículas.

Endurecimiento de los aglutinantes

•Este es el mecanismo más frecuente en granulaciones

farmacéuticas por vía húmeda cuando se incluye un
aglutinante en el disolvente de granulación.

•El líquido forma puentes líquidos y aglutinante se

endurecerá o cristalizará cuando se seque para formar
puentes sólidos que unirán las partículas.

•Los aglutinantes, como polivinilpirrolidona, los derivados de

celulosa (como carboximetilcelulosa) y el almidón
pregelatinizado, actúan de este modo.

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Cristalización de sustancias disueltas.

•El disolvente usado para amasar el polvo durante la granulación

húmeda puede disolver parte de alguno de los componentes en
polvo.

•Cuando se secan los gránulos se producirá la cristalización de

este material y la sustancia disuelta actuará como un aglutinante
que se endurece.

•Cualquier material soluble que se encuentre en el líquido de

granulación actuará de esta forma como, por ejemplo, la lactosa
incorporada en los polvos secos granulados con agua.

Nucleación

•La granulación comienza con el contacto y adhesión entre partículas

debido a los puentes de líquido.
•Varias partículas se unirán para formar un estado pendular.
• Al continuar la agitación, aumenta la densidad de los cuerpos
pendulares hasta formar el estado capilar y estos cuerpos actúan
como núcleos para el crecimiento posterior de los gránulos.

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Transición
Los núcleos pueden crecer de dos formas:
•se pueden añadir partículas aisladas a los núcleos con formación de
puentes pendulares o se pueden combinar dos o más núcleos.
• Los núcleos combinados volverán a cambiar de forma por la agitación
del lecho.
•Esta etapa se caracteriza por la presencia de un gran número de
gránulos pequeños con una distribución de tamaño relativamente
amplia.
•Dado que esta distribución no es excesivamente grande, se trata de un
objetivo adecuado para los gránulos que se usan en la fabricación de
cápsulas y comprimidos.

Vía Húmeda

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Granulación húmeda
Métodos alternativos

Granulación por atomización

Granulación húmeda
Métodos alternativos
Granulación por atomización

Lecho Fluido

Armando Rivero

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Granulación húmeda
Métodos alternativos

Granulación por atomización

Lecho Fluido

Granuladores progresivos
• Diosna, Fielder

Armando Rivero

Granulación húmeda

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Granulación

Granulación

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Granulación

Granulación

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