Memoria inmune innata y adaptativa: un continuo evolutivo en la respuesta del

huésped a los patógenos

La memoria inmunológica es un importante rasgo evolutivo que mejora la supervivencia

del huésped al reinfectarse. La memoria es una característica reconocida tanto en los
rasgos innatos como en los adaptativos del sistema inmunológico. Aunque los
mecanismos y propiedades a través de los cuales se induce la memoria inmunológica
innata y adaptativa son distintos, se confabulan para mejorar la defensa del huésped
contra los patógenos. 

Aquí proponemos que la memoria inmune innata, o''inmunidad entrenada'', es una forma
primitiva de adaptación en la defensa del huésped, que resulta de la reorganización de la
estructura de la cromatina, que proporciona una respuesta aumentada pero no específica
a la reinfección. Por el contrario, la memoria inmune adaptativa es más avanzada, con
una mayor magnitud de respuesta mediada por los cambios epigenéticos, así como la
especificidad mediada por la recombinación de genes. Un modelo integrador de memoria
inmune es importante para una amplia comprensión de la defensa del huésped, y para
identificar los enfoques más eficaces de modulación en beneficio de los pacientes con
infecciones y enfermedades mediadas por el sistema inmunológico.

Inmunidad innata y adaptativa

Clásicamente, la inmunidad del huésped se divide en respuestas inmunes innatas y

adaptativas. La primera reacciona rápidamente y de forma no específica a los patógenos,
mientras que la segunda responde de forma más lenta pero específica, con la generación
de una memoria inmunológica de larga duración (Farber et al., 2016). Esta dicotomía ha
dictado el último medio siglo de investigación inmunológica, y un gran número de estudios
han definido los sustratos celulares y moleculares en cada uno de estos dos principales
componentes de la defensa del huésped. La inmunidad innata está mediada por
poblaciones de células inmunes innatas como las células mieloides, las células asesinas
naturales (NK) y las células linfoides innatas (pero también las células no inmunes en
circunstancias específicas), así como por antiguos sistemas humorales como las defensas
y el complemento. La inmunidad adaptativa es un rasgo evolutivo relativamente nuevo
basado en la familia de las inmunoglobulinas y en células como los linfocitos B y T de los
vertebrados con mandíbula (Danilova, 2012) y en los receptores de linfocitos variables
(VLR) compuestos por segmentos de repetición rica en leucina (LRR) en los vertebrados
sin mandíbula (Boehm et al., 2012).

Durante una infección, la inmunidad innata es la primera en ser activada (la reacción
inflamatoria), y no tarda más que unas horas en activarse completamente (Netea et al.,
2017). Esto es crucial para la defensa del huésped en la primera fase de una nueva
infección. Aunque la inmunidad innata es generalmente capaz de eliminar el patógeno de
forma eficaz, la eliminación inicial de la infección puede fallar debido al elevado número o
virulencia de los patógenos invasores. En estas situaciones, se activan los linfocitos y los
mecanismos inmunológicos adaptativos, lo que permite el reconocimiento específico y la
eliminación del patógeno. El establecimiento de la inmunidad adaptativa necesita de una a
dos semanas y es importante para la defensa del huésped durante las últimas fases de
una infección y durante las infecciones secundarias debido a su capacidad para "recordar"
y responder más eficazmente a la reestimulación (Farber et al., 2016).
Los procesos inmunológicos innatos y adaptativos se vieron inicialmente como respuestas
relativamente compartimentadas en el tiempo, pero las investigaciones realizadas en los
dos últimos decenios han demostrado claramente la existencia de fuertes vínculos y de
una red eficiente entre ellos. La activación de la respuesta inmunitaria adaptativa y la
inducción de la memoria inmunitaria clásica en los linfocitos dependen del sistema
inmunitario innato, en particular de las células que presentan antígenos, como las células
dendríticas. Los efectos posteriores de la activación de los linfocitos se ejercen entonces
amplificando las respuestas inmunitarias innatas, como la fagocitosis y la eliminación de
patógenos por ciertas células inmunitarias innatas. 

Dos propiedades que discriminan la inmunidad innata y adaptativa son, por un lado, la
especificidad y, por otro, la capacidad de construir una memoria inmunológica de larga
duración. Tradicionalmente se considera que las respuestas inmunitarias innatas son
inespecíficas y no tienen capacidad de adaptación, mientras que las respuestas
inmunitarias adaptativas reconocen con gran precisión diferentes patógenos mediante
procesos de combinación de genes en la familia de genes de la inmunoglobulina, y
posteriormente construyen la memoria inmunológica (Danilova, 2012) (Figura 1). El
concepto de que la inmunidad innata no es específica ha sido cuestionado por el
descubrimiento de los receptores de reconocimiento de patrones (PRR). Estos receptores
expresados en una variedad de células dentro del sistema inmunitario innato reconocen
componentes específicos de los microorganismos, y la combinación de PRR expresados
por una célula inmunitaria puede llevar a un reconocimiento parcialmente específico del
tipo de microorganismo encontrado: por ejemplo, las células inmunitarias innatas
reconocen la diferencia entre una bacteria Gram-negativa y una Gram-positiva, pero no
entre dos especies o cepas estrechamente relacionadas (Medzhitov y Janeway, 2000). En
el presente examen no analizaremos los progresos realizados en la comprensión del
reconocimiento de patógenos mediante PRR, ya que éste es el tema de muchas
excelentes reseñas recientes en la bibliografía (por ejemplo, O'Neill y otros, 2013).

Aquí nos centraremos en la segunda propiedad que discrimina los mecanismos de

defensa innatos y adaptativos del huésped: la inducción de la memoria inmune. En
contraste con la literatura temprana, un creciente conjunto de evidencias muestra que las
respuestas inmunes innatas exhiben características de adaptación (Bowdish et al., 2007;
Netea et al., 2011). Se ha informado de la existencia de una protección sostenida contra
la reinfección en plantas e invertebrados que carecen de inmunidad adaptativa (Kurtz,
2005). Los estudios en mamíferos han demostrado que existe una protección cruzada
contra las infecciones con diferentes patógenos (Quintin et al., 2014), mientras que los
estudios experimentales en ratones desprovistos de células inmunitarias adaptativas
funcionales han mostrado una protección parcial en determinados modelos de vacunación
(Bistoni et al., 1986; van 't Wout et al., 1992). Así pues, es evidente que la inmunidad
innata puede ser modulada por encuentros previos con microbios o productos
microbianos, y esta propiedad se ha denominado "inmunidad entrenada" y se repele la
memoria inmunológica innata de facto.

Sin embargo, hay distintos mecanismos moleculares que remedian los dos tipos de
memoria inmunológica. Basándonos en argumentos moleculares, inmunológicos y
evolutivos, proponemos que la memoria inmune innata es una forma primitiva de memoria
inmune presente en todos los organismos vivos, mientras que la memoria inmune
adaptativa es una forma avanzada de memoria inmune que representa una innovación
evolutiva en los vertebrados. Sobre la base de las propiedades complementarias de los
dos tipos de memoria inmunológica, y de una serie de argumentos biológicos como los
que se describen a continuación, sostenemos en esta Perspectiva que el desarrollo de la
memoria inmunológica innata y adaptativa representa un continuo evolutivo. También
proponemos que estas dos formas son dos pasos evolutivos hacia el desarrollo de
mecanismos efectivos de adaptación a un entorno que se une a microorganismos
potencialmente patógenos.

FIGURA 1

Figura 1  Respuestas inmunes innatas versus adaptables

Durante las primeras horas y días de una infección, la invasión de patógenos induce la activación de células
inmunes innatas como macrófagos, monocitos o células NK o factores humorales como el complemento.
Estas vías activan fuertemente una reacción inflamatoria y eliminan los patógenos (inmunidad innata). En los
pocos casos en que no se elimina la infección, los patógenos son ingeridos y procesados por las células
presentadoras de antígenos, seguido de la presentación de antígenos y la estimulación de una activación
específica de los linfocitos T y B. A su vez, esto conduce a la expansión clonal y a la activación de los
mecanismos efectores (por ejemplo, la liberación de citoquinas, inmunoglobulinas) (inmunidad adaptativa).

La memoria inmunológica como un rasgo evolutivo adaptativo

El dogma de que la memoria inmunológica está confinada al sistema inmunológico

adaptativo se enfrenta a una dificultad conceptual cuando se considera desde una
perspectiva evolutiva. La memoria inmunológica es una ventaja desde el punto de vista
evolutivo está bien ilustrado por las enfermedades mortales antiguas como la viruela,
mientras que la mortalidad fue históricamente del 20% al 60% para las primeras
infecciones, los individuos se volvieron completamente inmunes a la enfermedad a partir
de entonces (Riedel, 2005). Por lo tanto, es difícil prever que la memoria inmunológica
evolucione sólo en los vertebrados, que representan aproximadamente el 1%-2% de las
especies vivas (Gourbal y otros, 2018). En cambio, otros rasgos ventajosos importantes,
como la visión, evolucionaron de forma independiente varias veces durante la evolución
de varios grupos de animales (la llamada ''evolución convergente'') (Gehring, 2004).
Curiosamente, la memoria inmunológica dentro del linaje de los vertebrados evolucionó
no sólo una vez, sino dos veces. En primer lugar, el desarrollo de la memoria basada en
VLR en el pez sin mandíbula (como la lamprea) y, en segundo lugar, el desarrollo de la
memoria basada en Ig (que es también la base del desarrollo de la linfocito memoria B y
T) en todos los demás vertebrados con mandíbula. Es muy poco probable que haya dos
acontecimientos separados que conduzcan a la memoria inmunológica en los vertebrados
(Cooper y Alder, 2006), aunque estén completamente ausentes en todos los demás
metazoos.
De acuerdo con esto, un gran número de estudios de inmunología vegetal han
demostrado que la defensa de las plantas huéspedes incluye características adaptativas,
una respuesta denominada resistencia sistémica adquirida (SAR) (Jaskiewicz y otros,
2011; Kachroo y Robin, 2013; Reimer-Michalski y Conrath, 2016). Los mecanismos
moleculares y los mediadores bioquímicos de la SAR son ampliamente conocidos
(Kachroo y Robin, 2013), y se sugiere que el recableado basado en la epigenética de la
defensa del huésped desempeña un papel central (Luna yTon, 2012). Además, cada vez
hay más pruebas que ponen en duda la creencia de que la inmunidad innata de los
invertebrados carecen de rasgos de memoria (Kurtz, 2005). Se ha informado de las
propiedades de adaptación de las respuestas inmunitarias innatas en varios linajes de
invertebrados; por ejemplo, se ha demostrado que la microbiota induce una memoria
inmunitaria innata para proteger a los mosquitos contra el Plasmodium (Rodrigues et al.,
2010), el insecto social Bombus terrestristo muestra una memoria inmune innata contra
tres patógenos diferentes (Sadd y Schmid-Hempel, 2006), y la tenia Schistocephalus
solidusto induce la memoria en el crustáceo copépodo (Kurtz y Franz, 2003), y la memoria
inmune innata es un mecanismo de defensa en los caracoles (Pinaud et al., 2016). Estos
estudios se han complementado con datos en vertebrados que muestran que es posible
inducir una protección parcial a la reinfección en modelos murinos experimentales, incluso
en ausencia de respuestas inmunes adaptativas funcionales (Bistoni et al., 1986; van 't
Wout et al., 1992). Además, los estudios epidemiológicos han demostrado una protección
heteróloga de las vacunas humanas contra un amplio espectro de infecciones (Bennet al.,
2013), con mecanismos probablemente independientes de las respuestas inmunitarias
adaptativas clásicas. Por lo tanto, es razonable concluir que la memoria inmunológica
puede encontrarse no sólo en los invertebrados sino también en las plantas y los animales
inferiores (Kurtz, 2005; Ne-tea et al., 2011) que no albergan un sistema inmunitario
adaptativo clásico.

FIGURA 2 

Figura 2  Memoria inmunológica versus adaptación inmunológica

La memoria inmunológica se define como un cambio en el estado del sistema inmunológico de un huésped
después de una infección aguda (o una vacunación), que conduce a una respuesta más eficaz contra la
reinfección. Es importante que durante la inducción de la memoria inmunológica, entre la primera infección y
la reinfección, el estado inmunológico vuelve funcionalmente a un estado basal bajo, mientras que la
capacidad de respuesta más fuerte se imprime a nivel epigenético (A). Por el contrario, la adaptación se define
como el cambio a largo plazo de la respuesta inmunológica determinado por un cambio constante de las
condiciones ambientales, o debido a un insulto crónico (por ejemplo, una infección crónica), que conduce a
un nuevo estado funcional. Es importante señalar que el estado inmunológico funcional durante la adaptación
no vuelve al bajo estado basal existente antes del insulto (B)

Memoria inmune innata y adaptativa: un proceso evolutivo

Si  estos datos argumentan fuertemente la presencia de la memoria inmune en todos los
grupos de organismos superiores, ¿cómo se puede definir esto? Una definición simple es
que la memoria inmunológica se refiere a la capacidad del sistema inmunológico de
responder más rápida y eficazmente a un patógeno. Esta definición abarca todos los
procesos descritos como memoria inmunológica en plantas, invertebrados y vertebrados,
aunque no discrimina entre las diferencias de acción observadas en los diversos grupos
de organismos. En un estudio reciente, Pradeu y Du Pasquier (2018) proponen un modelo
multidimensional de la memoria inmunológica, en el que discriminan menos de seis
variedades de memoria inmunológica: la memoria adaptativa clásica en los vertebrados,
la memoria inmunológica de las células NK, la inmunidad entrenada en las células
mieloides, la preparación en los invertebrados, la memoria inmunológica en las plantas
(por ejemplo, el síndrome respiratorio agudo grave) y la memoria basada en Crispr/Cas en
las bacterias y las archaeas (Pradeu y Du Pasquier, 2018). Estas formas de memoria
inmunológica difieren en sus propiedades basadas en una serie de características básicas
de la respuesta: fuerza, velocidad, extinción (inversión del estado basal), duración y
especificidad. Sin embargo, aunque esta clasificación es útil para comprender la
presencia ubicua de la memoria inmunológica en todos los organismos vivos, creemos
que esta compartimentación de la memoria inmunológica no refleja el sustrato molecular,
biológico y funcional común de las características de la memoria en diferentes
organismos.

En esta perspectiva, proponemos un modelo unificador de la inmune memoria que se

basa en dos conceptos:

1). Hay una diferencia conceptual entre dos formas de adaptación inmunológica: la
memoria inmunológica y la diferenciación inmunológica.

2).El continuo evolutivo vincula la memoria inmune innata y adaptativa

El primer concepto que hay que definir está representado por la diferencia entre la
memoria inmunológica y la adaptación inmunológica. Definimos la memoria inmunológica
como un cambio en el estado del sistema inmunológico de un huésped después de una
infección aguda (o de una vacuna), que conduce a una respuesta más eficaz contra la
reinfección. Es importante que durante la inducción de la memoria inmunológica, entre la
primera infección y la reinfección, el estado inmunológico vuelve a un estado basal bajo,
mientras que la capacidad de responder con más fuerza a la reestimulación se imprime a
nivel epigenético (figura 2A). Por el contrario, definimos la diferenciación inmunológica
como una forma de adaptación a través de cambios a largo plazo en el programa
funcional de un sistema (incluyendo la respuesta inmunológica), determinada por un
cambio constante en las condiciones ambientales o debido a un insulto crónico (por
ejemplo, una infección crónica), que conduce a un nuevo estado funcional. Es importante
señalar que el estado inmunológico funcional durante la diferenciación no vuelve al estado
basal bajo existente antes del insulto (Figura 2B). Hay muchas situaciones biológicas
caracterizadas por la adaptación a través de la diferenciación inmunológica: una de esas
situaciones puede ser inducida, por ejemplo, por cambios estables en la microbiota
intestinal, que se sabe que inducen efectos a largo plazo en las respuestas inmunológicas
locales. El proceso de diferenciación inmunológica es el subtema de muchos otros
excelentes estudios, y no será el centro de atención de esta perspectiva.Hay muchas
situaciones biológicas que se caracterizan por la adaptación mediante la diferenciación
inmunológica: una de ellas puede ser inducida, por ejemplo, por cambios estables en la
microbiota intestinal, que se sabe que inducen efectos a largo plazo en las respuestas
inmunológicas locales. El proceso de diferenciación inmunológica es el subtema de
muchos otros excelentes estudios, y no será el centro de atención de esta perspectiva.

Otra distinción importante que hay que hacer es entre la preparación y la memoria. La
preparación es también un término que se ha utilizado para describir el aumento de las
respuestas a un estímulo secundario, aunque a menudo se trata de un proceso agudo
que no conlleva efectos de memoria a largo plazo. Por ejemplo, durante la infección
aguda del paludismo hay una hipersensibilidad bien conocida de las células inmunitarias a
los microorganismos Gram-negativos que puede dar lugar a síntomas agudos graves: las
células inmunitarias están preparadas para responder de manera aguda con una mayor
liberación de citoquinas. Sin embargo, esto no implica una respuesta de memoria que
persista durante meses o años. Sin embargo, eso no implica una respuesta de memoria
que persista durante meses o años.

Aquí nos centraremos en el concepto de memoria inmune, que creemos que caracteriza a
todos los organismos vivos. Proponemos que hay un continuo evolutivo entre la memoria
inmune innata y la adaptativa basado en dos propiedades fundamentales mediadas por
mecanismos distintos:

El aumento de la magnitud y la cinética de las respuestas inmunitarias en caso de

reinfección, que está mediado por procesos epigenéticos y caracteriza tanto la memoria
inmunitaria innata como la adaptativa (presente en todos los organismos)

Especificidad de las respuestas de la memoria, mediadas por la combinación de

géneros, una propiedad específica de la memoria inmune adaptativa (descrita hasta ahora
sólo en los vertebrados).

Memoria inmune innata

Mientras que en la inmunidad de los vertebrados se ha supuesto durante mucho tiempo

que las respuestas inmunológicas innatas no pueden adaptarse después de una
infección, y en caso de reinfección se obtiene una respuesta idéntica cada vez, esta
suposición nunca se siguió en las plantas o en la inmunidad de los invertebrados. 
Además de los estudios sobre plantas y defensas del huésped invertebrado descritos
anteriormente (véase la memoria inmunológica como rasgo evolutivo adaptativo), se han
propuesto varios mecanismos para explicar la inducción de la memoria inmunológica
innata en los invertebrados, incluido el aumento de la regulación o "capacitación" de las
vías de regulación como Toll o Imd (Boutros et al., 2002) y los cambios cuantitativos y
fenotípicos en las poblaciones de células inmunitarias (Ro-drigues et al., 2010). Algunos
investigadores también han propuesto la presencia de mecanismos generadores de
diversidad en los insectos. Esos mecanismos pueden consistir en proteínas relacionadas
con el fibrinógeno con altas tasas de diversificación a nivel genómico (Zhanget al., 2004) o
en una mayor regulación de la expresión de receptores específicos como las moléculas
de reconocimiento de peptidoglicanos y las lectinas (Steiner, 2004).
En estudios experimentales realizados en ratones se han dado importantes indicios de
que la inmunidad innata de los vertebrados también tiene características adaptativas.
Varios de esos estudios han demostrado que el cebado o el entrenamiento de ratones con
ligandos microbianos puede proteger contra la infección letal. Por ejemplo, la inmunidad
entrenada inducida por glucan (derivado de los hongos) induce protección contra la
infección bacteriana por Staphylococcus aureus (Di Luzio y Williams, 1978; Marakalala y
otros, 2013). De manera similar, el componente bacteriano peptidoglicano del dipéptido de
muramilo induce protección contra el toxoplasma (Krahenbuhl y otros, 1981), y la
administración de oligos oxiácidos CpG protege contra la sepsis y la coli meningitis por
Escherichia (Ribes y otros, 2014). Además, la flagelina de las bacterias Gram-negativas
puede inducir protección contra la bacteria Gram - positiva Streptococcus pneumoniae
(Mun ̃oz et al., 2010)y el rotavirus (Zhang et al., 2014a).

Además de los ligandos microbianos, hay pruebas de que ciertas citoquinas

proinflamatorias pueden inducir una inmunidad capacitada: la inyección de ratones con
una dosis de combinante IL-1 tres días antes de una infección con ratones protegidos
contra la mortalidad por Pseudo-monas aeruginos (van derMeer et al., 1988). El carácter
inespecífico de los efectos de la inmunidad entrenada se opone a un efecto clásico de
memoria mediado por la inmunidad adaptativa y sugiere la activación de mecanismos
inmunológicos innatos inespecíficos. Un aspecto importante que habrá que investigar es
la duración de los efectos protectores de la inmunidad entrenada. Los estudios realizados
en ratones y en seres humanos han mostrado efectos después de 3 meses e incluso un
año (Kleinnijenhuis y otros, 2014), aunque los datos epidemiológicos basados en los
efectos protectores heterólogos de las vacunas sugieren que serán funcionales al menos
de 3 a 5 años.

La inmunidad entrenada puede mediar por lo menos algunos de los efectos protectores de
la vacunación. Existen pruebas convincentes de estudios que demuestran que la
vacunación con el bacilo de la vacuna contra la tuberculosis Calmette Guerin (BCG), la
vacuna más utilizada en todo el mundo, induce una protección independiente de las
células T contra las infecciones secundarias con Candida albicans, Schistosoma mansoni
o la gripe en los animales (Spencer et al., 1977; Tribouleyet al., 1978; van 't Wout et al.,
1992). Los datos sobre seres humanos completan estos estudios: La vacunación con
BCG en voluntarios humanos protege contra una infección experimental con el virus de la
fiebre amarilla (Arts et al., 2018), mientras que grandes estudios epidemiológicos han
informado de efectos protectores heterólogos de la vacunación con BCG y sarampión
(Benn et al., 2013; Goodridge et al., 2016). Además, la latencia de los herpesvirus
aumenta la resistencia a los patógenos bacterianosListeria monocytogenes e
Yersiniapestis (Barton y otros, 2007), y la protección se logra mediante el aumento de la
producción de IFNgand y la activación sistémica de los macrófagos. Análogamente, la
infección con el parásito helmínticoNip-postrongylus brasiliensis induce un
macrofageofenotipo a largo plazo que daña al parásito e induce la protección contra la
reinfección independientemente de los linfocitos T y B (Chenet al., 2014).

Las principales poblaciones celulares que, según se ha informado, son responsables de la

memoria inmunológica innata son los monocitos, los macrófagos monocitados y las
células asesinas naturales (NK). Mientras que la protección secundaria dependiente de
los macrófagos contra las infecciones es inespecífica, la memoria inmunológica mediada
por las células NK puede proporcionar una mayor especificidad. La primera prueba de la
memoria de las células NK proviene de observaciones de diferentes ratones con
deficiencias de células T y B (RAG knockout, SCID y nu/nu) que son capaces de montar
robustas respuestas de recuerdo a sensibilizadores de contacto basados en hapten
(O'Leary et al., 2006). Las células NK pueden mediar la hipersensibilidad de contacto
hapteno-específica (HCE) en estos animales, pero la memoria de las células NK está
restringida a las células residentes en el hígado del fenotipo NK.1.1+DX5CXCR6+CD49a+
(O'Leary et al., 2006;Paust et al., 2010; Peng et al., 2013). Las NKcells residentes en el
hígado de los ratones pueden desarrollar una memoria específica hacia una variedad de
haptens y otros antígenos, incluyendo partículas similares a virus (VLPs); sin embargo, no
se conoce el mecanismo de reconocimiento de antígenos (Paustet al., 2010). También se
observaron respuestas de las células de memoria NK específicas de antígeno y de larga
duración (esplénica y hepática) en los rhesusmacaques, lo que sugiere que las células de
memoria NK específicas de antígeno también pueden existir en los humanos.

Las células NK pueden ser activadas por el citomegalovirus: después de la infección por
el citomegalovirus murino (mCMV) (Nabekura et al., 2015; Schlums et al., 2015; Sun et
al., 2009; Sun et al., 2012), las células NK portadoras del receptor Ly49H proliferan,
persistiendo en los órganos linfáticos y no linfáticos durante la fase de contracción de la
respuesta celular NK. Al reinfectarse, las células NK ''de memoria'' sufren una expansión
secundaria, degenerando rápidamente y liberando citoquinas, induciendo así una
respuesta inmunitaria protectora (Sun et al., 2009). Se han propuesto varios mecanismos
posibles para explicar las propiedades de memoria de las células NK, que implican ya sea
la IL-12/IFNgaxis (Sun et al., 2012) o la activación de la molécula coestimuladora DNAM-1
(molécula accesoria de DNA-1, CD226) (Nabekura et al., 2014) 

La memoria NK inducida por el CMV parece ser específica: los estudios de ratón no
demostraron una mayor capacidad de respuesta de las células de memoria NK inducidas
por el CMV contra otras infecciones como la gripe o la listeria (Min-Oo y Lanier, 2014). Del
mismo modo, los estudios en humanos no muestran ninguna capacidad de respuesta de
la población de células NKG2C+CD57+ NK expandidas en individuos (H)CMV+
(Hendrickset al., 2014). Se ha sugerido que las células NK cebadas con citoquinas
también desarrollan propiedades similares a las de la memoria. Tanto las células NK del
ratón como las humanas estimuladas con una combinación de IL12, IL15 e IL18
mostraron una mayor producción de IFNg en respuesta a la segunda estimulación
secundaria con citoquinas o células tumorales semanas después de la citoquinaprimina.

Las células linfoides innatas del grupo 2 (ILC2) que comparten el progenitor linfoide
común con las células NK, B y T, no poseen receptores de antígenos pero pueden ser
activadas por las citoquinas. También muestran el potencial para "recordar" su estado de
activación y generar respuestas mejoradas en la estimulación secundaria. En el pulmón,
los alérgenos inhalados estimulan a las células ILC2 para que produzcan IL-5 y IL-13 de
manera dependiente de la IL-33 (Halim et al., 2014). Tras la activación inducida por el
alergeno, las CIL2 pulmonares se expanden, seguidas de una fase de contracción en la
que no producen citocinas. Una población de CIL2 experimentada con alérgenos persiste
en el pulmón y los ganglios linfáticos. Ante un desafío secundario con alérgenos no
relacionados, las CIL2 con memoria dan una respuesta inmunológica más robusta. La
sensibilización de los ratones con IL-33 fue suficiente para que las CIL2 de memoria
respondieran a la estimulación secundaria de los alérgenos, lo que indica el carácter no
antígeno específico de la memoria de las CIL2.

Estas observaciones también pueden poner de relieve la posición única de las células CIL
y NK en la encrucijada evolutiva entre la inmunidad innata y la inmunidad adaptativa. En
conjunto, estos estudios murinos y humanos complementarios demuestran que las
respuestas inmunitarias innatas tienen la capacidad de ser "entrenadas" y, por lo tanto,
ejercen un nuevo tipo de memoria inmunológica en la reinfección, para lo cual se ha
propuesto el término "inmunidad entrenada" (Netea et al., 2016; Netea et al., 2011).
Recientemente se ha propuesto una ampliación del concepto de inmunidad entrenada
para que contenga también tipos de células no inmunes, como las células epiteliales.

Memoria inmunológica innata central versus de tejido

Para entender los mecanismos responsables de la inducción de la inmunidad entrenada,

necesitamos definir los dos niveles en los que la inmunidad entrenada actúa. El primer
nivel está representado por las células que se están reprogramando (por ejemplo, los
progenitores de células madre hematopoyéticas; véase más adelante), y el segundo nivel
es el de los procesos intracelulares responsables de la reprogramación de cada célula
(por ejemplo, la reprogramación epigenética y metabólica de la célula; véase Mecanismos
epigenéticos que median la inducción de la memoria inmunológica innata).

Dado que la gran mayoría de las células mieloides, como los monocitos, los granulocitos y
las células dendríticas, son de corta vida, se cuestiona cómo las células inmunitarias
innatas mantienen y propagan el fenotipo observado de memoria inmunitaria innata más
allá de su propia vida durante un período de hasta tres meses y más. En concreto, se
demostró que la aplicación sistémica del compuesto de glucano de la pared celular
fúngica conduce a una modulación de las propiedades transcriptómicas, metabólicas y
funcionales de la cascada hematopoyética-progenitora en la médula ósea, generando a
su vez más células mieloides con una cinética más rápida a expensas del linaje linfoide
(Mitroulis et al., 2018).Dado que la gran mayoría de las células mieloides, como los
monocitos, los granulocitos y las células dendríticas, son de corta vida, se cuestiona cómo
las células inmunitarias innatas mantienen y propagan el fenotipo observado de memoria
inmunitaria innata más allá de su propia vida durante un período de hasta tres meses y
más. En concreto, se demostró que la aplicación sistémica del compuesto de glucano de
la pared celular fúngica conduce a una modulación de las propiedades transcriptómicas,
metabólicas y funcionales de la cascada hematopoyética-progenitora en la médula ósea,
generando a su vez más células mieloides con una cinética más rápida a expensas del
linaje linfoide (Mitroulis et al.., Mecánicamente, estos efectos se atribuyeron a los eventos
de señalización de la banda IL1 GM-CSF, con la inducción del metabolismo del colesterol
y la mejora de la glicólisis, lo que condujo a una producción más robusta de células
efectoras mieloides en caso de reincidencia del LPS. Estudios similares en ratones
inyectados con BCG demostraron el efecto de la vacunación en la mieloposis de
remodelación, que a su vez media una mejor defensa innata contra las micobacterias
(Kaufmann et al.., Además, en un modelo de entrenamiento inmunológico innato inducido
por una dieta alta en grasas, se han demostrado efectos similares en la mieloposis, lo que
pone de relieve los efectos potencialmente perjudiciales del estilo de vida en la reactividad
del sistema inmunológico, lo que explica, al menos en parte, los fenotipos de activación
inmunológica manifiesta observados en personas obesas.

Hasta ahora, los estudios sólo han dilucidado los efectos de los estímulos de
entrenamiento aplicados sistémicamente. Sin embargo, fisiológicamente, el entrenamiento
inmunológico innato tópico parece muy probable, ya que el pulmón, las mucosas o la piel
están regularmente expuestos a una amplia gama de con-stituyentes microbianos. De
hecho, el entrenamiento inmunológico innato puede inducirse en el modelo de curación de
heridas Askin utilizando la administración tópica del ligandoTLR3 Poly I:C, lo que conduce
a una mayor capacidad de regeneración de la piel después de la lesión. Este proceso de
mejora de la reparación de las heridas dependía de la señalización sostenida del AIM2 en
el depósito de células madre epiteliales en la zona afectada de la piel, lo que demostraba
claramente que la formación inmunológica innata también puede ser provocada
localmente, independientemente de las células inmunitarias (Naik y otros, 2017). Además,
estudios anteriores en el pulmón sugieren que las células inmunes innatas del pulmón son
capaces de recordar su historial inflamatorio. Los estudios que investigaron el efecto de
dos infecciones virales subsiguientes no relacionadas entre sí, el virus de la gripe A y el
virus de la LCMV, demostraron claramente que una primera infección ejerce la capacidad
de alterar la respuesta inmunológica innata secundaria, lo que indica un grado de
formación inmunológica innata en estos modelos de infecciones virales (Mehta y otros,
2015). Más allá de las defensas del huésped, aún no se han investigado las
consecuencias del entrenamiento inmunológico innato tópico o la memoria inflamatoria
para el desarrollo de trastornos autoinmunes y autoinflamatorios. Recientemente, en un
estudio se destacó la importancia de la activación inmunológica previa en el desarrollo del
asma en el establecimiento de una infección latente por el virus del gammaherpesvirus,
que a su vez protegía a los ratones afectados del desarrollo de asma alérgica (Machiels y
otros, 2017). Curiosamente, este fenotipo protector se acompañó de una sustitución del
conjunto de macrófagos alveolares de origen embrionario por macrófagos alveolares de
origen monocitario que presentaban un fenotipo inmunorregulador, lo que plantea la
cuestión de qué papel desempeñan los macrófagos residentes en los tejidos en la
inducción y/o el mantenimiento de la formación inmunológica innata específica de los
órganos.

En conjunto, estos estudios proporcionan pruebas de que la memoria inmunológica innata

se induce in vivo en dos compartimentos principales: centralmente en la médula ósea que
influye en el programa funcional de los progenitores de células inmunológicas, y
periféricamente en los tejidos. Especialmente los tejidos expuestos al mundo exterior
poseen la capacidad de montar una respuesta de entrenamiento inmunológico innata.
Esto plantea la cuestión de cómo este proceso se equilibra para proporcionar una mejor
defensa del huésped y contrarrestar el desarrollo de trastornos autoinflamatorios.

Los mecanismos epigenéticos median la inducción de la memoria inmune innata

La característica central de las células inmunitarias innatas entrenadas es la capacidad de

contar con una respuesta transcripcional cualitativa y cuantitativamente diferente cuando
se las desafía con microbios o señales de peligro. Las pruebas apoyan la convergencia de
múltiples capas reguladoras para la mediación de la memoria inmunológica innata,
incluyendo los cambios en la organización de la inchromatina, la metilación del ADN y
probablemente los ARN no codificantes como los microARN (miARN) y/o los ARN no
codificantes largos (lncARN). En las células mieloides, muchos loci que codifican genes
inflamatorios se encuentran en una configuración reprimida durante la homeostasia
(Ramírez-Carrozzi y otros, 2006, 2009; Saccani y otros, 2001).

Tras la estimulación primaria, se produce un fuerte aumento de la accesibilidad de la

cromatina, una mayor acetilación y el reclutamiento de ARN polimerasa II. Estos cambios
son impulsados por el reclutamiento de factores de transcripción que responden a la
estimulación (por ejemplo, NF-kB, AP-1 y miembros de la familia STAT) a los
potenciadores y promotores de genes, que suelen estar pre marcados por factores de
transcripción que determinan el linaje, como el PU.1 (Barozzi y otros, 2014; Ghisletti y
otros, 2010; Heinz y otros, 2010; Smale y Natoli, 2014). A su vez, los factores de
transcripción controlan el reclutamiento de coactivadores (incluidas las acetiltransferasas
de histonas y los remodeladores de cromatina) (Ramírez-Carrozzi y otros, 2009; Ramírez-
Carrozzi y otros, 2006) que modifican localmente la cromatina para hacerla más accesible
a la maquinaria transcripcional. El mantenimiento de esa mayor accesibilidad es la base
de una inducción más eficiente de los genes en la reestimulación (Foster et al., 2007). Un
paradigma interesante lo proporcionan los orde novoenhancers latentes (Kaikkonen et al.,
2013; Ostuniet al., In vitro, una vez eliminado el estímulo, una fracción de los reforzadores
latentes conserva sus histonas modificadas y puede ser activada con mayor fuerza en
respuesta a la reestimulación (Ostuni et al., 2013).

Estudios recientes han investigado los cambios en los programas epigenéticos de las
células inmunes innatas durante la inducción de la inmunidad entrenada. Un estudio
temprano propuso que los cambios en el estado epigenético subyacen a la represión de
los genes inflamatorios durante la tolerancia al LPS (Foster et al., 2007). Por el contrario,
durante la tolerancia al LPS, los genes implicados en las respuestas antimicrobianas no
se vieron afectados o su expresión aumentó (Fos-ter et al., 2007). A su vez, la exposición
de los monocitos/macrófagos a C. albicansorb-glucan moduló su posterior respuesta a la
estimulación con patógenos o PAMP no relacionados, y el cambiante panorama funcional
de los monocitos entrenados fue acompañado por la reprogramación epigenética (Quintin
y otros, 2012; Saeed y otros, 2014). También se ha demostrado que la vacunación con
BCG da lugar a un aumento de los mediadores de la inflamación en los monocitos de
voluntarios sanos, lo que se correlaciona con cambios paralelos en las modificaciones de
las histonas asociadas con la activación de genes (Artset al., 2018; Kleinnijenhuis et al.,
2012), así como con cambios en el patrón de metilación del ADN (Verma et al., 2017).

Al igual que en el caso de los monocitos y los macrófagos, la inducción de la memoria de

las células NK inducida por el CMV va acompañada de cambios dinámicos en la cromato-
estructura (Lau et al., 2018) y depende, al menos parcialmente, de la reprogramación
epigenética, que está vinculada a la reducción de la expresión del factor de transcripción
leucemia promielocítica zinc finger(PLZF) (Schlums et al., 2015) y de la tirosina quinasa
SYK (Leeet al., 2015). Curiosamente, un reciente estudio comparativo de la estructura de
la cromatina a nivel del genoma en las células T de memoria inducida por mCMVNK y
CD8 reveló que las firmas epigenéticas de las células T NK y CD8, aunque muy diferentes
en las células ingenuas, se vuelven similares en las células efectoras y de memoria. Se
sabe que los pocos genes que comparten programas epigenéticos y transcripcionales en
las células T de memoria NK y CD8 (por ejemplo, Bach2, Tcf7 y Zeb2) impulsan la
diferenciación de las células T CD8 en el fenotipo de memoria, sugiriendo mecanismos
epigenéticos comunes que subyacen a la formación de la memoria en las células inmunes
adaptativas e innatas (Lau et al.., El CMV humano también impulsa la impronta
epigenética de las células NK de la FNGlocusina, lo que conduce a una producción
constante de IFNg en las células NK de la NK de la NKG2C(hi), proporcionando una base
molecular para la capacidad de adaptación de estas células (Luetke-Eversloh et al.,
2014). Por lo tanto, se puede concluir que la reconfiguración epigenética es el sustrato
molecular que se encuentra en la base de la respuesta mejorada de las células
inmunitarias innatas tras una estimulación secundaria (figura 3).
FIGURA 3

Figura 3  Amplitud de la memoria inmunológica: Mecanismos epigenéticos

El recableado epigenético subyace tanto a las características adaptativas de las células inmunes innatas
durante la inmunidad entrenada como a la amplificación de la respuesta en las células inmunes adaptativas de
memoria. El silenciamiento de los genes efectores en las células inmunes ingenuas se mantiene mediante la
supresión de las marcas de las histonas, como H3K27me3. La activación inicial de la transcripción de genes
va acompañada de la pérdida y ganancia de marcas de cromatina específicas como H3K27me3 y H3K4me3,
respectivamente, que sólo se mantienen parcialmente tras la eliminación del estímulo. El estado mejorado de
las células inmunitarias innatas, reflejado por la persistencia de marcas de histonas como H3K4me3- y
H3K4me1 -características de los "potenciadores latentes"-, da lugar a una respuesta más fuerte no específica a
los estímulos secundarios cuando se produce un nuevo desafío.

El clásico sistema inmunológico adaptable

 Los cambios en la estructura de la cromatina no sólo acompañan la formación de la

memoria inmune innata, sino también la de la memoria inmune adaptativa.  El sistema
inmunológico adaptativo está formado por linfocitos B y T, que expresan receptores
altamente específicos de antígenos, a saber, el receptor de células B (BCR) y el receptor
de células T (TCR) que surgen de la recombinación de genes somáticos (Figura 4), una
característica exclusiva de estas células. Se han realizado excelentes estudios sobre el
papel de las células T y B durante una respuesta inmunológica (De Silva y Klein, 2015;
Kurosaki y otros, 2015) y el desarrollo de células T y B de memoria una vez que se ha
resuelto una reacción inmunológica. Más recientemente, las células T y B de memoria se
han subdividido aún más por su localización y sus funcionalidades diferenciales (Jameson
y Masopust,2018; Kumar et al., 2018).

Aunque no son ingenuas ni tienen memoria, las células T y B expresan moléculas

efectoras y poseen programas transcripcionales muy similares, su respuesta a la
estimulación secundaria de TCR o BCR difiere cualitativa y cuantitativamente (Akondy y
otros, 2017; Klein y otros, 2003). Por lo tanto, se plantea la siguiente pregunta: ¿cuáles
son los mecanismos responsables de una respuesta más eficaz y específica de los
linfocitos durante la infección con el mismo patógeno  Estas dos propiedades de la
respuesta inmunitaria adaptativa están mediadas por dos tipos de mecanismos
fundamentalmente diferentes: en primer lugar, la mayor magnitud y velocidad de la
respuesta está mediada por la programación epigenética, mientras que, en segundo lugar,
la especificidad de la respuesta está asegurada por la recombinación de genes de TCR y
BCR y la expansión clonal de subpoblaciones de células específicas tras el
reconocimiento del antígeno.

Programación epigenética en la memoria de Linfocitos

Para lograr una reactividad más rápida y pronunciada de los linfocitos T y B al reinfectarse
con el mismo patógeno, la regulación epignética es un sistema regulador ideal que
permite la funcionalidad diferencial de una célula sin perder su identidad. A nivel
molecular, los mecanismos epigenéticos son esenciales para la regulación de la expresión
génica (Jaenisch y Bird, 2003). Las metiltransferasas de ADN, la remodelación de la
cromatina y las enzimas modificadoras de la histona modifican la estructura de la
cromatina en los elementos reguladores de los genes y regulan la accesibilidad del ADN
para la maquinaria transcripcional. (Houri-Zeevi y Rechavi, 2017). Notablemente, una vez
inducidos, los cambios epigenéticos persisten en el tiempo y se preservan a través de las
divisiones celulares, reflejando el pasado de una célula y permitiéndole pasar estos
''recuerdos'' a una célula hija. Por lo tanto, la regulación epigenética podría no sólo ser un
sello distintivo de los procesos de desarrollo-mental y de diferenciación, sino que explica
molecularmente el sello celular de la memoria de las células T y B, a saber, una mayor
magnitud y un inicio más rápido de la respuesta. Es importante que la regulación
transcripcional y epigenética también controle la proliferación celular y la expansión clonal,
un proceso clave de la memoria de las células T y B.

Recientemente, el Programa Alemán del Epigenoma (DEEP) generó un conjunto de datos

epigenéticos de todo el genoma para las células CD4+T humanas periféricas, centrales y
con memoria efectora (Durek et al.,2016). Este estudio mostró una pérdida progresiva de
la metilación del ADN, la marca epigenética asociada principalmente con el silenciamiento
de los genes, de las células CD4+T de la memoria periférica a la central y a la memoria
efectora. Muchos elementos reguladores que mostraron disminuciones en la metilación
del ADN durante la transición de las células CD4+T a las de memoria se vincularon a
genes de los que se sabe que participan en la diferenciación de las células CD4+T, como
el T-bet, las subunidades del receptor IL2 y el RUNX3. Los cambios en la metilación del
ADN también acompañan a la diferenciación de las células CD8+T ingenuas en células de
memoria. Curiosamente, se demostró que la metilación del ADN se enriquece en los loci
que codifican los genes característicos de las células T ingenuas, como CD62L o CCR7.
A la inversa, los genes asociados a las células CD8+T de memoria, incluidos los T-bet y
los EOMES, muestran una metilación del ADN enriquecida en las células CD8+T
ingenuas, lo que también sugiere que la regulación thatepigenética permite una expresión
genética diferencial entre las células T ingenuas y las de memoria (Abdelsamed y otros,
2017; Youngblood y otros, 2017). Si la pérdida de metilación del ADN es uno de los
mecanismos epigenéticos que permiten a las células T de memoria reaccionar más
rápidamente y con mayor magnitud, se propondría que los loci genéticos para las
moléculas efectoras de las células T se desmetilen en las células T de memoria, pero no
en las células T ingenuas. De hecho, los loci de los genes responsables de la función
efectora de las células CD8+T, como el IFNg, el Per-forin, el GranzymeB (GZMB) y el
GZMK, se metilan en las células CD8+T ingenuas y se desmetilan en las células CD8+T
de memoria. Además, el perfil de metilación permanece en gran medida inalterado
durante la proliferación homeostática de las células CD8+T de memoria en ausencia de
un antígeno.

También se ha observado un reordenamiento del ADN metílico durante la diferenciación

de las células B ingenuas en células B del centro germinal (GC) y en células de memoria,
con cambios más profundos entre las células B ingenuas y las GC que entre las células
GC y las células de memoria y plasma (Kulis y otros, 2015; Lai y otros, 2013). De hecho,
las células de memoria B y las células plasmáticas, aunque relativamente distintas desde
el punto de vista transcripcional, poseen ADN-metilos similares, mientras que las células
ingenuas y de memoria B muestran más diferencias en los ADN-metilos a pesar de sus
programas transcripcionales similares. Además, entre las regiones metiladas
diferentemente se encuentran los sitios de unión del factor de transcripción enriquecido
(TF), especialmente los que participan en la diferenciación de las células B (Kulis y otros,
2015; Lai y otros, 2013). Estas observaciones sugieren que la disminución de los niveles
de metilación del ADN en los elementos reguladores de las moléculas efectoras refleja la
historia del encuentro con el antígeno y facilita una expresión más rápida y pronunciada
de los genes efectores al reencontrarse con el antígeno.

La metilación del ADN no es la única modificación epigenética que cambia durante la

activación de las células T y B ingenuas y persiste en las células inmemoriales. Además,
los patrones de modificación de las histonas en los elementos reg-ulatorios permiten
predecir el estado de la expresión genética posterior. Varios estudios abordaron estos
cambios durante la diferenciación de las células T. Un análisis a nivel de todo el genoma
de las modificaciones de las histonas (H3K4me1, H3K4me3 y H3K27ac) en células T
CD4+ nativas, de memoria central y de memoria efectoras reveló que los loci que
codifican varias citoquinas, incluyendo IFNg, IL4, IL13, IL17 y IL22, están enriquecidos en
la activación de marcas de histonas en comparación con las células nativas. Además, se
inducen más rápidamente en la memoria que en las células T ingenuas tras la
estimulación (Barskiet al., 2017; Durek et al., 2016). Se observaron patrones similares en
los loci que codifican los factores de transcripción T-bet y RORC, conocidos como
importantes reguladores de las moléculas efectoras inducidas por las células CD4+T
inmemoriales tras la estimulación, que, por ejemplo, impulsan la expresión de los factores
de transcripción T-bet y IL17, respectivamente. Además, existe una correlación positiva
entre la ganancia de H3K4me3 en las células T de memoria CD4+ en los loci de genes
que son más inducibles en las células de memoria que las células T ingenuas, lo que
sugiere su estado de equilibrio en las células de memoria.

FIGURA 4
Figura 4  Especificidad de la memoria inmunológica: Reconocimiento antigénico y expansión clonal

La memoria inmune adaptativa clásica es inducida por la presentación de antígenos a linfocitos especializados
en los nódulos linfáticos. Después de la proliferación, la eliminación del patógeno y la contracción, un
pequeño número de linfocitos de memoria persiste para asegurar la memoria específica a largo plazo del
patógeno objetivo.

Además, se han realizado estudios epigenéticos sobre poblaciones de células CD8+T

(Henning et al., 2018). Se observó la pérdida de las marcas de histonas H3K4me3 y
H3K9ac que se activan y la ganancia de H3K27me3 que se suprimen en los genes
relacionados con la célula CD8+T (como FOXO1, KLF2, LEF yTCF7), mientras que la
pérdida de H3K27me3 y/o la ganancia de H3K4me3 se encontraron en los genes que
codifican las moléculas efectoras (como Eomes, TNFa, IFNg, GZMB, CD27, BLIMP1,
CCR7, o SELL) en las células de memoria (Araki et al., 2008; Russ et al., 2014).
Curiosamente, la activación de la modificación del H3K9ac se incrementó en las células
de memoria en los lugares de los genes que forman parte de las vías de señalización
aguas abajo del TCR. Esto sugiere que no sólo las moléculas efectoras, sino también la
transducción temprana de la señal pueden aumentar rápidamente la experiencia de los
antígenos en las células T de memoria (Rodriguezet al., 2017). Si este efecto es también
responsable de la mayor magnitud observada en las células T de memoria requiere una
mayor inversión.

Además, se demostró que la activación de las histonas modificadas H3K4me1 y H3K27ac

se enriquecía en células efectoras y de memoriaCD8+T en los loci de genes inducidos por
la activación de las células nativas, IL7r e Id2, por ejemplo (Yu y otros, 2017)(Cromptonet
al., 2016). Al igual que las células CD4+T, los genes altamente inducibles por la
estimulación de las células CD8+T de memoria se caracterizaron por las modificaciones
H3K4me3 enriquecidas y H3K27me3 agotadas en sus respectivos loci génicos cuando se
compararon con las células ingenuas (Arakiet al., 2009; Russ et al., 2014). Además, la
distribución a nivel del genoma de las marcas H3K4me3 y H3K27me3 en las células de
memoria era más similar a la de las células CD8+T ingenuas (Cromp-ton et al., 2016;
Russ et al., 2014).

Un grupo interesante de células que podrían tender un puente entre las células T
ingenuas y las células T efectoras son las recientemente descritas células CD8+ T(scm)
de memoria como células madre. Las Tscm poseen un fenotipo parcialmente ingenuo
(CD44 CD62Lhi) y características de memoria: alta expresión de IL2Rb+y CXCR3+,
mayor potencial de proliferación y liberación de citoquinas en respuesta a la estimulación
antigénica (Gattinoni et al., 2011; Gattinoni et al., 2009;Zhang et al., 2005), y dependencia
de IL-15 e IL-7 para la renovación homeostática (Cieri et al., 2013). El desarrollo de las
célulasTscm también se acompaña de cambios epigenéticos (Abdel-samed et al., 2017;
Akondy et al., 2017). El análisis de la modificación transcriptómica y de la histona en los
Tscms humanos indica que esta población celular consiste en un continuo de desarrollo
desde células Tscm ingenuas hasta células T efectoras y de memoria. Crompton y otros
mostraron una progresiva regulación ascendente y descendente de los genes de firma de
las células T ingenuas, Tscm y efectoras a las células T de memoria, acompañada de una
progresiva adquisición de H3K4me3 y la pérdida de las marcas de histona H3K27me3
(Cromp-ton y otros, 2016). Los cambios en la estructura de la cromatina se ampliaron aún
más con el análisis del metiloma del ADN, que mostró una pérdida progresiva de la
metilación del ADN durante el desarrollo de células Tscm a partir de células T ingenuas
(Abdelsamed et al., 2017), lo que indica que los Tscm proceden de células T ingenuas.
Sin embargo, esta hipótesis se vio confirmada por la observación de células T CD8+ de
larga vida generadas en individuos vacunados contra la fiebre amarilla, que los autores
proponen que el Tscm se genera a partir de células T efectoras (Akondyet al., 2017).
Aunque es necesario investigar mejor el origen del Tscm, está claro que la estructura de
la cromatina consiste en una base de respuesta de citoquinas mejoradas y potencial
proliferativo del Tscm.

Estos datos sugieren que el elevado potencial de expresión de un gen de las células T de
memoria está codificado en su estructura de cromatina y se asemeja molecularmente a
las características funcionales de una mayor magnitud y un inicio de respuesta más
rápido. Se obtiene principalmente a partir de la activación de células T ingenuas por
antígenos específicos, y luego se pretende en las células T de memoria durante la
homeostasis in vivo.

Se sabe menos sobre las modificaciones de las histonas en las células B ingenuas y de
memoria, pero la evaluación de H3K4me1, H3K4me3, H3K36 me 3,H3K27 me3, y H3ac
mostró que la subpoblación de células B humanas afeita perfiles epigenéticos muy
distintos y específicos. Se descubrió que la transición de las células B ingenuas a las
células B GC estaba asociada con la activación de las marcas histónicas H3K4me1,
H3K4me3 y H3ac en los genes inducidos durante la formación de GC y con la pérdida de
estas marcas en los genes que se silencian (Zhang et al., 2014b). A pesar de que se
dispone de pocos conocimientos sobre los cambios en los paisajes de modificación de la
histona durante el compromiso de las células B con los subconjuntos de memoria, varios
estudios muestran la importancia de las enzimas modificadoras de la histona en la
formación de células B de memoria.

Las nuevas investigaciones también han arrojado luz sobre las enzimas y los mecanismos
responsables de la programación epigenética de la memoria en los linfocitos. La proteína
de dedo de zinc (MOZ) de la leucemia monocítica de la acetil transferasa histónica es un
modificador de histonas que se ha comprobado que es importante para la formación
adecuada de GC y de células B de memoria (Good-Jacob-son et al., 2014). La MOZ es
necesaria durante la activación de las células B y se sugirió que la modificación de las
histonas inducida por la MOZ durante una respuesta primaria puede alterar la dinámica de
las respuestas secundarias al afectar al repertorio de células B de memoria. Como la
metilación del ADN desempeña un papel en la mutación de la formación de células B de
memoria del ADN , la metilatransferasa 3 beta (Dnmt3b) se correlaciona con la falta de
plasma y de células B de memoria en el síndrome de FIC (inmunodeficiencia,
inestabilidad del centrómero y síndrome de anomalías faciales) (Blanco-Betancourt y
otros, 2004; Hansen y otros, 1999; Xu y otros, 1999).

La supresión de Dnmt3 en las primeras fases de la diferenciación de las células efectoras

CD8+T dio lugar a una disminución de los niveles de metilación del ADN y a la
reexpresión de los genes asociados con el estado de las células ingenuas, con lo que se
atenuó la formación de células de memoria (Youngblood y otros, 2017). En las células
CD4+T, varias enzimas modificadoras de la histología, entre ellas la metiltransferasa
H3K9 SUV39H1 y la demetasa JumonjiDomain que contiene 3 (Jmjd3) H3K27, controlan
el compromiso de las células T ingenuas con las células efectoras mediante la regulación
de las citocinas efectoras y la expresión del factor de transcripción. En ausencia
deSUV39H1 o Jmjd3, una vez comprometidas las células Th1, Th2 o Th17 comienzan a
reexpresar citoquinas de otro linaje, lo que sugiere que se requieren enzimas
modificadoras de la histona en las células CD4+T para''recordar'' sus programas
transcripcionales originales.

En conjunto, un gran conjunto de pruebas demuestra el importante papel que desempeña

la programación epigenética para mediar los cambios en la magnitud y la cinética de los
linfocitos T y B durante la inducción de la memoria inmunológica (figura 3).

La segunda propiedad importante de la memoria inmunológica adaptativa está

representada por la especificidad de las respuestas. Está asegurada por la expresión de
receptores altamente específicos e inmunoglobulinas (Ig) por las células T y B. Para ser
eficaz, la respuesta inmunológica altamente específica requiere una gran diversidad de
receptores y anticuerpos, lo que se logra mediante la reorganización somática de los
segmentos de genes que codifican el TCR y la Ig. En el proceso clásico de recomposición
de V(D)J, cientos de segmentos de genes, llamados variable (V), diversidad (D) y unión
(J), se ensamblan en un V-D-Jexon. Este proceso de ''cortar y pegar'' está impulsado por
las enzimas RAG (codificadas por los genes de recombinación-activación)
específicamente expresadas e indispensables para la maduración de los linfocitos. La
recombinación de V(D)J resulta en millones de TCR y variantes de anticuerpos que
pueden reconocer y neutralizar millones de antígenos diversos. Después de una
reorganización exitosa de su receptor, las células maduras B o T expresan BCR funcional
(compuesto de Ig de transmembrana) o TCR, respectivamente, listo para un encuentro
con el antígeno. La presencia de proteínas RAG está estrictamente asociada con el
proceso de reorganización del ADN, y la aparición de genes RAG durante la evolución se
ha considerado durante décadas como una piedra angular para el desarrollo de la
inmunidad adaptativa. Hasta la fecha, se han descrito homólogos de RAG en muchos
vertebrados con mandíbulas, pero no en vertebrados sin mandíbulas como las lampreas o
los peces bruja (Kumar et al.,2015). A pesar de la falta de genes de recombinación-
activación, la respuesta inmune de los vertebrados sin mandíbula presenta características
de inmunidad adaptativa. Ésta está mediada por los linfocitos portadores de receptores de
linfocitos variables específicos de antígeno (VLR) que surgen durante la reorganización
del ADN somático. Algunos VLR pueden ser secretados extracelularmente y servir como
anticuerpos.

El linfocito que lleva un receptor específico de antígeno sufre una expansión clonal al ser
activado por el antígeno enriquecido, lo que hace que el polo de las células inmunes de
aquellos que son capaces de reconocer el antígeno encontrado. La expansión clonal de
las células de la banda T activadas por el antígeno no sólo asegura una mejor defensa
durante la infección primaria, sino que también hace que la respuesta inmune sea más
eficiente en la infección secundaria por el mismo agente. El elevado número de células de
memoria y células plasmáticas productoras de anticuerpos generadas durante la
expansión clonal aumentan las posibilidades de un encuentro con el antígeno, haciendo
que la respuesta inmune secundaria sea mucho más rápida y eficiente (Campos y
Godson, 2003). Sin embargo, a pesar de los cambios en el número y la reubicación de las
células de memoria en sitios con mayores posibilidades de encontrarse con un antígeno
(Aiba et al., 2010; Sathaliyawala et al., 2013), podría haber cambios intrínsecos que
permitan a las células de memoria reaccionar más pronunciada y rápidamente a los
desafíos inmunológicos secundarios (Barski et al., 2017).

IMAGEN 5

Imagen 5 Un modelo propuesto de dos pasos para la evolución de la memoria inmunológica

El primer paso está representado por los antiguos procesos epigenéticos evolutivos que aseguran
una mayor magnitud de la respuesta a una segunda infección, y esto caracteriza tanto a la memoria
innata como a la adaptativa. El segundo paso evolucionó en los vertebrados y asegura que la
memoria sea altamente específica hacia un determinado patógeno, involucrando el desarrollo de
células de memoria específicas seleccionadas de un gran repertorio obtenido a través de la
recombinación de genes.

Un modelo evolutivo que implica dos pasos para el desarrollo de la memoria inmunológica

En esta perspectiva, volvimos a evaluar los diversos mecanismos responsables de la

inducción de las dos formas principales de memoria inmunológica: la memoria
inmunológica adaptativa clásica y la memoria inmunológica innata. Ambas formas se
caracterizan por una mejor respuesta del huésped después de la reinfección y han
evolucionado para aumentar las posibilidades de supervivencia del huésped en un
entorno lleno de microorganismos patógenos potencialmente letales.

Sobre la base de los datos presentados anteriormente, nos gustaría proponer un concepto
amplio como marco básico para comprender las propiedades de la memoria inmunológica
en varios grupos de organismos multicelulares. En este modelo, proponemos que la
memoria inmune es una característica general de la defensa del huésped de todos los
organismos vivos. La evolución de la memoria inmunológica en varios grupos de
organismos es un proceso continuo que comenzó con el desarrollo de mecanismos
epigenéticos responsables de aumentar la magnitud y la velocidad de la respuesta
inmunológica en el momento de la reinfección y continuó después con la acumulación de
especificidad en los vertebrados por mecanismos que incluyen la recombinación de genes
y la selección clonal. La amplificación de la magnitud y la cinética mediante el recableado
epigenético caracteriza, por tanto, una forma más primitiva de la memoria inmunológica
innata, mientras que tanto la mayor magnitud/cinética como la especificidad caracterizan
la refinada memoria inmunológica adaptativa en los vertebrados.

Esto no debe ser visto como un modelo estático, pero puede cambiar los descubrimientos
de la novela en los años venideros. Podemos imaginar, por ejemplo, que nuevas formas
de memoria inmune adaptable se describirán en animales invertebrados complejos. De
hecho, de acuerdo con las evaluaciones de que las ventajas de construir una memoria
inmune adaptativa son especialmente obvias en los organismos de larga vida, es
concebible, e incluso probable, que se describen formas de inmunidad adaptativa
específica también en algunos grupos de animales invertebrados complejos.

Desde una perspectiva molecular, necesitamos comprender mejor cómo se traducen los
cambios epigenéticos tras una activación inmunológica inicial para lograr respuestas
secundarias más pronunciadas con un inicio más rápido. ¿Cuáles son los mecanismos
epigenéticos que permiten tal adaptación en el comportamiento de las células inmunes?
¿Cuándo es beneficioso este comportamiento evolutivo? ¿Por qué sólo algunos estímulos
conducen a tal respuesta celular? Y, como consecuencia, ¿podemos identificar reglas que
nos permitan predecir las respuestas de la memoria inmunológica a una entidad química
determinada? ¿Cuáles son las situaciones de la vida moderna que desencadenan la
memoria inmune fuera de nuestra comprensión evolutiva? ¿Es la memoria inmune en
estas incidencias siempre perjudicial? Ejemplos muy recientes sugieren que una
inducción inesperada de la memoria inmunológica innata por parte de la Dieta Occidental
(Christ et al., 2018) o en el contexto de la enfermedad de Alzheimer (Wendeln et al., 2018)
muestran el lado negativo de un mecanismo inmunológico conservado por la evolución.
Además, ¿qué es para la memoria inmunológica innata inducida localmente, y cómo borra
estas memorias si es necesario?.

Otras cuestiones se refieren a la especificidad de los mecanismos epigenéticos y a los

cambios inducidos durante la inducción de la memoria inmunológica. ¿Por qué sólo están
afectados algunos loci genéticos, y son de ciertas clases? Mecánicamente, ¿cuáles son
las similitudes y diferencias entre los cambios epigenéticos observados inadaptados y la
memoria inmunológica innata? Una importante área de investigación futura será identificar
y describir las características de la memoria de las células no inmunes (por ejemplo, las
células epiteliales, las células estromales, etc.). De hecho, estudios muy recientes han
demostrado cambios a largo plazo mediados por la epigenética en los precursores
epiteliales (Naiket al., 2017; Ordovas-Montanes et al., 2018), con importantes funciones
en la defensa y regeneración de los tejidos. El uso de tecnologías recientemente
desarrolladas, incluida la secuenciación ómica unicelular, representará un importante
apoyo para responder a muchas de estas preguntas en la próxima década.

Por último, además de la mejor comprensión de la inmune memoria a nivel mecánico y

conceptual, esperamos que la descripción de la memoria tanto adaptativa como inmune
conduzca a un diseño más eficiente de las vacunas. De hecho, se puede prever que las
vacunas capaces de inducir ambas formas de memoria inmunológica al mismo tiempo
serían más eficaces. Para lograr este objetivo es fundamental comprender claramente los
procesos que impulsan la memoria inmunológica a todos los niveles.