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ar
REVISION SISTEMATICA: Acido valproico vs otras drogas
anticonvulsivantes o no tratamiento, para profilaxis de recurrencia
de convulsiones febriles
Dres. Mariano N. Lorenzo, Julián M. Reynoso
RESUMEN
Introducción: Las convulsiones febriles son el trastorno con-
vulsivo más común en niños menores de 5 años. Después de
una primera convulsión febril, alrededor del 33% de los niños
experimentan una o más recurrencias, y alrededor del 9% tienen
3 o más. Debido a que los riesgos asociados con las convul-
siones febriles simples son poco frecuentes, excepto la recu-
rrencia, y porque el número de niños que tienen convulsiones
febriles en los primeros años de vida es muy alto, una terapia
propuesta tendría que ser extremadamente baja en riesgos,
efectos adversos, de bajo costo y altamente efectiva. Objetivo
primario: Identificar y analizar la bibliografía relevante y dispo-
nible a la actualidad para evaluar si existe evidencia científica
que indique que el uso de ácido valproico es superior a otros
anticonvulsivantes para prevenir recurrencias de episodios de
convulsiones febriles en niños entre 6 y 60 meses. Objetivo
secundario: evaluar la seguridad de la administración de las
distintas medicaciones evaluadas, así como también los efectos
adversos presentados. Materiales y métodos: Se realizó una
revisión sistemática utilizando bases de datos de Medline, LI-
LACS, Cochrane y Google académico. Se analizaron mediante
las guías de J.A.M.A. los ECAs y metaanálisis que evalúen la
eficacia del uso del ácido valproico vs otros anticonvulsivantes
o el no tratamiento hasta diciembre 2012 en idiomas inglés-
español. Se incluyeron pacientes de 0 a 60 meses con un pri-
mer episodio de convulsión febril simple. Resultados: De 40
artículos encontrados, 20 se descartaron por no responder a la
pregunta, 6 por ser estudios de baja calidad metodológica, 7
fueron descartados por inaccesibilidad al texto original completo,
1 se descartó por no ser la población humana. Por lo que solo
quedaron 4 ECAs y 3 metaanálisis que compararon la eficacia
del uso de ácido valproico vs. otros anticonvulsivantes o no
tratamiento. Los resultados arrojaron discrepancias; en algunos
estudios el ácido valproico disminuyó el índice de recurrencia
de convulsiones febriles comparado con el no tratamiento, no
se encontró mayor eficacia frente a otras drogas anticonvulsi-
vantes, como diazepam o fenobarbital, mientras que en otros
no se encontró beneficio alguno. Conclusión: Si bien en algunos
estudios el ácido valproico disminuyó el índice de recurrencias,
se observó en otros que las recurrencias fueron mayores. Al
comparar la eficacia contra la de otras drogas anticonvulsivantes
las diferencias no fueron estadísticamente significativas. Por lo
tanto, no existe evidencia suficiente que permita recomendar o
no recomendar el uso de ácido valproico para la prevención de
las recurrencias de convulsiones febriles en niños con factores
de riesgo para el desarrollo posterior de epilepsia.
Palabras clave: Trastorno convulsivo, riesgo, niños.
Medicina Infantil 2017; XXIV: 262 - 267.
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TRABAJOS ORIGINALES
ABSTRACT
Introduction: Febrile seizures are the most common type of
seizures in children younger than 5 years. After the first febrile
seizure, around 33% of children have one or more recurrences,
and around 9% have three or more. Ask the risks associated
with febrile seizures are not common, except recurrences, and
because the number of children that have febrile seizures in
the first years of life is high, a treatment protocol should have
extremely low risks, have very few adverse effects, and should be
low cost and highly effective. Main aim: To identify and analyze
the relevant currently available literature to evaluate if there is
scientific evidence that shows that the use of valproic acid is
superior to other antiepileptic drugs to prevent recurrence of
febrile seizures in children between 6 and 60 months of age.
Secondary aim: To assess the safety of different medications used
as well as the adverse effects observed. Material and methods: A
systematic review of the literature using the data bases of LILACS,
Cochrane, and Google scholar. The analysis was conducted using
guidelines of the J.A.M.A., RCTs, and meta-analyses evaluating
the efficacy of valproic acid vs other antiepileptic drugs or no
treatment up to December 2012 in English and Spanish. Patients
0 to 60 months with a first simple febrile seizure were included.
Results: Of 40 articles identified, 20 were excluded as they did
not answer the question, 6 because of inadequate methodology,
7 because the complete original text could not be accessed, and
1 because of a non-human study population. Therefore, only 4
RCTs and 3 meta-analysis that compared the efficacy of valproic
acid vs other antiepileptic drugs or no treatment were included.
The results showed discrepancies: In some studies valproic
acid diminished recurrences of febrile seizures compared to no
treatment, no improved efficacy compared to other antiepileptic
drugs, such as diazepam or phenobarbital was found, while in
other studies no benefit whatsoever was found. Conclusion:
Although in some studies valproic acid decreased the recurrence
rate, others found that recurrences increased. When comparing
efficacy with other antiepileptic drugs, the differences were not
statistically significant. Therefore, there is not enough evidence
that justifies recommending or not recommending valproic acid to
prevent recurrence of febrile seizures in children with risk factors
to subsequently develop epilepsy.
Key words: Seizure disorder, risk, children.
Medicina Infantil 2017; XXIV: 262 - 267.
1- Médico Asistente del CAIPOH. 2- Médico Asistente CIM 61.
Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan
Recibido: 05/07/2107 – Aprobado: 19/07/2017.
Correspondencia: Mariano L. Lorenzo
Combate de los Pozos 1881, CP1245 - CABA.
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INTRODUCCION
Las convulsiones febriles (CF) son el trastor-
no convulsivo más frecuente en niños menores
de 5 años con una frecuencia del 2 al 4%, de
los cuales alrededor del 30 % presentan una o
más recurrencias de episodios1,2. Es un motivo de
consulta frecuente tanto en consultorios como en
la sala de emergencias de los hospitales. Es una
situación angustiante para los padres, sobre todo
en aquellos en los que se presentan recurrencias
de los episodios.
La Academia Americana de Pediatría define
a las convulsiones febriles como “episodios con-
vulsivos que se presentan en niños que cursan
con fiebre (temperatura mayor a 38ºC), de eda-
des comprendidas entre los 6 y 60 meses, que no
presentan una infección intracraneal, trastornos
metabólicos, o antecedentes de convulsiones afe-
briles1,2,3. Se subdividen en dos categorías: simples
y complejas. Las convulsiones febriles simples son
aquellos episodios que duran menos de 15 mi-
nutos, se generalizan (no tienen un componente
focal), y se presentan una vez en un período de
24 horas; mientras que las convulsiones febriles
complejas son prolongadas (> 15 minutos), pueden
o no ser focales, o aparecen más de una vez en
24 horas4,5.A pesar de la frecuencia de las convul-
siones febriles, no hay unanimidad de opiniones
acerca de las opciones para su manejo.
Para un niño que ha tenido una convulsión fe-
bril, potencialmente hay cuatro resultados adver-
sos que en teoría pueden ser modificados por un
agente terapéutico efectivo:
1) Afectación del coeficiente intelectual.
2) Aumento del riesgo de epilepsia.
3) Riesgo de recurrencia de convulsiones febriles.
4) La muerte4.
En cuanto a la disminución en el coeficiente
intelectual, el rendimiento académico o la falta de
atención en relación a las convulsiones febriles
recurrentes, Ellenberg, Nelson et al. estudiaron 431
niños que experimentaron convulsiones febriles
y no observaron ninguna diferencia significativa
en su aprendizaje en comparación con los niños
controles del mismo nivel. En un estudio similar de
Verity y col., 303 niños con convulsiones febriles
fueron comparados con los niños de control, y tam-
poco se observaron diferencias en el aprendizaje,
excepto en aquellos niños que tenían anomalías
neurológicas antes de su primera crisis.
La segunda preocupación, que es el aumento
del riesgo de epilepsia, es un tema más complejo.
Los niños con convulsiones febriles simples tienen
aproximadamente el mismo riesgo de desarrollar
epilepsia a los 7 años de edad, que la población
general (es decir, aproximadamente 1%) 1,3. Sin
embargo, los niños que han tenido múltiples con-
vulsiones febriles simples y eran menores de 12
TO Valproico Set 2017.indd 263
meses en el momento de su primera convulsión
febril, y/o tienen una historia familiar de epilepsia
tienen un mayor riesgo de desarrollar convulsiones
afebriles en la adultez (aproximadamente 2,4%)1,3.
A pesar de ello, ningún estudio ha demostrado que
el éxito del tratamiento de las convulsiones febriles
simples puede prevenir el desarrollo posterior de
la epilepsia, y actualmente no hay evidencia de
que las convulsiones febriles simples causen da-
ños estructurales en el cerebro. De hecho, es más
probable que el aumento del riesgo de epilepsia
en esta población sea el resultado de una predis-
posición genética aún no caracterizada4,5.
En contraste con el ligero aumento del riesgo
de desarrollar epilepsia, los niños con convulsiones
febriles tienen una alta tasa de recurrencia1,3,4. El
riesgo varía con la edad, los niños menores de 12
meses en el momento de su primera convulsión
febril simple tienen una probabilidad de aproxi-
madamente el 50% de tener convulsiones febriles
recurrentes2. Los niños mayores de 12 meses en
el momento de su primer evento tienen una proba-
bilidad de aproximadamente el 30% de presentar
un segundo episodio de convulsión febril.
En cuanto al último punto existe un riesgo teó-
rico de que un niño muera durante una convul-
sión febril simple como resultado de una lesión
documentada, aspiración, o arritmia cardíaca; sin
embargo, nunca ha sido reportado un caso de este
tipo1,2,5,6.
En resumen, con la excepción de una alta tasa
de recurrencia, no han sido identificados efectos
a largo plazo de las convulsiones febriles. Debido
a que los riesgos asociados con las convulsiones
febriles son pocos frecuentes, excepto la recurren-
cia, y porque el número de niños que tienen con-
vulsiones febriles en los primeros años de vida es
muy elevado, una terapia propuesta tendría que
ser extremadamente baja en riesgos, efectos ad-
versos, de bajo costo y altamente efectiva5,6.
OBJETIVOS
El objetivo primario de esta revisión sistemática
es identificar y analizar la bibliografía relevante y
disponible a la actualidad para evaluar si existe
evidencia científica que indique que el uso de ácido
valproico sea superior a otros anticonvulsivantes
para prevenir recurrencias de episodios de convul-
siones febriles en niños entre 6 y 60 meses.
El objetivo secundario es evaluar la seguridad
de la administración de las distintas medicaciones
evaluadas, como así también los efectos adversos
presentados.
MATERIALES Y METODOS
a) Búsqueda bibliográfica
Se realizó una revisión de la literatura utilizando
la base de datos Medline and PreMedline (OivdSP
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interface), Cochrane Library (Wiley interface), Li-

lacs e incluyendo Scholar Google como buscador
Referencias identificadas Referencias identificadas
de literatura gris. También se utilizó el servicio de por otra vía.
en la búsqueda
búsqueda bibliográfica de las bibliotecas de los (n=30)
bibliográfica (n=70)
Hospitales Garrahan y Británico y la de la Sociedad
Argentina de Pediatría. Como estrategia de bús-
queda se utilizaron las siguientes palabras (tanto
en inglés como en español) combinadas: “valproic Referencias finales luego de
acid”, “sodium valproate”, “febrile seizures”, “febrile eliminar los duplicados
convulsions”, “prophylaxis”, “children”, “recurrent (n=40)
febrile seizures”.
Se limitaron todas las búsquedas a laliteratura
en español y en inglés, y a artículos referidos a Estudios excluidos
niños de 0 a 60 meses que poseen diagnóstico de desde el resumen
primer episodio de convulsión febril hasta diciem- (n=20)
bre de 2013.
Los artículos utilizados fueron sometidos a un
Estudios excluidos por
análisis crítico bajo las “Guías para los usuarios de la imposibilidad de acceso
literatura médica”, basados en las guías de J.A.M.A. a texto original (n=7)

b) Proceso de selección de estudios

Se incluyeron todos los ensayos controlados
aleatorizados (ECAs) y revisiones sistemáticas
encontrados que compararon la eficacia del ácido
valproico vs. otras drogas anticonvulsivantes o no
tratamiento para disminuir el índice de recurren-
cias de convulsiones febriles simples en niños de
0 a 60 meses. El objetivo final primario fue lograr
la disminución de recurrencias de convulsiones
febriles definida por ausencia de episodios convul-
sivos en contexto de síndrome febril, sin infección
intracraneal documentada, trastornos metabólicos,
o antecedentes de convulsiones afebriles. Se eva-
luó también la incidencia de eventos adversos en
aquellos estudios en los que se describieron.
c) Evaluación y síntesis narrativa y cuantitativa
Se realizó una evaluación de cada estudio in-
cluido; se extractaron las características de cada
uno de ellos (diseño, participantes, intervenciones,
resultado). Para la síntesis cuantitativa, se utilizó
el indicador riesgo relativo con sus intervalos de
confianza del 95%.
RESULTADOS
La búsqueda bibliográfica dio como resultado
70 artículos encontrados y se restaron 30 luego
de eliminar las duplicaciones de la búsqueda. Del
análisis de sus resúmenes, 20 se descartaron por
no responder a la pregunta, 6 por ser estudios de
baja calidad metodológica, 7 fueron descartados
por inaccesibilidad al texto original completo, 1 se
descartó por no ser la población humana. Por lo
que solo 4 ECA y 3 metanálisis cumplieron con los
criterios de inclusión (Figura 1).
La Tabla 1 presenta una síntesis de las carac-
terísticas más relevantes que describen los siete
estudios seleccionados.
Estudios excluidos por
baja calidad
metodológica
(n=6)
Estudios excluidos por
no ser la población
humanos (n=1)
Estudios incluidos en
la revisión sistemática
n = 7'
Figura 1: Flujograma de la búsqueda bibliográfica y selección
de artículos.
CONCLUSION
Tras el análisis de los estudios incluidos de di-
ferente calidad metodológica y de diferente diseño
concluimos que si bien se observó en algunos de
los trabajos que el ácido valproico disminuyó el
índice de recurrencias comparado con el no trata-
miento, existieron estudios en los que se observó
que las recurrencias fueron mayores en el grupo
que recibió ácido valproico que en el grupo control.
Cuando se comparó la eficacia del ácido valproico
contra otras drogas anticonvulsivantes como el dia-
zepam intermitente o el fenobarbital, las diferencias
no fueron estadísticamente significativas.
Teniendo en cuenta los efectos adversos que
pueden presentarse por el uso de esta droga anti-
convulsivante, si bien algunos son infrecuentes, los
beneficios en cuanto a la eficacia en la disminución
de las recurrencias no son claras.
Por lo tanto, no existe evidencia suficiente que
permita recomendar o no recomendar el uso de

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TABLA 1

Estudio Diseño Población Objetivo Intervención Resultados Evaluados

Ngwane, B. Ensayo 64 niños de 6 Primario: estimar la Ácido valproico El grupo que recibieron AVP
(1980) clínico a 18 meses (20 disminución de recurrencias (AVP) presentó RA: 5.5% con RR de 0,16
aleatorizado, niños recibieron de convulsiones febriles vs. fenobarbital (IC 95% 0,02- 0. 89) por lo que fue
controlado y AVP, 23 niños Secundario: estimar la (FB) significativo el beneficio
doble ciego. Fenobarbital, seguridad y efectos vs. no tratamiento Grupo que recibieron FB presentó
21 niños no adversos (EA). RA de 19% con RR 0,57 (IC 95%
tratamiento.) 0,19 – 0.97) por lo que se obtuvo
beneficio estadísticamente. Grupo
Placebo presento RA: 33%.
El 20%(5) de los niños tratados con
FB desarrollaron EA
(hiperactividad e insomnio) y 2 de
ellos fueron retirados del ensayo.
El 20% (4) de los niños tratados con
ácido valproico desarrollaron EA
(diarrea severa), 2 fueron retirados
del ensayo.

Wallace, SJ. Ensayo 121 niños de Primario: evaluar la Ácido valproico El RA de recurrencia para AVP fue
(1980) clínico 6 a 42 meses. disminución recurrencias de vs fenobarbital de 10% con RR de 0.35 (IC 95%
aleatorizado, (48 recibieron convulsiones febriles vs no tratamiento. 0,28 – 0,67)
controlado. AVP, 46 Feno- medidas como semestres libres El RA para FB fue de 8%, con un RR
barbital, y 27 de recurrencias. de 0.38 (IC 95% 0.22 – 0.54 p<0,02)
placebo.) Secundario: evaluar los efectos NNT: 5 para ambos (5 semestres
adversos. para tener 1 semestre libre de
recurrencias)
En los pacientes con placebo el RA
de recurrencia fue del 38%
Los efectos adversos encontrados
fueron deterioro del
comportamiento, siendo este más
frecuentemente reportado bajo
tratamiento con FB, que con Ácido
Valproico.

Lee, K. Ensayo 231 niños Primario: evaluar si el tra- Acido valproico *Grupo Alto Riesgo:
(1986) clínico, no totales. tamiento profiláctico de las vs diazepam Grupo no tratado: RA de recurrencia
aleatorizado, *Alto Riesgo: convulsiones febriles se puede vs no tratamiento del 60%.
controlado. 119 niños entre limitar a niños que tienen más Grupo AVP: presentó RA 26%
6 meses y 6 alto riesgo de recurrencia. Los con RR de 0,43 (IC95% 0,24-0,76
años pacientes se dividieron en dos p<0,01). RRA: 54% NNT: 3
(50 niños grupos “alto riesgo” (*Niños Grupo diazepam: RA 20% de recu-
recibieron < de 14 meses. *niños con una rrencia con RR 0,34 (IC95% 0,17-
AVP, 44 niños convulsión compleja, *niños < 0,66 p<0,01). RRA: 40%. NNT: 2
Diazepam, 25 de 36 meses de edad con una *Grupo Bajo Riesgo: el RA de
no recibieron historia familiar de convulsio- recurrencia fue de 23%
profilaxis) nes febriles) o “bajo riesgo” (los Conclusión: la profilaxis continua
*Bajo Riesgo: que no cumplían los criterios con ácido valproico o la adminis-
112 niños sin anteriores). Seguimiento por tración intermitente de diazepam
profilaxis 1 año. fueron eficaces en la prevención
de la recurrencia de convulsiones
febriles en los pacientes del grupo
de “alto riesgo”; sin diferencias
estadísticamente significativas entre
ambos fármacos.

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Estudio Diseño Población Objetivo Intervención Resultados Evaluados

Newton, R. Metaanálisis 6 ECCA de FB Primario: estimar la disminu- Ácido valproico EL RA para el grupo AVP fue del
(1988) y 4 estudios de ción recurrencias de convul- vs no tratamiento 33% mientras que el RA del grupo
AVP siones febriles en los estudios fenobarbital control fue del 26%.El Odds Ratio
(813 Niños analizados vs no tratamiento (OR) fue de 1,42 (IC 95%: 0,85 –
entre 6 a 60 2,36), por lo que no se observó un
meses: 145 beneficio.
recibieron AVP, En cuanto a FB el RA fue de 22%;
296 recibieron en el grupo control RA fue de 25%,
FB y 372 no el OR fue de 0,8 (IC 95%: 0,53 –
tratamiento) 1,20); por lo que no se observó un
beneficio. El análisis no muestra
ningún beneficio en utilizar drogas
anticonvulsivantes.

Mckinlay, I Ensayo 151 niños de 6 Primario: evaluar la reducción Ácido valproico Grupo AVP: presentó un RA del 40 %,
1989 clínico a 72 meses de la recurrencia de vs fenobarbital con un RR de 1.73 (IC 95 % 0.96-5)
aleatorizado, (41 niños episodios convulsivos febriles vs no tratamiento Grupo Fenobarbital: el RA fue del
controlado. recibieron en niños con factores de riesgo 29% con un RR de 1.26 (IC 95%
Fenobarbital, de recurrencia (*un episodio 0.55-3.34)
50 niños convulsivo febril en el primer Grupo sin tratamiento: RA del 23%.
recibieron año de vida, *2 o más eventos Conclusión: no sólo no se encontra-
AVP, y 60 sin en el curso de 2 años, y/o ron beneficios en el uso de estos dos
tratamiento *antecedente de convulsión fármacos, sino que presentaron más
febril compleja) a partir del recurrencias.
tratamiento profiláctico con Además se registró una tasa de efec-
drogas anticonvulsivantes. tos adversos del 61% en el grupo
del Fenobarbital (25/41 pacientes),
mientras que en el grupo del ácido
valproico presentó una tasa del 24 %
de efectos adversos (12 /50).

Rantala, H. Metaanálisis 7 ECA. En 3 de Primario: evaluar la eficacia de Acidovalproi- El trabajo analizado en pacientes
(1997) ellos se utilizó varios fármacos en la co (AVP) vs. que recibieron ácido valproico
fenobarbital, prevención de la recurrencia Placebo presentó un RR de 0.09 (IC95%
en 3 diazepam de las convulsiones febriles Fenobarbital vs 0.01, 0.78, p=0.01). Con un
yen 1 ácido simples. placebo. NNT = 4.
valproico. Diazepam vs Fenobarbital vs placebo, con un RR
placebo. de 0.54, (IC 95% 0.33 a 0.90,
p = 0.01); con un NNT = 8.
Diazepam intermitente vs placebo
(RR= 0.81, IC 95% 0.54 a 1.22,
p = 0.31)
Conclusión: los autores observaron
efecto beneficioso en el uso de ácido
valproico, sin embargo, debido a
los efectos adversos conocidos, no
pueden recomendar su uso.

Offringa; M Metaanálisis 5 ECA. Primario: evaluar la Acido valproico En cuanto al uso de AVP se obtuvo
(2012) (303 niños de 6 eficacia de varios fármacos en vs. no tratamiento que el RR fue 0,88 (IC 95%
a 36 meses) la prevención de la recurrencia o placebo 0,48 – 1,81).
de convulsiones febriles. Conclusión: no se observó beneficio
con el uso de esta droga versus el
placebo o el no tratamiento.

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ácido valproico para la prevención de las recurren-
cias de convulsiones febriles en niños con factores
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