DISLIPIDEMIA

ENDOCRINOLOGIA
DR. NIKOS CHRISTO SECCHI NICOLÁS

VANESSA ESPIRITU GONZALEZ | S15002287 | OCTUBRE 2019

 Universidad Veracruzana 6
Facultad de Medicina

DISLIPIDEMIAS
Las dislipidemias son enfermedades asintomáticas, detectadas por
concentraciones sanguíneas anormales de colesterol, triglicéridos y/o
colesterol HDL.
Hipercolesterolemia familiar. La hipercolesterolemia familiar es una
enfermedad hereditaria, de transmisión autosómica dominante, debida a
mutaciones del gen del receptor de las LDL (o apo-B100/E), lo que provoca
su alteración funcional y, en consecuencia, la acumulación de LDL en el
plasma. Es la enfermedad monogénica más frecuente.

Epidemiología
Las dislipidemias de mayor prevalencia en la población mexicana son:
hipoalfalipoproteinemia (colesterol HDL < 40 mg/dL), hipercolesterolemia
(colesterol total ≥ 200 mg/dL) e hipertrigliceridemia (triglicéridos ≥ 150 mg/dL).
El costo económico del tratamiento de las dislipidemias es elevado, pero
resulta menor que el de las enfermedades cardiovasculares que previene.

Etiología
La causa de esta hipercolesterolemia es una alteración funcional del receptor
LDL secundaria a mutaciones en el gen que codifica su síntesis.
Se han descrito mutaciones con ganancia de función en la proteína PCSK9,
encargada de la hidrolisis del receptor, que causan cuadros clínicos y
metabólicos indistinguibles. El receptor LDL es una proteína ubicada en la
membrana de la mayoría de las células del organismo.

FISIOPATOLOGÍA

Metabolismo de las lipoproteínas

Transporte de los lípidos exógenos

Los triglicéridos de la grasa de la dieta son hidrolizados en la luz intestinal por

la lipasa pancreática para formar ácidos grasos y 2-monoglicéridos. Junto al
colesterol de origen alimentario y biliar y ácidos biliares se integran en
micelas que facilitarán su absorción. El colesterol penetra en el enterocito a
través de un transportador específico de membrana, el Nieman Pick C1 Like
1 (NPC1L1). En el enterocito se forman triglicéridos y el colesterol, por acción
de la acilcoenzima A-colesterol-aciltransferasa (ACAT), se esterifica. Las
moléculas de colesterol no esterificadas son expulsadas a la luz intestinal a

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través de ATP binding cassette (ABC)G5/G8. Los triglicéridos, el colesterol

esterificado, la apolipoproteína B48 y otras (apo-AII, apo-AIV y apo-C) se
integran en los quilomicrones. Estos se secretan al sistema linfático a partir
del cual alcanzan el conducto torácico y, finalmente, el torrente circulatorio.
En este recorrido pierden apo-AI y AIV y adquieren apo-C, especialmente
apo-CII, cofactor de la lipoproteín-lipasa (LPL), y apo-E, necesaria para su
interacción con los receptores de las células hepáticas. Los quilomicrones
maduros circulantes entrarán en contacto con la LPL, una enzima fijada en la
membrana de las células del endotelio capilar de ciertos tejidos como el
adiposo, el muscular y otros. Su acción consiste en hidrolizar los triglicéridos
de los quilomicrones, lo que permite que los ácidos grasos derivados de ellos
penetren en el tejido adiposo y en el tejido muscular para el almacenamiento
y producción de energía. Las partículas residuales finalizan su etapa
metabólica en el hígado, internalizadas a través de la denominada proteína
relacionada con el receptor LDL (LRP) que se une a la apo-E.

Transporte de los lípidos endógenos

En el hepatocito, los ácidos grasos que no siguen la vía oxidativa pasan a

formar triglicéridos que, junto a ésteres de colesterol, forman las VLDL; para
ello se precisa la síntesis de apoproteínas, B100, C y E. Las VLDL alcanzan
el torrente circulatorio, donde ceden apo-C y apo-E a las HDL e
interaccionan, al igual que los quilomicrones, con la LPL. Esta enzima
provoca la deslipidación de la partícula, de lo que resulta una partícula de
menor tamaño denominada IDL. Las IDL pueden internalizarse directamente
por los hepatocitos o bien dar origen a las LDL mediante la intervención de la
lipasa hepática. Las LDL son muy ricas en ésteres de colesterol y contienen
una única molécula de apo-B100. La regulación de la síntesis de LDL es muy
compleja e intervienen factores ambientales, fundamentalmente dietéticos, y
genéticos. La función básica de las LDL es transportar colesterol a los tejidos
periféricos y también al hígado, donde se catabolizan.

Las LDL interaccionan con dichas células mediante un receptor altamente

específico, el receptor LDL o de apo-B100/E (v. más adelante
Hipercolesterolemia familiar). Factores dietéticos, endocrinológicos,
farmacológicos y genéticos pueden modificar la expresión y, por
consiguiente, la actividad del receptor LDL. El receptor LDL es una proteína
transmembrana que se une a la apo-B100, tras lo cual se internaliza toda la
partícula LDL y se libera el colesterol en el interior de la célula para ejercer la
regulación del metabolismo endógeno del mismo.

De forma paralela a la síntesis del receptor LDL se sintetiza la enzima

PCSK9, un mecanismo de autocontrol, que inhibe el receptor LDL.
Mutaciones asociadas a una ganancia de función son causa de
hipercolesterolemia y viceversa. Las LDL pueden sufrir catabolismo por otras

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vías independientes a las del receptor LDL que adquieren importancia en

ciertas circunstancias patológicas.

Transporte centrípeto de colesterol

El transporte desde los tejidos periféricos al hígado se denomina centrípeto y

está mediado principalmente por las HDL. Las HDL nacientes adsorben
colesterol de las membranas celulares a través de la acción de la ATP
binding cassette tipo A1 (ABC A1). Por acción de la lecitín-colesterol-
aciltransferasa (LCAT) se esterifica el colesterol. Las partículas circulantes
más densas se denominan HDL3. Estas también absorben colesterol de los
tejidos periféricos a través de ABCG1. Con la incorporación de más ésteres
de colesterol por la acción continuada de la LCAT, se convierten en HDL2.
Las HDL2, como ya se ha mencionado, transfieren ésteres de colesterol a
otras partículas lipoproteicas; para ello es de gran importancia la acción de la
proteína transportadora de ésteres de colesterol (PTEC), y a cambio reciben
triglicéridos. También transfieren ésteres de colesterol a células de tejidos
esteroidogénicos y al hígado mediante la interacción con receptores
específicos como SR B1. Múltiples estudios epidemiológicos muestran una
relación inversa entre las concentraciones del colesterol de las HDL y la
predisposición a sufrir ateromatosis coronaria.

Clasificación
- Hipercolesterolemia autosómica recesiva
Es una alteración que en su forma homocigota se expresa de forma parecida
a la hipercolesterolemia familiar homocigota. En este caso los progenitores
(heterocigotos obligados) tienen cifras de colesterol normales. Se debe a la
mutación de la proteína LDLRAP1 (ARH) necesaria para el anclaje del
receptor LDL a la clatrina en la membrana.
- Hiperlipemia familiar combinada
Esta entidad puede expresarse con hipercolesterolemia aislada; sin embargo,
se describe en detalle más adelante en hiperlipemias mixtas primarias.

- Hipercolesterolemia poligénica
Representa el 80% de las hipercolesterolemias primarias. Es una entidad mal
definida, caracterizada por una especial predisposición a presentar
hipercolesterolemia aislada, en la que intervienen factores ambientales en
interacción con diversos factores genéticos (poligenica).
En los pacientes afectos se ha demostrado una mayor síntesis de LDL y una
menor tasa catabólica. Probablemente existen factores poligenicos que

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interaccionan con factores ambientales, especialmente con la dieta, lo que

facilita la expresión de la alteración lipídica.
La enfermedad es asintomática y se detecta mediante la determinación de las
concentraciones de colesterol total y LDL-colesterol en plasma. No es una
enfermedad per se, sino que debe considerarse un factor de riesgo para
padecer una afección isquémica coronaria. A diferencia de los pacientes con
hipercolesterolemia familiar, el colesterol total no suele ser muy superior a los
300 mg/dL (7,8 mmol/L) y la media es de alrededor de 265 mg/dL (6,8
mmol/L). Estas concentraciones estan elevadas debido a las particulas LDL.
Los valores de triglicéridos suelen ser normales y la fracción HDL puede estar
algo disminuida.

Cuadro clínico y exploración física

El dato clínico más característico de la hipercolesterolemia familiar es la
deteccion de concentraciones elevadas de colesterol en plasma.
Hasta la adolescencia el LDL-colesterol suele presentar valores medios de
230 mg/dL (5,9 mmol/L), por lo que el diagnostico se debe plantear ante
valores superiores a 164 mg/dL (4,2 mmol/L) de LDL-colesterol.
En los individuos adultos los valores medios de colesterol total son de
alrededor de 330 mg/dL (8,5 mmol/L) y pueden oscilar entre menos de 270 (7
mmol/L) hasta más de 400 mg/dL (10,3 mmol/L), lo que equivale a unas cifras
de LDL-colesterol entre 220 y 320 mg/dL (5,7 y 8,3 mmol/L). Las
concentraciones de HDL-colesterol suelen ser normales, aunque con
tendencia a ser más bajas, lo que empeora el pronóstico de estos pacientes.
La concentración plasmática de triglicéridos suele ser normal, aunque el 10%
de los pacientes afectos de hipercolesterolemia familiar heterocigota presenta
hipertrigliceridemia, lo que dificulta su distinción con la hiperlipoproteinemia
familiar combinada.

Diagnóstico diferencial
Una vez identificada la dislipidemia, es conveniente estudiar su patogenia, lo
cual resulta útil para establecer el tratamiento y pronóstico del paciente, es
necesario establecer si es primaria o secundaria. Al respecto la NOM-037-
SSA2-2012 señala en el numeral 7.2.1. «En la evaluación de pacientes se
podrá establecer un mejor diagnóstico de dislipidemia, al incluir todo lo
siguiente; historia clínica completa, búsqueda intencionada de factores de
riesgo cardiovascular, evaluación de la dieta, evaluación de la actividad física,
exploración física completa, con medición cuidadosa de la presión arterial y
del perímetro abdominal, estudio de la familia, medición y cálculo de lípidos
sanguíneos (CT, C-HDL, C-LDL, C-No-HDL y TG), glucosa en ayuno y el
cálculo del riesgo cardiovascular global».

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Tratamiento
Todo trastorno del metabolismo de las lipoproteínas se debe tratar
inicialmente con la prescripción de una dieta apropiada y recomendaciones
para el control de otros factores de riesgo vascular, como la hipertensión
arterial, el tabaquismo, el sedentarismo o la obesidad. La mayoría de los
enfermos con hipercolesterolemia familiar requerirá tratamiento farmacológico
adicional. Los inhibidores de la HMGCoA-reductasa, las estatinas, son los
fármacos de elección. Con dosis de 10-80 mg/día, según el preparado, se
consiguen reducciones de las cifras de colesterol LDL de hasta un 30%-50%.
La ezetimiba (10 mg/dia) y las resinas quelantes de los ácidos biliares,
colestiramina, colestipol (12-30 g/dia) o colesevelam, pueden usarse en
combinación con las estatinas para aumentar el efecto hipocolesterolemiante.
El ácido nicotínico, solo o asociado a resinas, puede ser una alternativa en
algunos pacientes que no toleren estatinas. El tratamiento de los pacientes
homocigotos es mucho más complejo, puesto que no responden a la terapia
farmacológica. La ezetimiba aumenta la potencia de las estatinas en estos
pacientes. El tratamiento se basa en la eliminación de partículas LDL del
plasma mediante sistemas de extracción como LDL aféresis. Otra alternativa
terapéutica, utilizada con éxito, es el trasplante de hígado, cuya efectividad se
basa en el aporte de receptores de LDL por el nuevo órgano.
El tratamiento de las hipertrigliceridemias primarias consiste en promover un
aumento de la actividad física y una restricción calórica en los individuos
obesos o con sobrepeso. Los monosacáridos y disacáridos de la dieta deben
sustituirse por polisacáridos y hay que disminuir la ingestión de grasa, en
particular la que contiene ácidos grasos saturados. Se deben evitar o tratar
las causas agravantes de hipertrigliceridemia y, en especial, suprimir por
completo la ingesta de alcohol y, en el caso de la mujer, los anticonceptivos
hormonales. Para evitar el riesgo de pancreatitis aguda cuando la
trigliceridemia sea superior a 500 mg/dL (5,6 mmol/L) está indicado el
tratamiento farmacológico con un derivado del ácido fibrico, como el
fenofibrato a la dosis de 145 mg/dia o el gemfibrozilo a la dosis de 900 a 1200
mg/dia. En los pacientes con hipertrigliceridemia masiva que no respondan a
los fibratos, una buena opción es añadir al tratamiento capsulas de acidos
grasos -3 a la dosis de 3 a 4 g/dia, aunque en ocasiones pueden requerirse
dosis superiores para conseguir una significativa disminución de los
triglicéridos plasmáticos. Responde bien al tratamiento con dieta, fibratos o
estatinas. El tratamiento con levotiroxina normaliza la hiperlipemia
desenmascarada por el hipotiroidismo. La obesidad, diabetes o coexistencia
de otra hiperlipoproteinemia primaria se deben también considerar. La terapia
sustitutiva con estrógenos es eficaz para los casos de aparición en la
menopausia.

Pronóstico

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El pronóstico depende del grado de hipercolesterolemia, del tiempo de

evolución y de la presencia de otros factores de riesgo concomitantes.
Se ha demostrado que la disminución de la hipercolesterolemia con medidas
dietéticas o farmacológicas mejora el pronóstico vascular de estos individuos.
El pronóstico de los pacientes está supeditado al grado de control de las
concentraciones de LDL-colesterol que se consigan mediante las medidas
dietéticas y farmacológicas. El riesgo de cardiopatía isquémica es el mismo
para las diversas concentraciones de LDL-colesterol, independientemente de
la entidad que lo provoque. Sin tratamiento, el 50% de los pacientes a los 40
años y el 80% a los 50 años presentan manifestaciones de cardiopatía
isquémica. Concentraciones bajas de HDL-colesterol y elevadas de Lp(a)
empeoran el pronóstico. Las mujeres tienen mejor pronóstico. En los
pacientes homocigotos la LDL-aféresis ha mejorado el pronóstico y debe
considerarse el tratamiento de elección. El trasplante hepático se reserva
para casos especiales con pronóstico grave a pesar de la aféresis.

Bibliografía
1. Juan M et al. Guía de Tratamiento Farmacológico de Dislipidemias para el
Primer Nivel de Atención. Revista Mexicana de Cardiología. 2013;24:103-
129.
2. Kasper, D. et al. (2016). En Harrison. Principios de medicina interna.
México: McGraw-Hill.

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